TRABAJO FIN DE GRADO
ACTIVIDAD ANTICANCERÍGENA DE LOS FITOESTRÓGENOS PRESENTES EN EL ACEITE DE OLIVA
Alicia Gallego Munar
Grado de Bioquímica Facultad de Ciencias
Año Académico 2020-21
ACTIVIDAD ANTICANCERÍGENA DE LOS
FITOESTRÓGENOS PRESENTES EN EL ACEITE DE OLIVA
Alicia Gallego Munar
Trabajo de Fin de Grado Facultad de Ciencias
Universidad de las Illes Balears
Año Académico 2020-21
Palabras clave del trabajo:
Fitoestrógeno, aceite de oliva, cáncer, pinoresinol, acetoxipinoresinol, apigenina, luteolina
Nombre Tutor/Tutora del Trabajo Daniel Gabriel Pons Miró Nombre Tutor/Tutora (si procede)
Se autoriza la Universidad a incluir este trabajo en el Repositorio Institucional para su consulta en acceso abierto y difusión en línea, con fines exclusivamente académicos y de investigación
Autor Tutor Sí No Sí No
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Resumen
En las últimas décadas se ha observado una menor incidencia de ciertos tipos de cánceres en aquellos países que siguen una dieta mediterránea. El aceite de oliva es un ingrediente esencial de esta dieta y podría desempeñar un papel clave en esta menor incidencia de cáncer en estos países. Entre los componentes del aceite de oliva destacan los fitoestrógenos: pinoresinol, acetoxipinoresinol, apigenina y luteolina. Estos compuestos tienen una estructura similar a los estrógenos, de manera que podrían modular la actividad de sus receptores actuando como agonistas o antagonistas y, por tanto, intervenir en procesos como la proliferación celular, estrés oxidativo y apoptosis. El objetivo del presente trabajo es profundizar en el efecto de los fitoestrógenos presentes en el aceite de oliva sobre el cáncer, en especial los cánceres estrógeno dependientes. Así, se ha visto una actividad anticancerígena de la luteolina en el cáncer de mama, colon y cuello uterino, y de la apigenina, además de los anteriores, en el cáncer de ovarios. El pinoresinol ejerce esta actividad directamente sobre las células de cáncer de mama, ovario y colon, o a través de los productos resultantes de su metabolismo por la microbiota intestinal, la enterolactona y el enterodiol, en el cáncer de mama, colon y cuello uterino.
Abstract
In recent decades, a lower incidence of certain types of cancers has been observed in those countries with a Mediterranean diet. Olive oil is an essential ingredient of this diet and could play a key role in this lower incidence of cancer in these countries. Among the components of olive oil, phytoestrogens stand out: pinoresinol, acetoxypinosinol, apigenin and luteolin.
Phytoestrogens have a similar structure to estrogens, so that they could modulate the activity of their receptors by acting as agonists or antagonists and, therefore, intervene in processes such as cell proliferation, oxidative stress and apoptosis. The objective of the present work is to delve into the effect of phytoestrogens present in olive oil on cancer, especially estrogen-dependent cancers. Thus, an anticancer activity of luteolin has been seen in breast, colon and cervical cancer, and of apigenin, in addition to the above, in ovarian cancer. Pinoresinol exerts this activity directly on breast, ovarian and colon cancer cells, or through the products resulting from its metabolism by the intestinal microbiota, enterolactone and enterodiol, in breast, colon and cervical cancer
índice
1. Introducción ... 2
1.1 Cáncer ... 2
1.2 Aceite de oliva: composición y obtención ... 3
1.3 Aceite de oliva y cáncer: epidemiología ... 5
1.4 Visión general de los fitoestrógenos ... 6
2. Objetivo ... 9
3. Métodos ... 9
4. Resultados y discusión ... 12
4.1 Efectos beneficiosos generales de los componentes del aceite de oliva sobre el organismo ... 12
4.2 Estrógenos ... 13
4.2.1 Tipos y estructura ... 13
4.2.2 Receptores de estrógenos ... 14
4.2.3 Vía de señalización ... 15
4.3 Efecto de los fitoestrógenos del aceite de oliva sobre el cáncer ... 17
4.3.1 Mecanismo de los fitoestrógenos ... 17
4.3.2 Cáncer de mama ... 17
4.3.3 Cánceres ginecológicos ... 20
4.3.4 Cáncer de colon ... 22
5. Conclusión ... 24
6. Bibliografía ... 24
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1. Introducción
1.1 Cáncer
El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, ocupando en 2019 el primer o segundo lugar en 112 países y el tercer o cuarto lugar en otros 23 países, según la Organización Mundial de la Salud (Sung et al., 2021). Aproximadamente hubo 19,3 millones de casos nuevos y 10 millones de muertes por cáncer en 2020: en el caso de los hombres, el cáncer de pulmón es el más frecuente, seguido del de próstata y colorrectal; y la principal causa de muerte, seguido del cáncer de hígado y colorrectal, mientras que en mujeres el cáncer más frecuente y mortal es el de mama (Sung et al., 2021).
La aparición del cáncer se debe a que las células normales progresan a un estado neoplásico adquiriendo una serie de características distintivas, descritas por Hanahan y Weinberg (2011), que permiten la diseminación metastásica:
• Señalización proliferativa sostenida. Las células cancerosas pueden adquirir esta capacidad produciendo factores de crecimiento como ligandos que se unen a receptores afines, provocando una estimulación proliferativa autocrina. También, pueden enviar señales que estimulen a las células normales que se encuentren en el mismo estroma del tumor, de manera que suministren factores de crecimiento a las células cancerosas. Además, la señalización del receptor puede estar desregulada aumentando los receptores de membrana y causando una hiperrespuesta de la célula.
• Evasión de los supresores de crecimiento. Las células cancerosas eluden los sistemas que regulan negativamente la proliferación celular, muchos de los cuales dependen de los genes supresores de tumores: TP53 (proteína tumoral 53) y RB (proteína del retinoblastoma).
• Resistencia a la muerte celular. La estrategia más común que desarrollan estas células para evitar la apoptosis es mediante la pérdida de la función supresora de TP53, que actúa como sensor que detecta el daño en el ADN e induce la apoptosis. También pueden conseguirlo aumentando la expresión de moléculas antiapoptóticas, señales de supervivencia o inhibiendo la expresión de factores proapoptóticos.
• Adquisición de la inmortalidad replicativa. La telomerasa, enzima que extiende el ADN telomérico, se expresa principalmente en las células cancerosas y se relaciona con una resistencia a la senescencia y apoptosis ya que permite mantener este ADN en longitudes suficientes para evitar que se den estos acontecimientos.
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• Inducción de la angiogénesis. Durante la progresión de un tumor se activa la angiogénesis, proceso que únicamente se hace durante determinados procesos fisiológicos en un adulto, haciendo que los vasos continuamente formen otros nuevos que ayudan al crecimiento neoplásico.
• Activación de la invasión y metástasis. Se debe principalmente a la pérdida de una molécula de adhesión de célula a célula (E-cadherina), además de una regulación a la baja de otras moléculas de adhesión y que favorecen la citólisis. Por otra parte, las moléculas asociadas a migraciones suelen estar reguladas al alza.
Figura 1. Esquema de los seis hallmarks del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2011).
Los cánceres de mama, ovario y útero pueden ser cánceres estrógeno dependientes, es decir, estos tumores requieren de la presencia de estrógenos para crecer y están asociados con altos niveles de estrógeno endógeno o exógeno (Kramer y Wells, 1996). Por tanto, la acción mitogénica de los estrógenos es crítica en el inicio y progresión de estos cánceres, de hecho, el consumo de estrógenos en la menopausia, exposiciones prolongadas a estrógenos, una menarquía temprana, menopausia tardía o un bajo número de partos incrementan el riesgo a padecerlos (Bardin et al., 2004).
1.2 Aceite de oliva: obtención y composición
El aceite de oliva es un componente importante en la dieta Mediterránea que se obtiene de las olivas del olivo (Olea europea), siendo la principal fuente de lípidos de esta (Storniolo et al., 2019). Su consumo, concretamente el del aceite de oliva virgen extra, está relacionado con una menor prevalencia y ralentización del desarrollo de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y oncológicas (Rodríguez-López et al., 2020).
Para el proceso de obtención del aceite de oliva, primero se trituran las aceitunas y se aplica presión, de manera que se fuerza la separación del aceite presente en la pulpa del fruto (Borzì et al., 2018). Así, el producto de esta primera prensa, en la que se ha extraído el aceite mediante procesos mecánicos
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en condiciones que no alteran su composición excesivamente (Borzì et al., 2018), es conocido como aceite de oliva virgen, que puede ser simplemente virgen o virgen extra. Ambos tipos son aptos para el consumo y se diferencian en la acidez siendo la del aceite de oliva virgen extra como máximo de 0,8°
y la de oliva virgen como máximo de 2° (López Biedma, 2017). Además, el aceite de oliva virgen extra (AOVE) se caracteriza por ser el de más alta calidad y contener altos niveles de compuestos bioactivos (Storniolo et al., 2019). El aceite de oliva virgen también puede ser lampante, que es aquel que está defectuoso por varios motivos y no es apto para el consumo teniendo una acidez superior a 3,3° (Peri, 2014).
Por otra parte, la pulpa restante del proceso de prensado aún contiene una pequeña proporción de aceite. Así, tanto el aceite de oliva lampante como la pulpa restante pueden pasar por un proceso de refinado para ser aptos para el consumo dando lugar a los aceites de oliva refinados (Peri, 2014). Este proceso se basa en su purificación, por lo que carecerá de vitaminas, polifenoles, fitoesteroles y otros ingredientes naturales de bajo peso molecular (Gorzynik-Debicka et al., 2018).
Finalmente, puede mezclarse el aceite de oliva refinado con el virgen para obtener el aceite de oliva comúnmente conocido, que presenta una menor cantidad de polifenoles que el virgen, pero mayor que los aceites refinados (Gorzynik-Debicka et al., 2018). Este proceso se resume en la Figura 2.
Figura 2. Esquema del proceso de obtención del aceite de oliva.
Como ya se ha comentado, el aceite de oliva virgen extra es el de más calidad debido a que contiene una gran cantidad de compuestos fenólicos, entre los que se encuentran fenoles simples (tirosol e hidroxitirosol), secoiridoides aldehicos (oleuropeína), flavonoides (apigenina y luteolina) y lignanos (pinoresinol y acetoxipinoresinol), además de otros como carbohidratos (escualeno), fitoesteroles y derivados de terpenos (Storniolo et al., 2019; Rodríguez-López et al., 2020). De entre todos los polifenoles mencionados, los lignanos componen la segunda clase más abundante del aceite de oliva
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virgen (Rodríguez-García et al., 2019), mientras que están prácticamente ausentes en los refinados y otros aceites de semillas (Tripoli et al., 2005). Cabe destacar, por tanto, la importancia del pinoresinol y acetoxipinoresinol que, junto con los flavonoides apigenina y luteolina, son los fitoestrógenos presentes en el aceite de oliva con un papel relevante en el cáncer (López-Biedma et al., 2016).
En cuanto a la fracción de ácidos grasos, no hay una gran diferencia en su composición entre los aceites refinados y los vírgenes. El principal componente es el ácido oleico (C18:1), pero nutricionalmente el ácido palmítico (C16:0) y el ácido linoleico (C18:2) cobran importancia, mientras que el ácido linolénico (C18:3) se encuentra en bajas concentraciones (Owen et al., 2000).
1.2 Aceite de oliva y cáncer: epidemiología
La ingesta de aceite de oliva virgen se recomienda para aquellas personas con un alto riesgo cardiovascular, además de que puede prevenir el desarrollo de diferentes tipos de cáncer y diabetes, y síndrome metabólico, principalmente (Karković Marković et al., 2019). Este efecto saludable que proporciona el aceite de oliva virgen viene dado, sobretodo, por los compuestos polifenólicos presentes ya que pueden actuar como antioxidantes, antiinflamatorios, cardio y neuroprotectores, anticancerígenos, entre otros. (Karković Marković et al., 2019).
Por tanto, debido a que el consumo de aceite de oliva virgen es propio de la dieta mediterránea, sería de esperar que fuera un factor protector en lo que respecta a varios tipos de cáncer (Borzì et al., 2018).
Esto se puede observar en que a lo largo de la historia ha habido una menor incidencia de cáncer de mama y colorrectal (CRC) en países mediterráneos en comparación con otros países europeos, como Reino Unido, y Estados Unidos (Gaforio et al., 2019).
Salas-Salvadó y Mena-Sánchez (2017) llevaron a cabo el estudio PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) en el cual las mujeres asignadas con una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra mostraron riesgo de padecer cáncer de mama un 68% menor que el grupo control, que únicamente seguían una dieta con contenido de grasas bajo. Además, otro análisis mostró una disminución del riesgo de padecer CRC en un 17% al incorporar el aceite de oliva en la dieta (Schwingshackl y Hoffmann, 2015).
Por otra parte, un estudio bibliográfico reportó que una alta ingesta de aceite de oliva tenía una asociación inversa con el riesgo de padecer cáncer de mama comparado con ingestas bajas (Farràs et al., 2020). Además, en este mismo estudio se hizo una comparación entre aquellos participantes que raramente consumían aceite de oliva con los que lo consumían diariamente y se observó que se tenía
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4,5 veces más riesgo de padecer cáncer de mama respecto a los que consumían a diario (Farràs et al., 2020). Respecto al cáncer de colon, en un estudio retrospectivo caso-control en el que se incluían 137 pacientes que padecían esta enfermedad y 164 participantes sanos, se observó que la ingesta de aceite de oliva disminuyó el riesgo de padecer este tipo de cáncer en un 76% (Farràs et al., 2020). En relación a los cánceres ginecológicos, se ha observado que la dieta mediterránea disminuye un 43% el riesgo a padecer cáncer de endometrio, mientras que esta relación no se ha visto en el cáncer de ovario ni de cuello uterino (Farràs et al., 2020).
Por tanto, el consumo de aceite de oliva y aceite de oliva virgen extra, ya sea siguiendo una dieta mediterránea o independiente de esta, está relacionado con una disminución del riesgo global de cáncer, especialmente de mama y colon.
1.3 Visión general de los fitoestrógenos
Los fitoestrógenos son compuestos fenólicos no esteroides de origen vegetal muy similares a los estrógenos esteroides de los vertebrados tanto a lo que se refiere a la estructura molecular como al tamaño (Křížová et al., 2019). Los fitoestrógenos se clasifican en función de sus estructuras químicas como flavonoides, lignanos y estilbenos (figura 3). Además, los flavonoides se subdividen en isoflavonoides (isoflavonas y cumestanos), flavonas, flavonoles, flavanonas y chalconas (Roca et al., 2014).
Debido a la similitud estructural, estos compuestos tienen actividad estrogénica inherente o bien la fracción no absorbida puede convertirse en compuestos con función estrogénica gracias a la microbiota intestinal (Pearce y Jordan, 2004), aunque solo unos pocos pueden hacerlo. En el caso de los lignanos, grupo al cual pertenecen pinoresinol, lariciresinol, siringaresinol, matairesinol, arctigenina y secoisalareciresinol, se transforman por la acción de la microflora del colon en los lignanos de mamíferos (o enterolignanos) enterodiol y enterolactona, también considerados fitoestrógenos (Adlercreutz, 2002; Rietjens et al., 2016). Hasta hace poco, se pensaba que únicamente el secoisolariciresinol y matairesinol era precursores de enterolignanos. No obstante, recientemente se han identificado el lariciresinol y pinoresinol como nuevos precursores con un alto grado de conversión (Milder et al., 2004). Asimismo, el metabolismo de los lignanos puede variar entre individuos en función de la dieta que se sigue y la microbiota intestinal (López Biedma, 2017). Por otra parte, respecto al grupo de isoflavonas (flavonoides), la diadzeína puede convertirse en el metabolito final equol únicamente en algunos humanos (20-35%) por acción de ciertas de bacterias intestinales, por tanto, el equol no es un constituyente natural de las plantas, a diferencia del resto de isoflavonas (Roca et al., 2014).
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Lignanos Estilbenos
Secoisolariciresinol Cereales de grano entero, semillas, nueces, legumbres y
verduras
Matairesinol Semillas de aceite, granos enteros, verduras y frutas
Pinoresinol Semilla de sésamo y
aceite de oliva
Resveratrol Cerezas, moras y maníes
Enterodiol Enterolactona Pterostilbeno
Arándanos, uvas y madera de árbol
Flavonoides Isoflavonoides
Isoflavonas Cumestanos
Genisteína Soja
Daidzeína Nueces, fruta, soja y productos derivados de la
soja
Equol Cumestrol
Brotes de frijol mungo, de soja, de alfalfa y productos
chinos
Figura 3. Clasificación de los fitoestrógenos con sus respectivas estructuras y principales fuentes. Adaptado de:
Roca et al. (2014).
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Flavonas Flavonoles
Luteolina Pimientos verdes, pomo,
apio, té de camomila
Apigenina Tomillo, cerezas, té, aceitunas, brócoli, apio, legumbres, perejil de hojas
verdes
Quercetina Manzana, cebolla y
tomates
Kaempferol Té, brócoli y col rizada
Flavanonas Chalconas
Isoxantohumol Planta de lúpulo (Humuluslupulus)
8-prenilnaringenina Planta de lúpulo (Humuluslupulus)
Naringenina Tomate, cereza, pomelo,
frutas cítricas
Xantohumol Planta de lúpulo (Humuluslupulus)
Figura 3. Continuación.
Los fitoestrógenos pueden actuar mediante su unión a los dos tipos principales de receptores de estrógenos (RE), receptor de estrógenos alfa (RE-α) y beta (RE-β) (Barone et al., 2008; Brufsky y Dickler, 2018), y modular la expresión génica en ciertos tipos de cáncer, especialmente los cánceres estrógeno- dependientes. Chen y Anderson (2001) demostraron que tanto la genisteína como la daidzeína inhiben la proliferación celular en dos modelos de cáncer de ovario modificando la producción de citoquinas en una vía mediada, en parte, por los receptores de estrógenos. Hecho que concuerda con un estudio in vivo que mostró una menor incidencia de cáncer de ovario en gallinas ponedoras a las que se les había proporcionado genisteína (Sahin et al., 2019). Por otra parte, Pampaloni et al. (2014) estudiaron los efectos antitumorigénicos de la genisteína y quercetina en dos modelos celulares de CRC in vitro:
una línea celular de adenocarcinoma sensible a hormonas que expresa bajos niveles de RE-β y la misma línea celular que expresa altos niveles de RE-β. Los análisis posteriores mostraron que los fitoestrógenos pueden reducir la proliferación celular en la línea con altos niveles de RE-β a concentraciones bajas e, incluso, bloquearla a dosis comparables a las que se ingiere en las dietas del este. Sin embargo, este hecho no se observó en la línea cuya expresión de receptores es baja. Por
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tanto, los datos sugieren que el aumento de la transcripción de RE-β, su activación una vez ya expresado y la inhibición del crecimiento celular depende de la unión de los fitoestrógenos a RE-β (Pampaloni et al., 2014).
2. Objetivo
Sabiendo que se ha relacionado el consumo del aceite de oliva con una menor incidencia de cáncer y que los fitoestrógenos pueden actuar sobre el cáncer vía receptores de estrógenos, el objetivo de este trabajo es llevar a cabo una búsqueda bibliográfica sobre los efectos anticancerígenos del aceite de oliva proporcionados por los fitoestrógenos presentes, enfatizando en cánceres estrógeno- dependientes, como el cáncer de mama, ovarios y útero; y otros, como el de colon.
3. Métodos
La realización de este trabajo se ha llevado a cabo mediante una búsqueda bibliográfica a través de PubMed de la base de datos NCBI (National Center for Biotechnology Information). No obstante, uno de los artículos empleados ha sido obtenido de Google Scholar. La búsqueda en PubMed se basa en la combinación de palabras clave que se muestra en la figura 4.
Figura 4. Esquema que representa las palabras clave usadas para la búsqueda, seguido de los filtros usados para cada caso (en recuadros) y el número de artículos resultante tras la aplicación de estos.
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Figura 4. Continuación.
Cabe destacar que los artículos empleados para obtener la información de la luteolina se han conseguido en la misma búsqueda de Apigenin en PubMed, así como en la bibliografía de los artículos leídos tras esta búsqueda. Así, se han obtenido inicialmente un total de 1567 artículos científicos de los cuales la gran mayoría se han excluido sólo leyendo el título por no ser de interés. Tras la lectura del abstract, 92 artículos no se han tenido en cuenta por no centrarse en el tema buscado. De los 75 artículos resultantes, 32 han sido eliminados debido a que no contenían la información deseada ya que muchos de ellos tratan fitoestrógenos o se centran en enfermedades que no son el objetivo de este trabajo. Finalmente, se han añadido 23 artículos que se han encontrado en la bibliografía de otros y han resultado contener la información que se buscaba. Este proceso se ve esquematizado en la figura 5.
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Figura 5. Pasos de selección de los artículos usados para la realización de este trabajo.
Además, se realizó una búsqueda de “Olive oil and cancer” sin la aplicación de ningún filtro y se obtuvo la figura 6, en la que se observa que el estudio de la relación del aceite de oliva y el cáncer ha ido aumentando tras los años pasando de 16 artículos en 1995 a 73 artículos en 2020.
Por otra parte, también se creó la figura 7 tras la búsqueda de “Olive oil phytoestrogens and cancer”
sin ningún filtro. Como se puede observar, los estudios sobre los efectos de los fitoestrógenos presentes en el aceite de oliva sobre el cáncer son muy escasos obteniéndose pocos resultados e incluso ausentes en la mayoría de los años.
16 9
221519 30
18
27 30 3032
4237 3741 384247 56
6863 64 55
72 85
73
32
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017 2019 2021
Número de publicaciones
Año
Resultados de "Olive oil and cancer"
Figura 6. Representación gráfica de los resultados obtenidos tras buscar “Olive oil and cancer” en PubMed. Se señalan el número de publicaciones encontradas por año desde 1995 hasta 2021 ambos incluidos.
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4. Resultados y discusión
4.1 Efectos beneficiosos generales de los componentes del aceite de oliva sobre el organismo Como se ha comentado en la introducción, el aceite de oliva es una mezcla compleja de ácidos grasos, principalmente ácido oleico (68-82% del total de ácidos grasos) (Rodríguez-López et al., 2020) y microconstituyentes como tocoferoles, carbohidratos, pigmentos y compuestos fenólicos (Storniolo et al., 2019; Rodríguez-López et al., 2020). Muchos estudios han comprobado que estos últimos compuestos mencionados tienen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, actividad antimicrobiana y antitumoral, además de modular la expresión génica de manera que se sinteticen proteínas involucradas en la resistencia al estrés oxidativo o al proceso inflamatorio (Milder et al., 2004).
El efecto que tienen sobre el organismo está relacionado principalmente por su actividad antioxidante, ya que funcionan eliminando radicales libres y quelando iones metálicos, así como activando sistemas antioxidantes endógenos (Gorzynik-Debicka et al., 2018). Así, contrarrestan los efectos citotóxicos del estrés generado por el metabolismo. Se cree que esta acción es debida a la capacidad de los grupos hidroxilo presentes en estos compuestos para donar electrones y formar enlaces de hidrógeno con los radicales libres (Gorzynik-Debicka et al., 2018; Rodríguez-López et al., 2020). El hidroxitirosol (fenol simple) y oleuropeína (secoiridoide) son considerados potentes antioxidantes necesitando tan solo concentraciones micromolares para tener actividad (Waterman y Lockwood, 2007).
En cuanto al efecto antiinflamatorio, se le atribuye principalmente al compuesto hidroxitirosol y sus derivados. En estudios in vitro e in vivo se ha visto que son capaces de inhibir NF-kB (factor nuclear
1
3
1 1
3
2
0 1 2 3 4
2001 2002 2010 2011 2012 2016
Número de publicaciones
Año
Resultados de "Olive oil phytoestrogens and cancer"
Figura 7. Representación gráfica de los resultados obtenidos tras buscar
“Olive oil phytoestrogens and cancer” en PubMed. Se señalan el número de publicaciones.
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kappa B), vía que interviene en el proceso inflamatorio, disminuyendo la expresión de las interleuquinas (IL) IL-6, IL-8, IL-1β (citoquinas proinflamatorias) y COX-2 (ciclooxigenasa 2), dificultando así la progresión del cáncer (Borzì et al., 2018). Por otra parte, la actividad antimicrobiana se relaciona con la oleuropeína, que se ha visto que resulta efectivo contra varias cepas de bacterias, virus y hongos, además de inhibir la agregación plaquetaria y la oxidación del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) (Gorzynik-Debicka et al., 2018).
Respecto al efecto anticancerígeno, se ha comprobado que tanto el hidroxitirosol como oleuropeína ejercen esta actividad (Gorzynik-Debicka et al., 2018). Se observó que el tratamiento de células cancerígenas de colon en humanos con polifenoles inhibió la proliferación celular (Gorzynik-Debicka et al., 2018). En estas células el hidroxitirosol promueve la degradación de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) reduciendo así sus niveles, cuya función es desencadenar la carcinogénesis del colon regulando la proliferación, apoptosis, angiogénesis y la invasión de células cancerígenas (Gorzynik-Debicka et al., 2018). A pesar de las bajas concentraciones de hidroxitirosol en el aceite de oliva, los polifenoles alcanzan una alta concentración micromolar en el colon tras la hidrólisis gástrica y la fermentación de secoiridoides, como la oleuropeína, que están presentes naturalmente en el aceite de oliva (Gorzynik-Debicka et al., 2018). Esta información concuerda con los resultados obtenidos por Storniolo et al. (2019) en los que se demostró que los microconstituyentes del aceite de oliva revierten los efectos proliferativos induciendo apoptosis y una baja expresión de COX-2, principalmente por el hidroxitirosol y oleuropeína, aunque no se puede excluir la idea de que el efecto de la oleuropeína sea tras su hidrólisis, cuando libera hidroxitirosol.
También se ha visto la actividad antiproliferativa, proapoptótica y capacidad de disminuir la viabilidad de células cancerosas de la oleuropeína en células del cáncer de mama, melanoma, adenocarcinoma colorrectal, cáncer de próstata, pulmón y glioma (Gorzynik-Debicka et al., 2018). En el cáncer de mama, se ha observado que la oleuropeína induce apoptosis en células cancerosas mediante una vía dependiente de TP53, un supresor tumoral, incrementando su expresión (Hassan et al., 2014).
4.2 Estrógenos
4.2.1 Tipos y estructura
Los estrógenos son las principales hormonas sexuales femeninas producidas principalmente por los ovarios en mujeres, aunque también por las glándulas suprarrenales en menor cantidad tanto en hombres como mujeres. Se trata de hormonas esteroideas que cumplen diversas funciones fisiológicas tanto del sistema reproductivo, entre las que se encuentran el inicio de la menstruación, crecimiento
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mamario y órganos sexuales, como otras partes del cuerpo que incluyen sistema nervioso, inmunológico, vascular, muscular y endocrino (Prossnitz y Barton, 2011). En este grupo de hormonas se incluyen estrona (E1), estradiol (E2), estriol (E3) y estretrol (E4) (Fuentes y Silveyra, 2019).
Todos los estrógenos son hormonas cuyas estructuras químicas y funciones son similares ya que contienen 18 carbonos formando un anillo de benceno, un grupo fenólico y un grupo que es una cetona en el caso de la estrona, mientras que el estradiol, estriol y estretrol contienen uno, dos y tres grupos hidroxilos respectivamente (Fuentes et al., 2019). No obstante, el término “estrógeno” normalmente hace referencia al estradiol (también conocido como 17 β-estradiol) ya que predomina en etapas reproductivas y tiene una elevada importancia fisiológica (Samavat y Kurzer, 2015; Fuentes et al., 2019).
Los estrógenos son sintetizados a partir de los precursores andrógenos: la enzima aromatasa cataliza la conversión de androstenediona a estrona y la conversión de testosterona a estradiol (Fuentes et al., 2019). Algunos tumores estrógeno dependientes, en especial el cáncer de mama, presentan una mayor expresión de aromatasa, convirtiéndola en una diana terapéutica (Lephart, 2015). Además, se ha estudiado que los fitoestrógenos actúan inhibiendo esta enzima disminuyendo su expresión o inactivando la propia enzima (Lephart, 2015).
4.2.2 Receptores de estrógenos (RE)
Los estrógenos llevan a cabo su actividad mediante su unión a receptores específicos, conocidos como receptores de estrógenos, que pertenecen a la familia de receptores nucleares dependientes de ligando (Barone et al., 2008; Nardone et al., 2015) y funcionan como factores de transcripción y transductores permitiendo controlar la expresión de los genes diana (Klinge, 2001). En la actualidad se conocen dos tipos principales de RE codificados por diferentes genes ubicados en diferentes cromosomas: RE-α y RE-β (Barone et al., 2008; Brufsky y Dickler, 2018). Los dos tipos están compuestos principalmente por tres regiones que pueden diferenciarse en la figura 8: un extremo N-terminal responsable de la transactivación, un dominio de unión al ADN involucrado en la unión específica y dimerización y, por último, el extremo C-terminal, que se encarga de la unión al ligando (Barone et al., 2008). Además, poseen dos regiones esenciales para la activación transcripcional (AF): AF-1 y AF-2. El primero se encuentra en el extremo N-terminal y es independiente de ligando, de manera que está activo constitutivamente y recluta proteínas coactivadoras e histonas acetiltransferasa, mientras que el segundo se sitúa en el extremo C-terminal y es dependiente de ligando (Hall et al., 1999; Barone et al., 2008). Ambos receptores tienen una homología significativa en su secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN (96%), pero esta homología es menor en el caso del dominio de unión al
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ligando (53%), lo que podría indicar que distintos ligandos podrían unirse y activar de forma diferencial ambos RE (Harris et al., 2005).
Las cuatro clases de estrógenos mencionados anteriormente pueden unirse a ambos tipos de receptores, a pesar de que lo hacen con diferente afinidad y fuerza de respuesta (Fuentes et al., 2019).
De forma general, RE-α y RE-β se encuentran en la mama, cerebro, tracto urinario y genital, huesos y sistema cardiovascular. En el hígado y mama predomina el RE-α, mientras que en el colon, próstata y ovario es el RE-β. Además, dentro de cada tejido se puede observar una distribución desigual de ambos tipos. Por ejemplo, en las células intersticiales del ovario se encuentra el RE-α, pero, por otro lado, en las células granulosas de este tejido predomina RE-β (Pearce y Jordan, 2004).
4.2.3 Vía de señalización
En cuanto al mecanismo de acción, ante la ausencia de esta hormona, el receptor (independientemente del tipo) se encuentra en las células junto con un complejo inhibidor de proteínas que impide llevar a cabo su función (Hall y McDonnell, 1999). En presencia de estrógeno, este puede unirse al RE (tanto RE-α como RE-β) con elevada afinidad y especificidad y puede seguir dos posibles caminos: vía genómica o no genómica (Nardone et al., 2015; Brufsky et al., 2018), tal como se muestra en la figura 9.
La vía genómica está relacionada con los efectos a largo plazo. En esta vía, la unión del estrógeno al RE en el citoplasma provoca la dimerización del receptor. Este complejo migra al núcleo de la célula y se une a secuencias específicas del ADN, los llamados elementos de respuesta a estrógenos (ERE), que son regiones enhancer situadas dentro o en las proximidades de los promotores de los genes diana, o también en regiones 3’ no traducidas (Hall et al., 1999; Barone et al., 2008; Brufsky et al., 2018). Así, interactúa con proteínas coactivadoras y del complejo de iniciación de la transcripción (Klinge, 2001), permitiendo la transcripción de genes involucrados en la regulación del ciclo celular, diferenciación, replicación del ADN y apoptosis, entre otros (Brufsky et al., 2018). Como se ha comentado
Figura 8. Representación estructural de los genes que codifican para el RE- α, arriba, y RE-β, abajo (Fuentes y Silveyra, 2019).
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anteriormente, RE-α y RE-β tienen una elevada homología en el dominio de unión al ADN y menor en el de unión al ligando, hecho que hace pensar que el RE-β reconoce los mismos ERE que RE-α, pero se unen a diferentes conjuntos de ligandos (Harris et al., 2005). Por otra parte, hay genes que no contienen EREs en sus regiones reguladoras y que también son regulados por el estradiol sin la necesidad de la unión directa del RE al ADN, es decir, se produce una señalización genómica indirecta en la que el complejo estrógeno-RE interacciona con otros factores de transcripción y elementos de respuesta, como las proteínas Sp1 (stimulating protein 1) y AP-1 (activator protein 1) (Fuentes et al., 2019).
En la vía no genómica, el estradiol actúa mediante receptores de estrógenos transmembrana, como el RE acoplado a proteína G (GPER) (Prossnitz et al., 2011). Esta vía no actúa directamente sobre el ADN, sino son capaces de modular vías intracelulares como el factor de crecimiento de fibroblastos (IGFR) o factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y quinasas, como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/quinasa B (PI3K/Akt) (Brufsky et al., 2018; Fuentes et al., 2019).
Figura 9. Representación de las diferentes vías de señalización de los estrógenos.
Cabe destacar que el RE puede ser activado también por mecanismos independientes de ligando, principalmente ocurre por una fosforilación en residuos específicos del RE, por tanto, requiere la presencia de moléculas reguladoras como PKA, PKC, citoquinas inflamatorias como la interleuquina 2, entre otras (Fuentes et al., 2019).
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El RE-α permite la proliferación celular, mientras que el RE-β se ha relacionado con efectos antiproliferativos y proapoptóticos (López-Biedma et al., 2016). Se ha demostrado que el RE-β es un modulador del RE-α en un estudio en ratones Knock out para RE-β, en el que se vio que este receptor puede revertir los efectos producidos por RE-α e inhibir la proliferación desencadenada por el estradiol (Barone et al., 2008). Además, en el caso de cáncer de mama se ha encontrado una menor expresión de RE-β en células cancerosas en comparación con las células normales, hecho que apoya su papel antitumoral (López-Biedma et al., 2016).
4.3 Efecto de los fitoestrógenos del aceite de oliva sobre el cáncer 4.3.1 Mecanismo de los fitoestrógenos
El mecanismo de acción a través del cual los fitoestrógenos ejercen sus efectos se basa en su similitud estructural con el 17 β-estradiol (E2) que le permite unirse a los receptores de estrógenos y dar lugar a efectos antiestrogénicos o estrogénicos (Rietjens et al., 2016). Esta unión es posible gracias a los grupos hidroxilo de los anillos fenólicos presentes en los fitoestrógenos que corresponden al mismo del anillo aromático del 17 β-estradiol (Basu y Maier, 2018), como se indica en la figura 10. Sin embargo, su afinidad por el RE es mucho menor, de 1/100 a 1/10.000 veces la del 17 β-estradiol y es mayor por el RE-β en comparación con RE-α y deben alcanzar concentraciones micromolares en la sangre, razón que explica su posible efecto agonista o antagonista (Viggiani et al., 2019).
Los ligandos interaccionan con los receptores de estrógenos en diferentes partes del organismo y, debido a que tienen efectos distintos en la regulación génica y sus efectos en la salud, la abundancia y distribución de estos receptores influirá en los efectos causados por los diferentes fitoestrógenos (Rietjens et al., 2016). Así, por ejemplo, al ser RE-α el tipo predominante en el hígado y RE-β la isoforma principal de la próstata, un mismo fitoestrógeno puede tener diferentes efectos sobre estos tejidos.
Por tanto, al poder actuar como agonistas o antagonistas se denominan moduladores selectivos de receptores de estrógenos o SERMs (Pearce y Jordan, 2004; Rietjens et al., 2016).
17 β-estradiol Pinoresinol
Figura 10. Estructuras moleculares del 17 β-estradiol y pinoresinol marcando en rojo el anillo fenólico por el cual pueden unirse al receptor de estrógenos. Adaptada de: Rietjens et al., 2016.
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Como se ha comentado, RE-α tiene dos dominios de transactivación; AF-1 y AF-2. AF-2 contiene una zona más flexible que se corresponde con la hélice 12 cuya unión con el estradiol da lugar a un cambio conformacional en el receptor que permite la activación de AF-2 y un efecto sinérgico con AF-1 que posibilita el reclutamiento de coactivadores (Lecomte et al., 2019). Los fitoestrógenos, al ser compuestos similares a los estrógenos, podrían unirse a los receptores dando lugar a una conformación distinta modulando la actividad del RE-α (Lecomte et al., 2019). En cuanto al RE-β la unión del estradiol provoca que la hélice 12 adopte una conformación de tipo antagonista, favoreciendo la unión de correpresores (Souza et al., 2017).
4.3.2 Cáncer de mama
El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado en mujeres más común siendo la principal causa de muerte por cáncer (Sung et al., 2021). Así, en 2020, se diagnosticaron 2,3 millones de casos en todo el mundo (Sung et al., 2021).
Aparece como consecuencia de la interacción entre factores genéticos y ambientales (Akram et al., 2017). Los estrógenos juegan un papel importante en la iniciación y progresión del cáncer de mama llevando a una señalización desregulada de los receptores de estrógenos (Basu y Maier, 2018). Se ha propuesto a la estrona y estradiol como carcinógenos principales que estimulan la proliferación celular anormal, replicación del ADN y consiguiente riesgo de sufrir un mayor número de mutaciones (Cavalieri et al., 2006). Los receptores de hormonas (estrógenos y progesterona) juegan un papel importante en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama (tabla 1).
Subtipo Expresión de receptores
Luminal A RE+ y/o RP+ y HER2- y bajo índice de proliferación Luminal B RE+ y/o RP+ y HER2+/- y alto índice de proliferación
Luminal HER2 RE-, RP- y HER2+
Basal o triple negativo RE-, RP-, y HER2-
Además, el receptor de estrógeno acoplado a la proteína G se expresa en el 50-60% de los tejidos de cáncer de mama (Hsu et al., 2019). El 70% de los cánceres de mama son receptores de hormonas Tabla 1. Se recogen los subtipos de células tumorales en el cáncer de mama con sus correspondientes receptores. RE: receptor de estrógenos, RP: receptor de progesterona, HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Adaptado de: Lamb et al. (2019).
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positivo, es decir, expresan receptores de estrógenos alfa, receptores de progesterona o ambos y son dependientes de estrógenos para crecer (Brufsky y Dickler, 2018). Por otra parte, el cáncer de mama triple negativo representa el 15-20% de estos cánceres (Hsu et al., 2019). Los tumores con receptores de hormonas positivo son los que tienen el mejor pronóstico ya que responden a terapias hormonales, como tamoxifeno, un fármaco utilizado en el tratamiento de cáncer de mama que actúa como antiestrógeno uniéndose de manera competitiva a los receptores de estrógenos en la glándula mamaria e impidiendo la unión de los estrógenos, disminuyendo la proliferación celular (Lamb et al., 2019).
Aunque las estadísticas indiquen una función quimiopreventiva de los fitoestrógenos contra el cáncer de mama, hoy en día hay pocas investigaciones que demuestren si el pinoresinol presente en el aceite de oliva tiene función preventiva o una actividad antitumoral sobre las células tumorales en el cáncer de mama (López-Biedma et al., 2016). López-Biedma et al. (2016) llevaron a cabo un proyecto para estudiar los efectos del pinoresinol en diferentes tipos de células mamarias humanas con patrones de expresión de receptores diferentes, concretamente utilizaron células tumorales altamente invasivas MDA-MB-231 (RE-, RP-), células tumorales poco invasivas MCF7 (RE+, RP+) y células epiteliales mamarias MCF10A (RE-, RP-).
Se observó un efecto citotóxico en las células tumorales (MCF7 y MDA-MB-231) al tratarlas a bajas concentraciones con pinoresinol causando un porcentaje de muerte mayor en estas células, 29% y 20%
respectivamente, respecto a las células epiteliales mamarias, que fue del 10%. Además, se observó que, en condiciones normales, los niveles de ROS disminuyeron en las células epiteliales mamarias a cualquier concentración y en las líneas tumorales solamente lo hicieron en determinadas concentraciones, mientras que, en condiciones de estrés oxidativo, las ROS aumentaron considerablemente en las células tumorales, a diferencia de las células epiteliales (López-Biedma et al., 2016). Además, el tratamiento con pinoresinol causó daño en el ADN de las células tumorales invasivas, mientras que lo previno en las células epiteliales mamarias normales, hecho que hace pensar que el pinoresinol puede proteger el ADN de las células normales en un entorno pro-tumorigénico inhibiendo el inicio del cáncer de mama (López-Biedma et al., 2016). En vista a los resultados obtenidos, López-Biedma et al. (2016) plantearon que los efectos anticancerígenos del pinoresinol en las células de cáncer de mama son independientes de la expresión de RE-α y RE-β y actúa aumentando la citotoxicidad y niveles de ROS en células tumorales induciendo así la muerte celular y disminuyendo la inducción de ROS en las células normales.
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Por otra parte, en 1994 se identificaron una serie de moléculas en células tumorales del cáncer de mama con un mal pronóstico, entre las cuales está la enzima FASN (fatty acid synthase), cuya expresión y actividad se ve incrementada en cáncer de mama HER2+ (Menéndez et al., 2008). Esto es debido a que la sobreexpresión del oncogen HER2 conduce a una regulación positiva de la enzima lipogénica FASN. Por ello, Menéndez et al. (2008) estudiaron el efecto de los fenoles del aceite de oliva virgen extra en células MCF7 que sobreexpresan HER2 (RE+, RP+, HER2+) y se observó que los lignanos ejercen su efecto anticancerígeno mediante la supresión de la expresión de la oncoproteína FASN, concretamente el acetoxipinoresinol fue más efectivo al reducir esta proteína que el pinoresinol (aproximadamente redujo un 100% mientras que el segundo fue un 30-35%).
Además, cabe recordar que el pinoresinol no absorbido puede transformarse por la microbiota intestinal a enterolignanos. En esto se basa la investigación llevada a cabo por Mousavi y Adlercreutz (1992) que se centró en los efectos de la enterolactona. En este caso, hicieron uso de cultivos de células cancerosas de mama MCF-7 (Mousavi y Adlercreutz, 1992). Al tratarlas con 0,5-2 µM de enterolactona y 1 nM de estradiol se vio que por separado estimulaban la proliferación de estas células. Sin embargo, al combinar ambos compuestos no se observó este crecimiento, probablemente debido a que la enterolactona evita la unión del estradiol. A concentraciones mayores de 10 µM de enterolactona se observó un efecto inhibitorio, es decir, antiestrogénico. Por tanto, a bajas concentraciones tienen un efecto estrogénico, mientras que a altas concentraciones muestran actividad antiestrogénica (Mousavi y Adlercreutz, 1992). Por otra parte, Brooks y Thompson (2005) demostraron que la enterolactona y enterodiol disminuyen la actividad de la aromatasa en células MCF-7 en un 37% y 81%
respectivamente, de manera que se inhibe la síntesis de estradiol y, por tanto, se reduce la proliferación celular.
En cuanto a la apigenina, se ha visto que tiene un comportamiento dual ya que, al igual que la enterolactona, a concentraciones bajas, actúa estimulando el crecimiento de las células de cáncer de mama RE+ debido a que promueve la unión del coactivador AIB1 (amplified in breast cancer-1) al RE- α y activa la transcripción génica mediada por esta vía. No obstante, a concentraciones altas (>10 µM), la apigenina regula a la baja los niveles de proteína de RE-α y AIB1 e inhibe proteínas quinasas como MAPK, PKA y AKT/PI3K y, por tanto, el crecimiento celular (Long et al., 2009). Kabala et al. (2018) estudiaron el efecto de la apigenina sobre células cancerígenas de mama MCF-7 y MDA-MB-231 y observaron que inducía una citotoxicidad dependiente de concentración, apoptosis y detención del ciclo celular en ambas líneas celulares, pero el porcentaje de apoptosis y citotoxicidad fue mayor en células MCF-7 que en MDA-MB-231. Esta información concuerda con la investigación llevada a cabo por Lin et al. (2015) en la que tanto la apigenina como la luteolina inhiben la proliferación de células
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de cáncer de mama MDA-MB-231 y MCF-7 de una manera dependiente de concentración y tiempo.
Concretamente, inhiben las vías PI3K y PKB/Akt, permitiendo la expresión de FOXO3 que regula genes diana como la proteína p21 (inhibidora del ciclo celular) de manera que aumenta su expresión induciendo la apoptosis y la detención del ciclo celular. Hay que tener en cuenta que en estas dos últimas investigaciones se emplearon concentraciones de entre 25 y 100 µM, por tanto, al ser concentraciones elevadas, concuerda con su efecto antiestrogénico.
4.3.3 Cánceres ginecológicos
Los cánceres ginecológicos más frecuentes son el cáncer de endometrio, ovario y de cuello uterino.
Aproximadamente el 63% de los carcinomas epiteliales ováricos son receptor de estrógenos positivo (Chen y Anderson, 2001; Langdon et al., 2016), presentando tanto RE-α como RE-β, pero la expresión de RE-β está reducida en células de cáncer respecto a las células normales, en las que la expresión es muy elevada (Langdon et al., 2016). Respecto al cáncer de endometrio, la forma más común es el carcinoma endometrial y, curiosamente, se ha visto que RE-α está relacionado con un menor grado tumoral y estadio de la enfermedad, mientras que los niveles de RE-β aumentan con la progresión a estadios superiores del cáncer (Jongen et al., 2009). Por último, el cáncer de cuello uterino es también dependiente de estrógenos ya que, a pesar de que en la mayoría de los casos está causado por el virus del papiloma humano (VPH), está demostrado que los estrógenos contribuyen tanto a la génesis como al mantenimiento de este cáncer (Chung et al., 2010).
Se ha observado que el pinoresinol reduce la viabilidad de las células de cáncer de ovario alterando la expresión de proteínas relacionadas con la autofagia y desencadenando la muerte celular por este mecanismo, además de inhibir también la invasión de células cancerosas (Ning et al., 2019). Se cree que actúa inhibiendo la vía Raf/MEK/ERK implicada en la progresión, proliferación y tumorigénesis (Ning et al., 2019).
La proteína Id1 (inhibidor de la diferenciación o proteína de unión al ADN 1) se ha encontrado elevada en el cáncer de ovario, entre otros, y es que la sobreexpresión de esta proteína promueve la proliferación de células cancerosas (Li et al., 2009). Se ha demostrado que la apigenina inhibe la proliferación de células de cáncer de ovario activando ATF3 (factor de transcripción 3) y, como consecuencia, suprimiendo la expresión de Id1 (inhibidor de la diferenciación o proteína de unión al ADN 1) (Li et al., 2009). Además, la apigenina tiene un papel importante en la progresión del cáncer mediante la supresión de la angiogénesis al inhibir la expresión de HIF-1 (factor 1 inducible por hipoxia), factor responsable de activar la transcripción de VEGF (factor de crecimiento vascular
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endotelial), así se inhibe la formación de nuevos vasos en células de cáncer de ovario (Fang et al., 2005).
Además, Zhang et al. (2020) comprobaron que la apigenina podía revertir la expresión de receptores de estrógenos en células de cáncer de cuello uterino, es decir, aumenta la expresión de RE-β y disminuye RE-α, atenuando la señalización anormal causada, en este caso, por histamina. De esta forma, el cambio en el patrón de expresión inducía la apoptosis mediante la supresión de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR (Zhang et al., 2020). La luteolina también tiene efecto sobre el cáncer de cuello uterino, Raina et al. (2021) analizaron in vitro la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la detención del ciclo celular de este flavonoide. Por otra parte, Awad (2007) demostró que la enterolactona y enterodiol parecen ser inhibidores selectivos contra células cancerígenas VPH positivas de cáncer uterino ya que favorecen la expresión de p53 induciendo la apoptosis de estas células.
4.3.4 Cáncer de colon
El cáncer de colon o cáncer colorrectal es el tercer cáncer más diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres (Sung et al., 2021). En 2020, se detectaron más de 1,9 millones de casos y 935.000 muertes en todo el mundo (Sung et al., 2021).
Varios estudios en grupos humanos mostraron que el RE-α se expresaba en niveles muy bajos en comparación con los niveles de RE-β tanto en el tejido de colon normal como en el maligno. Además, estudiando los niveles del ARNm de RE-β se vio que no había diferencias entre el tejido normal y el maligno. No obstante, se observó una pérdida de este receptor de estrógenos ya expresado durante la transformación de las células malignas. Por tanto, estos estudios apoyan la idea de que RE-β es el que se expresa principalmente en el colon, y la pérdida y cambio de localización celular de la proteína ya expresada se asocia a la progresión del cáncer (Pearce y Jordan, 2003).
Fini et al. (2008) en su investigación evaluaron la proliferación celular, apoptosis y regulación del ciclo celular utilizando dos extractos de aceite de oliva virgen extra, uno rico en pinoresinol (AOVE-A) y otro rico en oleocantal, otro compuesto fenólico (AOVE-B). Se usaron dos modelos celulares de CRC, uno con el gen supresor p53 intacto y otro mutado y, por tanto, no funcional. El estrés celular y daño en el ADN provocan que p53 desencadene estrategias antiproliferativas para inducir apoptosis. Los dos modelos se trataron con ambos extractos y se observó que únicamente en las células tratadas con AOVE-A se inhibió la viabilidad celular y esta inhibición es dependiente de concentración. Además, este
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extracto fue capaz de inducir la apoptosis y modular el ciclo celular de la línea celular del CRC con el gen p53 no mutado (Fini et al., 2008).
Algunos estudios sugieren que los compuestos fenólicos del aceite de oliva virgen tienen la capacidad de inhibir ciertas etapas de la carcinogénesis, incluyendo la metástasis (Hashim et al., 2008). Por ello, Hashim et al. (2008) estudiaron el efecto de los principales fenoles del aceite de oliva virgen sobre la invasión y reducción del número total de células de carcinoma de colon humano, tratándolas tanto directamente con el aceite de oliva como con los extractos de los componentes de forma individual.
Se observaron efectos anti-invasivos causados por el pinoresinol, hidroxitirosol y tirosol a las dosis equivalentes presentes en el extracto de 25 µg/mL de aceite de oliva, similar al que causó el aceite de oliva a esa concentración. En cambio, la disminución del número de células solo fue significativa para el extracto de 25 µg/mL de aceite de oliva, pero no de los componentes individuales (Hashim et al., 2008). Además, Tong et al. (2019) demostraron que la apigenina es capaz de inhibir la transición epitelio-mesenquimal, proceso común en la metástasis; la migración y la invasión de células de cáncer de colon in vitro e in vivo. Se ha visto que actúa disminuyendo la expresión de NF-κB y, como consecuencia, la expresión de Snail, un factor de transcripción involucrado en la transición epitelio- mesenquimal (Tong et al., 2019).
Por otra parte, en la investigación llevada a cabo por Kang et al. (2019) se concluyó que la luteolina actúa induciendo la apoptosis a través de a desmetilación del promotor del de Nrf2 (factor nuclear eritroide 2), que protege a las células del estrés oxidativo, aumentando así su transcripción. Además, aumenta la interacción entre p53 y Nrf2, lo que lleva a un incremento de la expresión de enzimas antioxidantes y proteínas relacionadas con la apoptosis en las células de cáncer de colon. Siguiendo con la luteolina, Pandurangan et al. (2013) propusieron que ejerce su actividad antiproliferativa inhibiendo la vía Wnt/beta-catenina, que regula la regeneración tisular y proliferación celular y se encuentra alterada en el cáncer de colon, de manera que causa la detención del ciclo celular e induce apoptosis en las células cancerígenas.
Finalmente, respecto a la enterolactona, Danbara et al. (2005) comprobaron que suprimía el crecimiento de células cancerígenas de colon in vitro modulando la cascada de apoptosis y disminuyendo la actividad proliferativa.
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5. Conclusión
El aceite de oliva virgen presenta múltiples efectos beneficiosos sobre el organismo, destacando la actividad anticancerígena ejercida por los componentes polifenólicos. Este efecto se atribuye principalmente a los fitoestrógenos presentes: los lignanos pinoresinol y acetoxipinoresinol y los flavonoides apigenina y luteolina. Está demostrado que los fitoestrógenos pueden tener tanto acción estrogénica como antiestrogénica sobre las células ya que debido a su similitud estructural con el estradiol pueden unirse a los receptores de estrógenos (RE-α y RE-β), por tanto, su acción variará en función del tipo, cantidad y distribución de estos receptores en cada tejido. Así, en aquellos cánceres estrógeno dependientes pueden competir y evitar la unión del estradiol sobre estos receptores consiguiendo frenar la proliferación celular. Se ha visto que, en el cáncer de mama y ciertos cánceres ginecológicos, como el cáncer de ovario, el pinoresinol consigue inhibir la viabilidad celular induciendo apoptosis en las células cancerígenas. Sin embargo, también puede actuar por una vía independiente de receptores de estrógenos al comprobar que tenía este efecto sobre células cancerosas sin presencia de estos receptores en el cáncer de mama. Asimismo, este fitoestrógeno puede, además de evitar la proliferación celular, inhibir la metástasis en el cáncer de colon. Por otra parte, se ha demostrado la actividad anticancerígena de la enterolactona y enterodiol, productos del metabolismo del pinoresinol y otros lignanos por la microbiota intestinal, por lo que el pinoresinol no sólo ejerce su función directamente sobre las células, sino también mediante los compuestos obtenidos tras su transformación en el cáncer de mama, colon y de cuello uterino. En cuanto a los flavonoides, la luteolina y apigenina han mostrado tener efectos antiproliferativos en el cáncer de mama, colon y cuello uterino y, en el caso de la apigenina, también en el cáncer de ovarios, mientras que en referencia al cáncer endometrial no se han encontrado estudios publicados.
Cabe destacar que la mayoría de las investigaciones se han realizado in vitro, por lo que las concentraciones utilizadas podrían no corresponderse con las fisiológicas o las que realmente se alcanzan en sangre al consumir el aceite de oliva, además de que el efecto beneficioso in vivo del aceite de oliva virgen podría ser debido a la suma de las actividades de todos sus componentes, no solo los fitoestrógenos.
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