Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert
genotyping for legemiddelomsetning av klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCI-
behandles
Mats Ulvund Paulsberg
Masteroppgave
Avdeling for helseledelse og helseøkonomi Det medisinske fakultet
Veileder: Hans Olav Melberg UNIVERSITETET I OSLO
Mai 2018
Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert genotyping for legemiddelomsetning
av klopidogrel hos pasienter med akutt
koronarsyndrom som skal PCI-behandles
© Mats Ulvund Paulsberg 2018
Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert genotyping for
legemiddelomsetning av klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCI- behandles
Mats Ulvund Paulsberg http://www.duo.uio.no/
Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Bakgrunn: Valget av blodplatehemmende behandling ved akutt koronarsyndrom (ACS) er blitt komplisert etter at det er vist at pasienter som har redusert funksjon av enzymet som aktiverer klopidogrel har dårligere effekt av legemidlet sammenlignet med pasienter som har normal funksjon av dette enzymet. Prasugrel er et dyrere blodplatehemmende alternativ som anbefales foran klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) som skal gjennomgå behandling med perkutan koronar intervensjon (PCI) og samtidig har redusert funksjon av CYP2C19. En CYP2C19 genotype-guidet behandling kan skreddersy den blodplatehemmende behandlingen til ACS pasienter.
Formål: Formålet med denne avhandlingen er å vurdere kostnadseffektiviteten ved å innføre en genotype-guidet behandling av pasienter med ACS som skal gjennomgå en PCI
behandling, sammenlignet mot en universell klopidogrel behandling uten genotyping, basert på en norsk kontekst.
Metode: En todelt modell bestående av et 1 år langt beslutningstre og en 40 år lang Markov modell ble utviklet for å simulere de kortsiktige- og langsiktige utfallene av de to
behandlingsstrategiene, som er: 1) Universell klopidogrel behandling 2) CYP2C19 genotype- guidet behandling. Inkrementell kostnadseffektiv ratio (ICER) ble kalkulert for de ulike behandlingsstrategiene, med kvalitetsjusterte leveår (QALYs) som effekt utfall.
Budsjettpåvirkningsanalyse ble også kalkulert for å vurdere de økonomiske fordelene ved genotype-guidet behandling.
Resultat: En genotype-guidet behandlingsstrategi viste seg å være kostnadseffektiv,
sammenlignet mot en universell klopidogrel behandling ved alle de ulike tidshorisontene som ble testet innenfor den antatte grenseverdien på 500 000 NOK/QALY. Ved en tidshorisont på 40 år er genotype-guidet behandling kostnadseffektivt med en ICER på 275 826 NOK/QALY.
Ved en grenseverdi på ≥ 290 000 NOK/QALY er genotype-guidet behandlingsstrategi det kostnadseffektive valget. Budsjettpåvirkningsanalysen viste viktige økonomiske fordeler som kan bli realisert gjennom en innføring av en genotype-guidet behandlingsstrategi.
Konklusjon: Denne avhandlingen støtter oppunder at en genotype-guidet behandlingsstrategi ved valg av blodplatehemmende behandling er kostnadseffektiv mot en universell klopidogrel behandling for akutt koronarsyndrom (ACS) pasienter som skal gjennomgå en perkutan koronar intervensjon (PCI) behandling. Budsjettpåvirkningsanalysen støtter oppunder en
Stikkord: klopidogrel, prasugrel, CYP2C19 genotype, Kostnadseffektiv, Akutt koronarsyndrom, Perkutan koronar intervensjon.
Forord
Jeg vil først og fremst takke min veileder, førsteamanuensis Hans Olav Melberg for god oppfølging gjennom hele prosessen, med gode tilbakemeldinger og konstruktiv kritikk. Din veiledning og deling av kunnskap om emnet har inspirert og motivert meg gjennom en lang prosess.
Vil også rette en stor takk til min eksterne veileder, overlege Silja Skogstad Tuv for mange nyttige innspill og konstruktive tilbakemeldinger om emnet.
Til slutt vil jeg rette en stor takk til familie og venner for støtte og motivasjon gjennom arbeidet med masteroppgaven og mange år med studier.
Innholdsfortegnelse
1 Introduksjon 1
2 Bakgrunn 4
2.1 Akutt koronarsyndrom 4
2.2 Behandling av akutt koronarsyndrom 5
2.3 Epidemiologi 6
2.4 Klopidogrel 7
2.5 CYP2C19 genotype 8
2.6 Genotyping 9
2.7 Alternative platehemmere 10
3 Metode 12
3.1 Studiepopulasjon 12
3.2 Endepunkter 12
3.3 Valg av modell 13
3.4 Kostnad-effekt analyse 21
3.5 Sensitivitetsanalyse 22
3.6 Deterministisk sensitivitetsanalyse 22
3.7 Probabilistisk sensitivitetsanalyse 23
3.8 Kostnadseffektive akseptable kurver 24
3.9 Forventet verdi av perfekt informasjon 25
3.10 Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon 26
3.11 Budsjettpåvirkningsanalyse 26
3.12 Halv-syklus korreksjon 27
3.13 Tidshorisont 28
3.14 Perspektiv 28
3.15 Diskontering 28
4 Modell 29
4.1 Parametere 29
4.2 Overgangssannsynlighet 32
4.3 Kostnader 33
4.4 Helseutfall 35
5 Resultat 36
5.1 Kostnadseffektiv analyse 36
5.2 Deterministisk sensitivitets analyse 37
5.3 Probabilistisk sensitivitets analyse 40
5.4 EVPI 43
5.5 Populasjon EVPI 44
5.6 Budsjettpåvirkningsanalyse 44
6 Diskusjon 47
6.1 Hovedfunn 47
6.2 Tidligere resultater 49
6.3 Begrensninger 51
7 Konklusjon 54
Referanser 56
Appendiks 63
Innholdsfortegnelse figurer og tabeller
Figur 1 Kliniske valg basert på CYP2C19 genotype hos ACS pasienter. ... 11
Figur 2 12 måneder langt beslutningstre etter episode med ACS. ... 16
Figur 3 Markov modell etter første året med blodplatehemmende behandling med universell klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel.. ... 20
Figur 4 En-veis sensitivitetsanalyse av parameterne for ikke-fatalt hjerteinfarkt med klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel. ... 38
Figur 5 Kostnadseffektivt plan med 10 000 simuleringer av genotype-guidet behandling mot universell klopidogrel behandling. ... 41
Figur 6 Kostnadseffektive kurver (CEAC). ... 42
Figur 7 Kostnadseffektive grenser (CEAF). ... 43
Figur A1 En-veis sensitivitetsanalyse av overgangssannsynligheten fra ikke fatalt hjerteinfarkt til etter hjerteinfarkt.. ... 68
Figur A2 En-veis sensitivitetsanalyse av overgangssannsynligheten fra etter hjerteinfarkt til kardiovaskulær død. ... 68
Figur A3 En-veis sensitivitetsanalyse av kvalitetsjusterte leveår (QALY) for de ulike tilstnadene.. ... 69
Figur A4 Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon (pEVPI) for de ulike grenseverdiene. ... 69
Tabell 1 Modellinnganger som brukes i sammenligningen mellom ulike platehemmere etter ACS. ... 31
Tabell 2 Årlige parametersannsynligheten for overgangen mellom de ulike tilstandene i Markov modellen. ... 33
Tabell 3 Helsekostnader for de ulike helsetilstandene og medikamentene.. ... 34
Tabell 4 Nyttevekten til de ulike helsetilstandene.. ... 35
Tabell 5 Kostnadseffektive resultater for de to behandlingsstrategiene ved forskjellige tidshorisonter. Diskontert med 4 % ... 37
Tabell 6 En to-veis sensitivitetsanalyse av populasjonsprevalensen 1 eller 2 CYP2C19 alleler med LOF og diskonteringsraten... 40
Tabell 7 Populasjons EVPI med ulike grenseverdier. ... 44
Tabell 8 Budsjettpåvirkningsanalyse for tre ulike scenarioer.. ... 45
Tabell 9 Kostnads- og hendelsesforskjeller mellom de ulike scenarioene. ... 46
Tabell A1 Overgangssannsynligheter for universell prasugrel, universell klopidogrel og genotype- guidet klopidogrel ved de ulike tilstandene i Markov modellen. ... 63
Tabell A2 En-veis sensitivitetsanalyser av noen av kostnadsparameterne brukt i modellen.. ... 66
Tabell A3 En-veis sensitivitetsanalyse av ulike sannsynligheter for kardiovaskulær død og ingen hendelse med de ulike medikamenttypene. ... 67
Ordliste
DAPT = Dobbel platehemmende behandling ACS = Akutt koronarsyndrom
PCI = Perkutan koronar intervensjon FDA = Food and Drug Administration ADP = Adenosindifosfat
LOF = Tap av funksjon ASA = Acetylsalisylsyre
NORIC = Norsk register for invasiv kardiologi STEMI = Hjerteinfarkt med ST-elevasjonsinfarkt NSTEMI = Hjerteinfarkt uten ST-elevasjon QALY = Kvalitetsjusterte leveår
CUA = Kostnad-per-QALY analyse CEA = Kostnad-effekt analyse WTP = Villigheten til å betale ICER = Kostnadseffektiv ratio
PSA = probabilistisk sensitivitetsanalyse CEAC = Kostnadseffektive akseptable kurver NMB = Netto monetære fordeler
CEAF = Kostnadseffektive akseptable grenser EVPI = Forventet verdi av perfekt informasjon
pEVPI = Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon BIA = Budsjettpåvirkningsanalyse
1. Introduksjon
Hovedformålet med denne oppgaven er å vurdere kostnadseffektiviteten av to separate blodplatehemmende behandlinger. En universell klopidogrel behandling der alle pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCI behandles får tilbud om klopidogrel, mot en
CYP2C19 genotype-guidet behandling der behandlingen tilpasses genotypen til pasienten. For å se om en genotype-guidet behandling er kostnadseffektivt vil jeg se på kostnaden og nytten til samfunnet ved det å innføre en genotype test før pasientene starter med sin platehemmende behandling etter akutt koronarsyndrom.
Dobbel platehemmende behandling (DAPT) med acetylsalisylsyre og klopidogrel er den foretrukne behandlingsmetoden for pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) som skal gjennomgå en perkutan koronar intervensjon (PCI)(1). I 2010 kom US Food and Drug Administration (FDA) med en såkalt ”black box warning” der de varslet om klopidogrel sin reduserte effekt hos pasienter som har redusert funksjon av CYP2C19 (2). CYP2C19 er involvert i omdannelsen av klopidogrel til aktiv metabolitt, noe som gjør at pasienter med redusert evne til å konvertere klopidogrel har en økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser (3-5). Det foreligger internasjonale retningslinjer for bruk av klopidogrel vs alternative platehemmere for en pasientpopulasjon som har ASC og skal PCI-behandles (8).
For andre indikasjoner er grunnlaget for sparsomt til at det foreløpig foreligger retningslinjer for dette. Forekomst av redusert funksjon av CYP2C19 varierer i ulike befolkninger, det forekommer hos omkring 25 – 30 % av hvite europeere, afrikanere og hos omkring 50 % av asiatere (6-8).
Hensikten med avhandlingen er å hjelpe beslutningstakere med usikkerheten rundt genotype- guidet behandling for pasienter med akutt koronarsyndrom som skal gjennomgå en PCI- behandling, samt vurdere dens kostnader og effekt i Norge. Prasugrel er et dyrere medikament sammenlignet med klopidogrel og er ikke påvirket av CYP2C19 genotype (9), så en
evaluering av potensielle fordeler og helsetjeneste kostnader vil være med på å gi en klarere induksjon på om det er kostnadseffektiv og hensiktsmessig å innføre genotype-guidet behandling i Norge. Ved en større tilgjengelighet av genetisk testing, kan klinikere tilpasse den blodplatehemmende behandlingen slik at de nye og dyrere medikamenter kan selektivt forskrives til de pasientene som mest sannsynlig vil dra nytte av det.
Det er ikke blitt gjennomført en slik kostnadseffektiv analyse av CYP2C19 genotype-guidet behandling i Norge tidligere. Slike kostnadseffektive analyser har blant annet blitt utført i USA, Australia og Kina(10-12).
For å svare på forskningsspørsmålet har jeg valgt å fokusere på et 12 måneder langt beslutningstre, som videre går over til en livslang Markov modell. Ved å fokusere på disse modellene kan vi evaluere de kortsiktige- og langsiktige kostnadene og effektene ved å innføre genotype testing av ACS pasienter som skal PCI behandles.
Kapittel 2 vil inneholde en kort forklaring om blodplatehemmerene klopidogrel og prasugrel, og deres relasjon til CYP2C19. Videre vil det bli gitt en bakgrunns forklaring om akutt koronarsyndrom og behandlingen av dette. CYP2C19 vil bli forklart mer generelt, sammen med genotyping og perkutan koronar intervensjon.
I kapittel 3 vil designet av analysen bli presentert. Modell og metode vil bli forklart grundig, problemene som ble møtt på veien og hvordan disse ble løst. Hovedstrukturen av modellen vil bli beskrevet, samt endepunkter, studiepopulasjon, tidshorisont, sensitivitetsanalyser og perspektiv.
Kapittel 4 vil det bli gjennomgått de ulike materialene som ble brukt i analysen, som endepunkts parametere, overgangssannsynligheter, kostnader og nytte. Hvor disse
sannsynlighetene er hentet fra og begrunnelse hvorfor disse ble brukt blir også beskrevet her.
I kapittel 5 vil resultatene bli presentert. Den kostnadseffektive analysen vil bli presentert, sammen med kostnaden og effekten for de to ulike intervensjonene. Parameterusikkerheten vil bli presentert gjennom deterministiske og probabilistiske sensitivitetsanalyser, samt en budsjettpåvirkningsanalyse.
I Kapittel 6 vil funnene fra studien bli tolket, diskutert og sammenlignet med andre publiserte kostnadseffektive analyser. Hvilket bidrag denne studien har kommet med vil bli presentert her, sammen med begrensningene av studien for å veilede leserne i tolkningen og
Kapittel 7 er studiens siste punkt, her vil hovedfunnene bli oppsummert og en konklusjon vil bli gjort. Fremtidig forskning som trengs for den optimale behandlingen for ACS pasienter vil bli foreslått.
2. Bakgrunn
2.1 Akutt koronarsyndrom
Akutt koronarsyndrom (ACS), også kalt ustabil koronarsyndrom, er en samlebetegnelse for akutte brystsmerter som skyldes nedsatt blodtilførsel til hjertemuskulaturen. ACS omfatter diagnosene ustabil angina pectoris og hjerteinfarkt. Ved gradvis innsnevring av en eller flere koronararterier kan man få brystsmerter ved fysisk anstrengelse, stabil angina pectoris.
Dersom tilstanden forverres raskt kan man oppleve brystsmerter selv ved små belastninger, man kaller da tilstanden for ustabil angina pectoris. Hjerteinfarkt kan deles inn i to hovedtyper basert på funn på EKG; hjerteinfarkt med ST-elevasjon (STEMI) og hjerteinfarkt uten ST- elevasjon (NSTEMI). Årsaken til ACS er trange koronararterier som gir redusert blodtilførsel til hjertet. En vanlig årsak til trange koronararterier er avleiring av plakk i åreveggen etter en liten skade på innsiden av blodåren. Herfra kan små tromber løsne og følge blodstrømmen til det tetter en koronararterie. Hjertet har flere koronararterier, og alvorlighetsgraden av ACS avhenger av graden av blokkering og hvor stort område av hjertemuskulaturen som mister sin blodtilførsel (13).
Et stort antall pasienter innlegges årlig i norske sykehus med akutt koronarsyndrom. Tall fra norsk hjerteinfarktregister viser at det i 2016 ble registrert 13 190 hjerteinfarkt hos 12 437 pasienter. Registeret inneholder 94 % av alle pasienter som ble innlagt på sykehus med hoveddiagnose hjerteinfarkt. Hjerteinfarkt med ST-elevasjon utgjør ca. 25 – 30 % av totalt antall hjerteinfarkt i Norge. Hjerteinfarkt uten ST-elevasjon utgjorde 73 % av alle
hjerteinfarkt, hvor omtrent 1/3 av pasientene får nytt infarkt etter å ha hatt hjerteinfarkt (13, 14).
Forekomsten av ACS varierer i forhold til alder, kjønn, etnisitet, sosial status og geografisk opprinnelse. Fra tallene hos norsk hjerteinfarktregister kan vi se at det er langt flere menn enn kvinner som får hjerteinfarkt i aldersgruppene under 80 år, og at median alder for 2016 var 72 år (69 hos menn og 79 hos kvinner). I likhet med andre typer hjerte- og karsykdommer, er de vanligste risikofaktorene høyt kolesterol, høyt blodtrykk, røyking, usunt kosthold, fysisk
2.2 Behandling av akutt koronarsyndrom
Behandling av ACS avhenger av flere faktorer, blant annet om det foreligger ustabil angina pectoris, STEMI eller NSTEMI. Det er også avgjørende hvor lang tid det er gått fra
sykdomsdebut samt transporttid til sykehus. Det foreligger nasjonale og internasjonale retningslinjer som beskriver anbefalt behandling i detalj (16-19). For pasienter med STEMI hvor transporttid < 90 – 120 minutter og ved sykehistorie > 3 – 12 timer anbefales primær PCI. Ved transporttid > 90 – 120 minutter og kort sykehistorie (< 3 timer) anbefales trombolyse. Trombolyse er en betegnelse på nedbryting av blodproppen ved hjelp av
medikamenter som sprøytes inn i blodet før fortetningen i blodåren har rukket å bli fast, denne behandlingen har best virkning hvis man kommer raskt til behandling. Dersom det har gått mer enn 12 timer, har denne behandlingen ingen hensikt. Ved NSTEMI og ustabil angina pectoris er ofte blodåren ikke helt tett, men det er risiko for at den kan bli det. Europeiske og norske retningslinjer anbefaler at pasienter med NSTEMI/ustabil angina pectoris får utført invasiv koronar utredning innen 2-72 timer avhengig av øvrige risikofaktorer (20, 21).
Invasiv utredning og behandling forebygger senere død og hjerteinfarkt, og for pasienter som har fått påvist ACS gjennomgår de fleste en perkutan koronar intervensjons (PCI) behandling.
PCI omtales ofte som utblokking, og er den mest effektive og utbredte metoden for å åpne opp trange eller tette koronararterier. Ved utblokking av trange koronararterier bedres blodsirkulasjonen og man kan unngå varig skade på hjertemuskelen dersom behandlingen kommer tidsnok. Behandlingen innebærer å føre inn et kateter via blodårene i underarmen eller lysken og opp til kransårene, hvor en ballong blåses opp og sprenger bort plakket i den blokkerte åren. I de fleste tilfeller settes det inn et sylinderformet nettingrør, en stent, som skal hindre åren i å klappe sammen igjen. For å kartlegge eventuelle innsnevringer eller
blokkeringer i kransårene brukes koronar angiografi som er en undersøkelse med
røntgengjennomlysning (21). Koronar angiografi og PCI utføres ofte i samme prosedyre.
Etter utblokking av stenoser i koronararteriene blir det i 95% av tilfellene satt inn stent, hovedsakelig brukes medikamentavgivende stenter (98,6% av tilfellene i 2016). I 1% av tilfellene ble det brukt metallstent uten medikament, og i 0,4% av tilfellene resorberbare stenter som løser seg opp og forsvinner etter flere måneder. Resorberbare stenter har gått ut av bruk. Medikamentavgivende stenter er tilsatt et medikament som skal hindre at åren gror igjen
på nytt, og har lavere forekomst av tilbakefall med en ny forsnevring enn vanlige stenter (21, 22).
Etter PCI med innsetting av stent anbefaler Europeiske retningslinjer behandling med en kombinasjon av to blodplatehemmere, der acetylsalisylsyre (ASA) kombineres med en annen blodplatehemmer. Denne kombinasjonen blir omtalt som dobbelt platehemming (DAPT), og er viktig for å hindre at det oppstår nye kardiovaskulære hendelser og blodpropp i stenten (1).
Standard DAPT i Norge avhenger av indikasjon, og har endret seg de senere årene etter at nye platehemmende legemidler har kommet på markedet. Tidligere har acetylsalisylsyre i
kombinasjon med klopidogrel vært standard. To store randomiserte kliniske studier på
pasienter med ACS har vist bedre effekt på iskemiske endepunkter av slike nye platehemmere sammenlignet med klopidogrel (23, 24), og på bakgrunn av dette anbefales det i flere tilfeller tikagrelor eller prasugrel foran klopidogrel (25). På grunn av ulik risikoprofil anbefales fortsatt klopidogrel som førstevalg til ACS-pasienter med behov for oral antikoagulasjon, til pasienter med økt blødningsrisiko og ved elektiv PCI.
Etter PCI-behandling er det ulike komplikasjoner som kan forekomme. Reokklusjoner og takyarytmier (raske hjerterytmeforstyrrelser) er noen av komplikasjonene som oftest
forekommer. Ved reokklusjoner må det vurderes ny PCI-behandling, mens ved takyarytmier må det vurderes bruk av morfin eller diazepam intravenøst. Andre komplikasjoner kan være hjertesvikt, alvorlig hypotensjon og bradykardi (13, 20).
2.3 Epidemiologi
Hjerte- og karregisteret driftes av Folkehelseinstituttet og ble opprettet i 2012, dette registeret består av data fra Norsk pasientregister og Dødsårsaksregisteret. Siden opprettelsen av
registeret i 2012 har 971 078 pasienter blitt inkludert, og registreringen på sykehus per år har økt med ca. 4% fra 328 390 i 2012 til 341 171 i 2016. Forekomsten av hjerte- og
karsykdommer på sykehus har gått ned, og fra 2012 til 2016 har insidensraten for
førstegangstilfeller av akutt hjerneslag og akutt hjerteinfarkt sunket med ca. 8% og 15% (26).
I 2012 var 31% av alle dødsårsaker hjerte- og karsykdommer, mens i 2016 sank dette tallet
hjerte- og karsykdommer i 2016 enn i 2012. Ved akutt hjerteinfarkt var antall registrerte førstegangstilfeller størst i aldersgruppen 70 – 89 år for kvinner og 50 – 69 år hos menn. Ved akutt hjerneslag var antall registrerte førstegangstilfeller størst i aldersgruppen 70 – 89 år for begge kjønn. Insidensraten for både akutt hjerteinfarkt og akutt hjerneslag er høyest i
aldersgruppen 90 år og eldre. Vi kan se fra Folkehelseinstituttets hjerte- og karregister rapport at akutt hjerteinfarkt oppstår i tidligere alder hos menn enn det gjør hos kvinner.
Kjønnsfordelingen i totalt antall førstegangstilfeller av hjerteinfarkt behandlet på sykehus er høyere hos menn med 7 792 tilfeller mot kvinners 4 327 tilfeller i 2016. Når det gjelder akutt hjerneslag kan vi se at antall registrerte tilfeller er ganske lik mellom kjønnene, antall
registrerte tilfeller mellom de to kjønnene er like med henholdsvis 5 860 hos menn og 5 055 hos kvinner (26).
2.4 Klopidogrel
Klopidogrel er et blodplatehemmende medikament som brukes som forebyggende behandling av aterotrombotiske hendelser (hjerteinfarkt, hjerneinfarkt, etablert perifer arteriell sykdom). I noen tilfeller brukes det sammen med acetylsalisylsyre, såkalt dobbelt platehemmende
behandling (DAPT). DAPT er sentralt ved behandling av pasienter som har gjennomgått PCI- behandling etter ACS (27).
Klopidogrel er et prodrug, noe som betyr at det må omdannes i kroppen for å bli aktivt. Det er bare 15% av legemidlet som er tilgjengelig for omdannelse til aktiv metabolitt, de resterende 85% hydrolyseres av esteraser til inaktive former (28). Omdanningen av klopidogrel til aktiv metabolitt skjer i leveren, flere enymer er sentrale i denne prosessen, spesielt enzymet CYP2C19. Den aktive metabolitten som dannes hemmer blodplatene i å aggregere ved å binde seg selektivt og irreversibelt til blodplatene. Den irreversible bindingen gjør at
blodplatene påvirkes resten av levetiden deres (ca. 7 – 10 dager), og normal blodplatefunksjon gjenopprettes i en hastighet avhengig av blodplatenes ”turnover”. Blødning er den vanligste bivirkningen assosiert med klopidogrel, og legemidlet skal brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha økt blødningsrisiko (29).
2.5 CYP2C19 genotype
Cytokrom P450 (CYP P450) er en fellesbetegnelse på en gruppe enzymer involvert i
omdannelsen av fettløselige stoffer til mer vannløselige stoffer, slik at disse lettere kan skilles ut via nyrene. CYP P450 har en rekke ulike substrater, herunder stoffer som kroppen
produserer, gifter og legemidler. Enzymsystemet er hovedsakelig lokalisert i leveren, men finnes også andre steder i kroppen. Kapasiteten på dette enzymsystemet varierer fra person til person, noe som fører til at noen kan få mangelfull effekt av et legemiddel mens andre kan få bivirkninger eller toksiske effekter av samme legemiddel. Det er så langt karakterisert 18 humane cytokrom P450 familier, hvorav minst tre av disse er involvert i metabolismen av legemidler (CYP1-3)(30). CYP-enzymene deles videre inn i subfamilier, indikert av
bokstaver. En subfamilie av CYP2 er CYP2C19, dette enzymet er sentralt i omdannelsen av klopidogrel til aktiv metabolitt (7).
For CYP2C19 finnes genetisk bestemt variasjon i kapasiteten på dette enzymsystemet. Det er identifisert forskjellige utgaver (alleler) av genet som koder for enzymet CYP2C19. Disse allelene betegnes med *. De ulike allelene kan gi enten normal, økt eller redusert omdannelse av klopidogrel, og dermed påvirke effekten av legemidlet. Flere alleler er identifisert som gir tap av funksjon (LOF) for CYP2C19 og de mest undersøkte allelene med tap av funksjon kalles *2. *3, *4, *5, *6, *7 og *8. Slike alleler har blitt assosiert med lavere omdannelse av klopidogrel til aktiv metabolitt (31, 32). *1-allelet gir normal funksjon av CYP2C19-enzymet, mens *17-allelet er assosiert med økt funksjon av enzymet og dermed økt omdannelse av klopidogrel til aktiv metabolitt. *17-allelet er assosiert med økt blødningsrisiko ved bruk av klopidogrel (33).
Man arver et allel fra far og et fra mor, slik at man har to alleler som koder for enzymet CYP2C19. Dersom man har to alleler med normal funksjon (*1/*1) betegnes man normal legemiddelomdanner for substrater av CYP2C19. Dersom man har et allel med normal funksjon og et allel med redusert funksjon (*1/*2-8) betegnes man en intermediær
legemiddelomdanner, kapasiteten er da noe nedsatt. Langsomme legemiddelomdannere har to alleler med redusert funksjon (*2-8/*2-8). For effekten av klopidogrel er forekomsten av alleler med redusert funksjon av stor betydning, og det finnes internasjonale retningslinjer
Frekvensen av CYP2C19 alleler med redusert funksjon er forskjellig fra befolkning til
befolkning. Samlet er 30 – 50% av befolkningen normale legemiddelomdannere, 18 – 45% av befolkningen er intermediære, mens 2 – 15% av befolkningen er langsomme
legemiddelomdannere for substrater av CYP2C19 (8).
Aktiviteten av CYP-enzymene reguleres på gennivå av mange ulike mekanismer og kan moduleres ved eksponering overfor visse eksogene substanser, blant annet legemidler. Dette kan medføre hemming (inhibisjon) og økt enzymaktivitet (induksjon). Inhibisjon er ofte en akutt hendelse, mens induksjon skjer gradvis og vil ofte først gi utslag etter flere dager. Begge prosessene er reversible og medfører viktige kliniske implikasjoner i form av endret
medikamentomsetning som gir endringer i effekt- og bivirkningsprofil (30).
2.6 Genotyping
For at pasienter skal få best utbytte av platehemmende behandling er CYP-genotyping et nyttig verktøy for å bestemme hvilke pasienter som skal få behandling med de ulike medikamentene. Genotyping av CYP-enzymer kan brukes til individuell og rasjonell farmakoterapi, som vil bidra til en mer sikker og differensiert behandling i den stadig mer heterogene populasjonen vi har i Norge i dag (30). Genotypetester er tilgjengelige hvor man undersøker de ulike CYP2C19-allelene. Dette gir informasjon om individets evne til å metabolisere legemidler som omdannes via CYP2C19, herunder klopidogrel. Ved bruk av genetisk analyse av CYP2C19 og en mer individualisert behandling vil dette maksimere fordelene med en reduserende risiko for gjentatte kardiovaskulære hendelser, og blant annet minimere bivirkninger som blødninger (28). Det er ikke implementert i rutine å teste
CYP2C19-genotypen til ACS pasienter som skal PCI behandles i Norge. Genotyping av CYP2C19 utføres på et fåtall av laboratorier i Norge (34).
En av utfordringene ved genotyping, er behovet for rask svartid for resultatene. Det vil være en fordel å ha resultatet av testen før pasienten starter på sin behandling, dette er for å blant annet forebygge uønskede kardiovaskulære hendelser som oppstår tidlig i behandlingen. I tilfeller med ACS er ikke dette lett. Hvis CYP2C19 genotype ikke er kjent fra tidligere testing, bør dette gjøres så fort som mulig for å tidligere komme til den mest effektive behandlingen (8, 28).
2.7 Alternative platehemmere
Prasugrel og tikagrelor er nye blodplatehemmere som har vist seg å ha mindre individuell variasjon i behandlingsrespons enn klopidogrel. Prasugrel er i likhet med klopidogrel et prodrug, som må omdannes i kroppen til farmakologisk aktive substanser. Det binder seg irreversibelt til blodplatene slik at disse hemmes hele sin levetid. Tikagrelor er en direkte virkende og reversibel platehemmer. I prasugrel sin biotransformasjon er CYP2C19 enzymet et av mange CYP450 enzymer som er involvert, men i motsetning til klopidogrel så er verken prasugrel eller tikagrelor påvirket av CYP2C19 genotype (7, 9, 35). Klopidogrel og prasugrel gis som vedlikeholdsdose 1 gang i døgnet, mens tikagrelor doseres 2 ganger pr. døgn.
Behandlingen med prasugrel og tikagrelor innebærer en økt risiko for alvorlige blødninger sammenlignet med klopidogrel (23, 24).
I TRINTON-TIMI studien ble prasugrel sammenlignet med klopidogrel, der 13 608 pasienter hadde ACS og planlagt PCI. Studien viste en lavere risiko for død fra kardiovaskulære hendelser, hjerteinfarkt og hjerneslag (p=<0.001) ved bruk av prasugrel versus klopidogrel.
Eldre pasienter (≥ 75 år) med lav kroppsvekt (<60 kg) som har historie med tidligere hjerneslag hadde en høyere risiko og en overvekt av alvorlige blødninger med prasugrel versus klopidogrel (23). Basert på denne studien og andre sammenlignbare studier viser det seg at prasugrel er assosiert med en høyere risiko for fatale blødninger enn det klopidogrel er.
På grunn av dette anbefales ikke prasugrel til pasienter med økt blødningsrisiko. Prasugrel blir sett på som mer effektiv enn klopidogrel etter PCI når det gjelder å forebygge
kardiovaskulære hendelser (23, 24). Prasugrel er et dyrere legemiddel ved innkjøp enn klopidogrel (36).
Figur 1 Kliniske valg basert på CYP2C19 genotype hos ACS pasienter med akutt koronarsyndrom som skal behandles med platehemmere. ACS = akutt koronarsyndrom, PCI = perkutan koronar intervensjon UM = ultrarask omdanner, EM = normal omdanner, IM = intermediær omdanner, PM =
langsom omdanner.
Standard dosering av klopidogrel er anbefalt for pasienter som er identifisert som CYP2C19 normale og ultraraske omdannere (dvs., *1/*1, *1/*17 og *17/*17), mens for en pasienter som er CYP2C19 langsomme og intermediære omdannere (dvs., *2-8/*2-8 og *1/*2-8) anbefales bruk av en alternativ platehemmer (prasugrel, tikagrelor) (8, 37-39). Bakgrunnen for dette er at det er vist at disse individene har en redusert evne til å omdanne klopidogrel til aktiv substans, og det er også vist at dette gir økt risiko for uønskede kardiovaskulære
hendelser.
3 Metode
3.1 Studiepopulasjon
I denne analysen skal jeg se på en norsk simulert populasjonen fra 2016, med tall basert på norsk register for invasiv kardiologi (NORIC) årsrapport. NORIC ble etablert som et nasjonalt medisinsk kvalitetsregister i 2012, her inkluderes alle pasienter som får utført invasive kardiologiske prosedyrer ved et av landets 9 sykehus som tilbyr denne
helsetjenesten. Prosedyrene her omfatter i hovedsak koronar angiografi og perkutan koronar intervensjon (PCI), og dekningsgraden på individnivå for rapporteringsåret for disse
prosedyrene er på 98 og 99%. I år 2016 ble det registrert 27 921 unike pasienter og 31 216 prosedyrer på landsbasis. Noen pasienter har vært til flere prosedyrer under samme
sykehusopphold og andre har vært innlagt på sykehus flere ganger. Det er dobbelt så mange menn som kvinner, og median alder er henholdsvis 66 og 69 år. De pasientene vi skal se på i denne studien er pasienter som har gjennomgått isolert PCI eller en kombinasjon av koronar angiografi og PCI, som da blir en andel på 12 875 pasienter (21). Informasjonen om de ulike endepunktene blir hentet fra publiserte studier og det vil være en simulert studiepopulasjon på 10 000 personer.
3.2 Endepunkter
Det primære endepunktet i denne analysen er en sammensetning av kardiovaskulær død, ikke- fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt hjerneslag under oppfølgingsperioden på 12 måneder. De sekundære endepunktene for hele oppfølgingsperioden er: død fra kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag og fatale blødninger alene. Kostnadene relatert til disse endepunktene, samt kostnader medikamentene og genotypetestingen er inkludert. De gitte endepunktene er valgt da disse vil påvirke det kliniske og økonomiske utfallet i størst grad. Flere andre publiserte kostnadseffektive analyser har benyttet samme endepunkter i lignende analyser. Stenttrombose ble utelukket fra denne analysen på grunn av at det ikke fantes nok tilstrekkelig tall ved dette endepunktet i forhold til de ulike medikamentene.
Definisjoner på primære og sekundære endepunkter er definert som beskrevet i studien til Wallentin et al. (24). Død fra vaskulære og cerebrovaskulære årsaker er definert som død fra kardiovaskulære årsaker. Ikke-fatalt hjerneslag er definert som fokaltap av nevrologisk funksjon forårsaket av en ischemisk eller hemoragisk hendelse. Blødninger er definert som blødninger som ledet til klinisk funksjonshemming (24).
Alle modellparametere og nøkkeltall er hentet fra publiserte offentlige studier og publiserte kostnadseffektive analyser (3, 6, 23, 24, 40, 41). PLATO og TRITON-TIMI studiene vurderer henholdshvis tikagrelor og prasugrel sin effekt med tanke på forebygging av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med akutt koronarsyndrom opp mot effekten av klopidogrel (23, 24).
Det er vist at pasienter som har 1 eller 2 CYP2C19-alleler med redusert funksjon oppnår lavere konsentrasjon av den aktive metabolitten til klopidogrel i serum enn pasienter som har normal aktivitet av CYP2C19 (6). Samme studie viste også at disse pasientene hadde redusert plateaggregasjon etter eksponering for klopidogrel. En stor metaanalyse av Mega et al., beskriver risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med 1 eller 2
CYP2C19-alleler med redusert funksjon blant pasienter som undergår PCI og behandles med klopidogrel (3).
3.3 Valg av modell
I denne analysen ble det utviklet en todelt analysemodell bestående av et 1-årig beslutningstre og en livslang Markov modell som ble utviklet i Microsoft Excel 2016. Ved en kombinasjon av disse to metodene vil modellen klare å fange opp både kortsiktige- og langsiktige
kostnader og helseutfall for ACS pasienter. Denne beslutningsmodellen sammenlignet to ulike strategier for pasienter med akutt koronarsyndom som skal behandles med PCI: 1) Universell behandling til alle pasienter med klopidogrel, uten analyse av genotype. 2) Utføre genetisk analyse av CYP2C19, hvor pasienter som har et eller to alleler med redusert funksjon får behandling med prasugrel, mens pasienter som ikke får påvist slike alleler gis behandling med klopidogrel. For begge strategiene blir pasientene tilbudt dobbelt platehemmende behandling, bestående av enten klopidogrel eller prasugrel i kombinasjon med
acetylsalisylsyre. Prasugrel har en startdose på 60 mg, deretter gis 10 mg daglig. Klopidogrel doseres med en metningsdose på 600 mg første døgn, deretter 75 mg daglig dose.
Det er to alternative platehemmere som går igjen som en erstatning for klopidogrel, det er prasugrel og tikagrelor. I denne analysen har jeg valgt å fokusere på prasugrel, og ikke ta tikagrelor til vurdering. Grunnen til at tikagrelor er utelukket er fordi tikagrelor og prasugrel har like verdier på de ulike endepunktene i de forskjellige studiene som har blitt vurdert i denne analysen. Med tanke på begrenset tid på denne oppgaven har jeg derfor valgt å fokusere på de forskjellige analysene som blir gjort i denne oppgaven med prasugrel, noe som jeg ikke ville fått tid til hvis jeg skulle tatt høyde for en behandling med prasugrel og en med
tikagrelor.
Beslutningstreet representerer individenes mulige prognose gjennom de to forskjellige intervensjonene og utfallene. Beslutningstreet har noen begrensinger, noe som gjør det naturlig i denne prosessen å bruke en Markov modell i tillegg og generelt i andre
problemstillinger innenfor økonomisk evaluering(42). Beslutningstreet karakteriserer de ulike prognosene i forhold til de ulike grenene, mens Markov modellene er basert på en serie av
”tilstander” som en pasient kan havne i en gitt tidsperiode. Beslutningstreet ble brukt til å etablere andelen av pasientene som nådde de ulike endepunktene etter de første 12 månedene med universell klopidogrel, genotype-guidet klopidogrel og universell prasugrel. Markov modellen ble brukt til å kalkulere de forventede kostnadene og kvalitetsjustert
overlevelsesvarighet avhengig av hvilke hendelser som oppstod i beslutningstreet (43).
Markov modellen beskriver resten av livet til ACS pasienter etter PCI behandling, gitt utgangspunktet du får etter hvilken tilstand du ender opp i etter beslutningstreet, som beskriver mulighetene det første året.
I samsvar med modellstrukturen som har blitt presentert, er det fem overgangsparametere som er estimert for å fylle ut det ett år lange beslutningstreet:
1) Sannsynligheten for en kardiovaskulær hendelse som fører til døden.
2) Sannsynligheten for et ikke-fatalt hjerteinfarkt.
3) Sannsynligheten for et ikke-fatalt hjerneslag.
4) Sannsynligheten for blødning, som fører til klinisk funksjonshemming.
5) Sannsynligheten for å ikke ha noen videre hendelser, definert som en minus den kombinerte risikoen for de fire andre kliniske hendelsene.
Nøkkelhendelsene i beslutningstreet skal estimere sannsynligheten for de fem mulige hendelsene gjennom det første året. Under det første året er pasientene i modellen allokert i forskjellige tilstander i henhold til de estimerte sannsynlighetene for hver tilstand som vi kan se i tabell 1. Sannsynligheten for at de ulike hendelsene oppstår vil være forskjellige ut fra behandlingsstrategi i henhold til de observerte behandlingseffekten tatt fra de ulike publiserte studiene. Hver tilstand i beslutningstreet er assosiert med en helsetjeneste kost og en QALY verdi.
Figur 2. 12 måneder langt beslutningstre etter episode med ACS. Individer kan ende opp i
Modellstrukturen og store deler av modell sannsynlighetene som ble brukt i denne analysen er basert på ulike publiserte studier, som blant annet TRITON-TIMI 38, PLATO og Mega et al.
sin meta analyse (3, 23, 24, 41, 44). Modellen består av to hoveddeler: et beslutningstre (figur 2) som representerer hendelser som en ACS pasient kan havne i det første året, og en Markov modell fra år to og utover (figur 3) for å etterfølge livstidskostnader, nytte og risiko.
Figur 2 illustrerer det ett-årige beslutningstreet, hvor ACS pasienter enten kan få en universell klopidogrel behandling uten genotyping eller en CYP2C19-genotype guidet behandling der pasienter med 0 LOF alleler får tilbud om klopidogrel, og pasienter med 1 eller 2 LOF alleler får tilbud om prasugrel. Det er fem ulike hendelser en ACS pasient kan havne i det første året, det er enten kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag, fatal blødning eller ingen hendelse. Ved tilfellene kardiovaskulær død vil pasientene i denne tilstanden dø, mens fatal blødning oppstår oftest i løpet av det første året, slik at pasienter her vil ikke være med videre inn i Markov modellen. Pasienter som er i tilstandene ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag og ingen hendelse vil være med videre inn i Markov modellen.
Markov modellen har fordelen av å fange opp hendelsene som skjer i en klinisk prosess (eksempel risiko for sykdom over tid, endring av helsetilstander over tid) på en relativt god og gjennomsiktig måte. Den primære ulempen ved Markov modellen er at den har ”ingen minne”
angående hvor pasienten er kommet fra eller tidspunktet på overgangen. For å løse dette og gi Markov modellen et ”minne” kan man inkludere tilleggstilstander. I denne modellen har det blitt lagd tunnel stater som pasienten bare kan være i for en syklus (ett år) (45).
Figur 3 illustrerer den langsiktige Markov modellen på 40 år (livstid). Markov modellen er en logisk forlengelse av beslutningstreet, hvor 12 måneders behandling med klopidogrel eller prasugrel enten blir stoppet eller kontinuert, avhengig av hvilken risikogruppe du er i.
Strukturen på modellen var designet for å reflektere kompleksiteten av helsetilstandene ved ACS, hvor hver sykluslengde er på ett år og ett individ kan bare være i en helsetilstand per syklus. Ved de årlige Markov syklusene utvikles pasientenes kohort gjennom Markov modellen basert på de estimerte overgangssannsynlighetene mellom de ulike tilstandene (tabell 2).
Det ble konstruert tre ulike Markov modeller, en for hver av behandlingsmetodene (universell klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel). Alle disse tre behandlingsmetodene går ut fra den samme modellen, men har ulike sannsynligheter i de ulike tilstandene. De ulike overgangssannsynlighetene kan bli sett i tabell A1 appendiks.
Pasienter som havnet i tilstanden ”ingen hendelse” i beslutningstreet er pasienter som ikke har opplevd noen av de definerte kardiovaskulære hendelsene siste året siden ACS hendelsen i starten av studien og entrer Markov modellen i ”ingen hendelse”. Hvert år (Markov syklus) er pasienter i tilstanden ”ingen hendelse” i risiko for å oppleve et ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt hjerneslag (transaksjon 1 og 4), der de havner i henholdsvis tilstandene ”ikke-fatalt hjerteinfarkt” og ”ikke-fatalt hjerneslag”. Pasienter i tilstanden ”ingen hendelse” er også under risiko for å dø hvert år, enten i forhold til død av alderdom eller etter en akutt kardiovaskulær hendelse som fører til død (transaksjon 3 og 2).
Tilstandene ”Ikke-fatal hjerteinfarkt” og ”ikke-fatal hjerneslag” i Markov modellen representerer første års prognose av overlevelse, kostnader og kvalitetsjusterte leveår etter overlevelse av en ikke-fatal hendelse. Disse tilstandene er såkalte ”tunnel” tilstander, som pasientene bare kan være i for en syklus. Pasienter som er i live etter ett år i disse to tilstandene vil gjøre en transaksjon til tilstandene ”etter hjerteinfarkt” og ”etter hjerneslag”
(transaksjon 5 og 9). Pasienter i de ikke-fatale tilstandene kan også gjøre en transaksjon til tilstandene ”død etter vaskulære hendelser” og ”død andre årsaker” (transaksjon 12, 14, 15 og 16).
Pasienter i tilstanden ”ikke-fatalt hjerteinfarkt” har også en risiko for å havne i tilstanden
”ikke-fatalt hjerneslag” (transaksjon 7). Tunnel statene ”ikke-fatalt hjerteinfarkt” og ”ikke- fatalt hjerneslag” hjelper modellen ved å gi den et ”minne”, som kan være med å gi en annen overgangssannsynlighet, kostnader og QALYs enn andre som ikke opplever denne tunnel tilstanden. Hvis en person overlever disse tunnel tilstandene vil dette gi pasienten en annen fremtidig overgangssannsynlighet, kostnader og QALYs enn de i tunnel tilstanden.
Tilstandene ”etter hjerteinfarkt” og ”etter hjerneslag” representerer prognosen av overlevelse, kostnader og kvalitetsjusterte leveår etter andre og påfølgende år etter en ikke-fatal
Pasienter i tilstanden ”etter hjerteinfarkt” har også en risiko for å havne i tilstanden ”ikke- fatalt hjerneslag” (transaksjon 13). Pasientene kan gå fra tilstanden ”ikke-fatalt hjerteinfarkt”
og tilstanden ”etter hjerteinfarkt” og til tilstanden ” ikke-fatalt hjerneslag” (transaksjon 7 og 13). Pasientene i denne modellen kan ikke gå fra tilstanden ”ikke-fatalt hjerneslag” og til tilstanden ”ikke-fatalt hjerteinfarkt” eller tilstanden ”etter hjerteinfarkt”, dette er på grunn av at en hjerteinfarkt tilstand blir sett på som en friskere tilstand enn hjerneslag og denne beregningen er ikke antatt i denne modellen.
Alle individer uavhengig av tilstand, har like stor sjanse for død i en gitt syklus.
Helsetilstanden ”Død” er en absorberende tilstand, som betyr at det ikke er noen overgang utover denne tilstanden.
Figur 3 Markov modell etter første året med blodplatehemmende behandling med universell
klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel. Viser alle mulige transaksjoner en person kan ha i Markov modellen gitt ved å være i en av tilstandene.
3.4 Kostnad-effekt analyse
Kostnad-effekt analyse(CUA) er en analysemetode innenfor økonomisk evaluering. I denne analysen hvor jeg skal guide beslutningstakere med å allokere ressursene på en måte som maksimerer fordelene ved et gitt budsjett. Ettersom CUA bruker en generisk måleenhet for å måle en helsegevinst (QALY), gjør det lettere for beslutningstakere å sammenligne
helseprogrammer på tvers av fagfelt. Kostnad-effekt analyse (CUA) er den foretrukne metoden for analyse av kostnadseffektivitet og har også blitt anbefalt av statens
legemiddelverk. Denne type analyse brukes når beslutningstakerne skal støttes og når tiltaket påvirker overlevelse (46).
Resultatet i CUA er rapportert som inkrementell kostnadseffektiv ratio (ICER), det er definert som forskjellene i kostnader mellom de to intervensjonene, delt på forskjellen i effekt. Et eksempel på ICER av genotype-guidet behandling sammenlignet med universell behandling med klopidogrel kan bli regnet ut slik:
𝐼𝐶𝐸𝑅 = 𝐾𝑜𝑠𝑡𝑛𝑎𝑑 𝑔𝑒𝑛𝑜𝑡𝑦𝑝𝑒 𝑏𝑒ℎ. −𝐾𝑜𝑠𝑡𝑛𝑎𝑑 𝑢𝑛𝑖𝑣𝑒𝑟𝑠𝑒𝑙𝑙 𝑏𝑒ℎ.
𝐸𝑓𝑓𝑒𝑘𝑡 𝑔𝑒𝑛𝑜𝑡𝑦𝑝𝑒 𝑏𝑒ℎ. −𝐸𝑓𝑓𝑒𝑘𝑡 𝑢𝑛𝑖𝑣𝑒𝑟𝑠𝑒𝑙𝑙 𝑏𝑒ℎ.
= ∆𝐼𝑛𝑘𝑟𝑒𝑚𝑒𝑛𝑡𝑒𝑙𝑙𝑒 𝑘𝑜𝑠𝑡𝑛𝑎𝑑𝑒𝑟
∆𝐼𝑛𝑘𝑟𝑒𝑚𝑒𝑛𝑡𝑒𝑙𝑙 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑘𝑡
En ny behandling blir ofte sagt å være ”dominerende”, altså at den koster mindre og gir bedre effekt eller ”dominert” at den er mindre effektiv og koster mer. Det vanligste scenarioet er at den nye behandlingen både er mer effektiv og koster mer, ved slike scenarioer må man ta en beslutning om de ekstra helsegevinstene er verdt de ekstra kostnadene. Alle beslutningstakere har en ”terskel” grense, som representerer villigheten til å betale (WTP) for en enhet
helsegevinst. Hvis ICERen til den nye behandlingen er under denne grensen, burde behandlingen bli vedtatt (45).
3.5 Sensitivitetsanalyse
Sensitivitets- eller usikkerhets analyser skal gjennomføres i helseøkonomiske analyser, dette skal undersøkes og presenteres i sensitivitetsanalyser, som kan både gjøres deterministiske og probabilistiske. Sensitivitetsanalysens oppgave er å se på virkningen av usikkerheten rundt en parameters ”sanne verdi”, dette kan være parametere som estimerer kostnader, livskvalitet, behandlingseffekt og sannsynligheter for hendelser. Et av hovedmålene ved å gjennomføre sensitivitetsanalyser er å bidra til bedre beslutninger, samt å forsikre analytikeren om at modellen fungerer (43, 46). Sensitivitetsanalysene i denne oppgaven ble utført i Microsoft Excel 2016.
3.6 Deterministisk sensitivitetsanalyse
Det er ulike deterministiske sensitivitetsanalyser som kan gjøres i form av en-veis, to-veis og flerveis sensitivitetsanalyser. I slike sensitivitetsanalyser varieres utvalgte variabler for å undersøke hvor sensitiv modellen er for endringer(46).
I denne analysen ble det utført forskjellige deterministiske sensitivitetsanalyser. En-veis sensitivitetsanalyse ble utført på et utvalg av parametere, overgangssannsynligheter, QALYs og kostnader, dette for å se om kostnadseffektive resultatet (ICER) var sensitiv til små endringer i modell parameterne. En-veis sensitivitetsanalysene som ble utført på de ulike parameterne ble utført med et parameterområde på 95% KI eller +/-20% utgangsverdien.
I en-veis sensitivitetsanalysen ble parameterverdiene endret innenfor et gitt område, samtidig som andre verdier er konstante. Som blant annet for sannsynligheten for å havne i tilstanden
”ikke-fatalt hjerteinfarkt” ble parameterne på sannsynlighetsandelen i tilstanden endret, mens de andre var konstante. Dette ble gjort slik at vi kan se viktigheten av hver enkelt parameter på resultatet av analysen, men vil ikke gi tilstrekkelig informasjon på parameterusikkerheten (47).
I to-veis sensitivitetsanalysen som ble utført, ble det sett på hvordan endringen i
populasjonsprevalensen av bærere av CYP2C19 LOF alleler og diskonteringsraten påvirket resultatet i analysen og om dette endret ICERen. Her varieres to variabler samtidig, i stedet
3.7 Probabilistisk sensitivitetsanalyse
Deterministiske sensitivitetsanalyser alene vil ikke kunne belyse usikkerheten i en modell fullt ut, og bør derfor suppleres med probabilistiske analyser (PSA) basert på retningslinjer fra Statens legemiddelverk (46). PSA adresserer usikkerheten i alle parameterne samtidig og brukes for å karakterisere parameter usikkerheten. PSA er anbefalt i ulike retningslinjer og kostnadseffektive analyser (43, 46, 47).
Det første steget som ble gjort i denne analysen for å utføre en PSA var å uttrykke
usikkerheten knyttet til hver enkelt parameter i modellen. Hver enkelt parameter i modellen ble tilordnet en sannsynlighetsfordeling, som gir et komplett utvalg av verdier som
parameterne potensielt kan ha sammen med sannsynlighetene for hver verdi. Usikkerheten rundt verdiene til parameterne ble enten tilordnet et parameterområde med KI 95 % fra publiserte studier, eller tilordnet en +/-20 % basert på utgangsverdien.
Neste steg var å velge en probabilistisk verdi fra hver parameter, for ved hver simulering ble det trukket en verdi for hver parameter ut ifra sannsynlighetsfordelingene og modellen kjøres basert på den valgte vektoren av verdiene. Modellen simuleres så med disse
parameterverdiene, hvor hver simulering gir en forventet kostnad og effekt, og derav en forventet netto fordel. Disse utfallene blir registrert og deretter blir nye verdier av mulige verdier for parameterne samlet inn. Denne prosessen med innsamling og registrering av nye verdier blir gjentatt x antall ganger (vanligvis 10 000) Monte Carlo simuleringer. Ved en slik PSA endrer man en rekke gitte variabler innenfor et forhåndsbestemt intervall samtidig i hver simulering (43, 46).
For denne analysen ble det brukt 10 000 Monte Carlo simuleringer for pasientgruppene universell klopidogrel behandling mot genotype-guidet behandling. Resultatet av PSA simuleringene ble de inkrementelle kostnadene og inkrementelle QALYsene presentert i et kostnadseffektivitets plan. Inkrementelle kostnader og QALYs ble satt opp for genotype- guidet behandling versus universell klopidogrel behandling. En antatt grenseverdi på 500 000 NOK/QALY blir også illustrert i figuren, for å illustrere hvilke simuleringer som ble ansett som kostnadseffektive.
3.8 Kostnadseffektive akseptable kurver
Kostnadseffektive akseptable kurver (CEAC) ble skissert for hvert av de to
behandlingsvalgene, som ble brukt for å illustrere sannsynligheten for at en av de to
platehemmende behandlingene er kostnadseffektiv ved en gitt grenseverdi. CEAC har blitt en utbredt metode for å kvantifisere og grafisk representere usikkerheten i helseøkonomiske evalueringsstudier. For å estimere CEAC kurven identifiserer vi de inkrementelle kostnadene (∆K) og inkrementelle effektene (∆E) for hver av de 10 000 iterasjonene fra den
probabilistiske simuleringen. Ved å regne ut netto monetære fordeler (NMB), kan vi se hvilke av behandlingene som er kostnadseffektive ved en gitt grenseverdi (λ), gitt:
𝑁𝑀𝐵 = 𝜆 ∗ ∆𝐸 − ∆𝐾
Behandlingsvalget med den høyeste NMB ble identifisert for hver av de 10 000 iterasjonene.
Sannsynligheten for å da være kostnadseffektiv for en gitt grenseverdi er da ekvivalent med andelen av de 10 000 iterasjonene for hver av behandlingene som har den høyeste NMB.
CEACen ble da estimert ved å plotte disse andelene langs y-aksen og de forskjellige grenseverdiene langs x-aksen (48, 49).
I motsetning til CEAC, så plotter kostnadseffektive akseptable grenser (CEAF) bare den optimale behandlingen som er mest sannsynlig kostnadseffektiv ved en gitt grenseverdi.
CEAF er lagd for å lettere identifisere hvilke av behandlingene som er forventet å være kostnadseffektive(48). Både CEAC og CEAF for blir presentert som grafer med et gitt område av WTP grenseverdier, og blir brukt til å se på usikkerheten mellom den mest kostnadseffektive platehemmende behandlingen.
3.9 Forventet verdi av perfekt informasjon
Forventet verdi av perfekt informasjon (EVPI) rundt beslutningsproblemet gir en indikasjon på om videre forskning er verdt pengene. EVPI blir bestemt for en gitt grenseverdi med å se på forskjellen mellom den forventede verdien med perfekt informasjon og den forventede verdien med nåværende informasjon. Her vurderes usikkerhetsomkostningen ved det å ikke ha perfekt informasjon om de ulike parameterne (48).
Det første steget for å få EVPIen er å finne intervensjonen som vil maksimere netto-fordelen med den nåværende informasjonen. Dette gjøres ved å kjøre en simulering av alle iterasjonene med ukjente parametere 𝜃. Intervensjonen med den optimale beslutningen er intervensjonen som genererer den maksimale forventede netto-fordelen:
𝑀𝑎𝑥𝑗 𝐸𝜃𝑁𝐵(𝑗, 𝜃)
Hvor j er intervensjonen med det maksimale netto fordelen over alle de simulerte iterasjonene gitt en kostnadseffektiv grenseverdi, hvor disse representerer en mulig fremtidig realisering av den eksisterende usikkerheten (en mulig verdi av 𝜃). Denne intervensjonen kan bli funnet ved hjelp av en CEAC/CEAF. En beslutningstaker med perfekt informasjon vil vite hvordan usikkerheten vil bli løst før de tar en beslutning og vil velge intervensjonen som maksimerer netto fordelen gitt en bestemt verdi av 𝜃:
𝑀𝑎𝑥𝑗 𝑁𝐵(𝑗, 𝜃)
Neste vi må gjøre er å identifisere intervensjonen som kan maksimere netto fordelen gitt perfekt informasjon. Den sanne verdien av 𝜃 er ukjent, og vi kan bare identifisere
intervensjonen som er forventet å maksimere netto fordelen gitt perfekt informasjon. For å finne intervensjonen som maksimerer netto fordelene må vi ta den forventede verdien av beslutningen tatt med perfekt informasjon og ta gjennomsnitt av alle iterasjonene. Den forventede verdien av helsefordelene ved perfekt informasjon er:
𝐸𝜃𝑚𝑎𝑥𝑗 𝑁𝐵(𝑗, 𝜃)
Ved å kalkulere den maksimale netto fordelen av hver iterasjon fra simuleringene og ta gjennomsnittet av de maksimale netto fordelene av en mulig verdi av 𝜃. Den forventede verdien av perfekt informasjon for en individuell pasient er forskjellen mellom den forventede
verdien gjort med perfekt informasjon med ukjente parametere, og den forventede verdien med nåværende informasjon om parameterne:
𝐸𝑉𝑃𝐼 = 𝐸𝜃𝑚𝑎𝑥𝑗 𝑁𝐵(𝑗, 𝜃) − 𝑀𝑎𝑥𝑗 𝐸𝜃𝑁𝐵(𝑗, 𝜃)
Den individuelle EVPIen for denne analysen ble kalkulert med 10 000 simulerte iterasjoner med gitte grenseverdier. EVPIen ble kalkulert med ulike grenseverdier og blir illustrert i en figur sammen med CEACen, for å se hvordan de korresponderer. Ved å utføre en EVPI i denne analysen vil det hjelpe til å vurderer de forventede kostnadene av usikkerheten til de ulike behandlingsmetodene.
3.10 Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon
Når informasjonen er generert for å informere beslutningen for en individuell pasient, er det også mulig å kalkulere EVPI for hele pasientpopulasjonen. Dette er viktig for å se på hvordan andre pasienter kan få fordelen av ekstra informasjon (45). For å kalkulere populasjon
forventet verdi av perfekt informasjon (pEVPI) må den effektive levetiden til teknologien beregnes, det vil si hvor lenge informasjonen av den nye teknologien er nyttig (T), og estimatene av forekomst over denne perioden (It). Dette gir oss:
𝑝𝐸𝑉𝑃𝐼 = 𝐸𝑉𝑃𝐼. ∑𝑡=1,2,…,𝑇𝐼𝑡/(1 + 𝑟)𝑡
EVPI er assosiert med at fremtidige pasienter er diskontert ved en rate r for å gi oss den totale EVPI for populasjonen av nåværende og fremtidige pasienter. Hvis pEVPI stiger over den forventede kostnaden av ekstra forskning, da vil det potensielt sett være kostnadseffektiv å gjennomføre videre forskning (45).
3.11 Budsjettpåvirkningsanalyse
En budsjettpåvirkningsanalyse (BIA) ble innført for å estimere den økonomiske effekten av CYP2C19 genotyping i en teoretisk kohort på 10 000 pasienter med ACS som gjennomgikk PCI behandling. Ved siden av en kostnadseffektivitetsanalyse anbefales det å ha BIA, som har som oppgave å adressere de forventede endringene i utgiftene for et helsevesen som skal innføre en ny intervensjon (50). Budsjett konsekvensene er definert som de ekstra kostnadene
informasjon om de økonomiske konsekvensene ved innføringen av en ny intervensjon, som ved dette tilfellet innføringen av CYP2C19 genotyping (51).
Denne budsjettpåvirkningsanalysen har en tidshorisont på 1 år, hvor totale kostnader og kostnader per pasient ble modellert, samt utfall som kardiovaskulær død, ikke-fatalt
hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag, fatal blødning og ingen hendelser ble kalkulert. Pasient populasjonen var en teoretisk kohort på 10 000 ACS pasienter som gjennomgikk PCI og fikk dobbelt platehemmende behandling i 1 år.
I denne budsjettpåvirkningsanalysen ble det utforsket tre ulike scenarioer. Scenario A antok at ingen av pasientene ble genotypet for CYP2C19, og halvparten av denne populasjonen fikk behandling med universell klopidogrel, mens den andre halvparten fikk behandling med prasugrel. Scenario B antok at 50% av pasientene fikk tilbud om CYP2C19 genotype-guidet behandling. Det vil si at 3500 av pasientene ble behandlet med genotype-guidet klopidogrel, 3250 med prasugrel og resterende med universell klopidogrel. I dette scenarioet antok jeg at 50% ble gentestet, det vil si at halvparten ble behandlet med universell klopidogrel. 3500 fikk påvist 0 LOF alleler og ble behandlet med klopidogrel (70 %), mens 3250 hadde 1 eller 2 LOF alleler og fikk derfor prasugrel (30 %). Scenario C antok at alle pasientene fikk tilbud om CYP2C19 genotype-guidet behandling, der pasienter som var normale omdannere fikk behandling med klopidogrel, mens pasienter med 1 eller 2 LOF ble behandlet med prasugrel.
7000 pasienter hadde 0 LOF alleler og fikk behandling med klopidogrel, mens 3000 fikk behandling med prasugrel.
Andelen pasienter i de ulike tilstandene, kostnadene til de ulike tilstandene og prevalensen av de ulike CYP2C19-allelene (30%) er de samme som blir brukt i den kostnadseffektive
analysen.
3.12 Halv-syklus korreksjon
Under Markov modeller kan pasienter bare gjennomgå en transaksjon i hver syklus.
Transaksjonen mellom de ulike helsetilstandene er modellert til å skje i begynnelsen eller på slutten av syklusen, men i virkeligheten skjer transaksjoner kontinuerlig gjennom hele syklusen. Dette kan resultere i over- eller underestimering av helseutfall og kostnader fra
Markov modellen (52). For å kompensere mot over- eller underestimering av helseutfall og kostnader vil de bli halv-syklus korrigert gjennom hver syklus for å gjenspeile virkeligheten der transaksjoner skjer hele tiden.
3.13 Tidshorisont
For å fange alle relevante kostnader og helseeffekter ved platehemmende behandlingen, har tidshorisonten blitt på 1 år langt beslutningstre og 40 år lang Markov modell. Ved at
studiepopulasjonens median alder er 66 og 69 år for henholdsvis menn og kvinner, blir denne tidshorisonten i utgangspunktet et livstidsperspektiv. Dette er for å fange opp framtidige forskjeller og helseeffekter mellom de to ulike behandlingsalternativene både ved langsiktige og kortsiktige helseeffekter og kostnader.
3.14 Perspektiv
I modellens hovedanalyse er det samfunnsperspektivet som er tatt i betraktning, dette er for å se hvordan samfunnets påvirkes ved en genotype-guidet behandling og hvordan dette vil påvirke kostnadene i samfunnet. Dette vil bli sett på med økte QALYs ved innførsel av ny intervensjon. Enkelte samfunnskostnader har blitt utelatt fra denne analysen, disse omfatter blant annet: sykehjemkostnader, rehabiliteringskostnader og kostnader ved legebesøk. De mest sentrale kostnadene i denne analysen kommer fra helse- og omsorgssektoren, mens de mest sentrale helseeffektene er de som angår pasienten direkte og samfunnet generelt.
3.15 Diskontering
En diskonteringsrate på 4 % per år ble brukt for å sammenligne nytte og kostnader som oppstår i ulike år og som brukes i QALY analysen for å omregne verdiene til nåverdi. Dette er anbefalt av statens legemiddelverk (46). Nåverdien regnes ut etter følgende formel hvor P er nåverdi, F er kostnad eller helseeffekt, t er tiden og r er diskonteringsraten:
𝑃 = 𝐹
(1 + 𝑟)
𝑡4 Modell
4.1 Parametere
Til søk av litteratur har jeg brukt søkemotoren PubMed. Søkene er gjort på engelsk, og inklusjonskriteriene for søket er følgende ord: ”cost effectiveness”, ”clopidogrel”,
”CYP2C19”, ”genotyping”, ”PCI”, og ”prasugrel”. Jeg har i tillegg benyttet meg av primærkilder til artiklene i søket, samt relevant litteratur foreslått av mine veiledere.
Litteratursøkene ble for det meste gjennomført i løpet av desember 2017 og februar 2018.
Kriteriene for relevante studier var: 1) publisert på engelsk eller norsk, 2) studiepopulasjonen var ACS pasienter som gjennomgikk PCI behandling, 3) troverdige studier, med stor
studiepopulasjon.
For endepunkts parameterne var det tre studier som ble tatt i betraktning, det var: PLATO studien (n = 18 624), TRITON-TIMI 38 studien (n = 13 608) og Mega et al., sin metaanalyse (n = 9 685). Disse studiene hadde en median alder på henholdsvis 62, 61 og 64 år, noe som samsvarer med median alder på denne oppgavens simulerte populasjon (66 år for menn og 69 for kvinner), samt tall fra statistisk sentralbyrå med aldersavhengige dødsrater. Disse tre studiene ble publisert i 2009, 2007 og 2010, og blir referert til i samtlige kostnadseffektive publiserte studier på dette området. Noe av grunnen til dette kan være studienes store
studiepopulasjon som er en styrke for troverdighetene ved tallene. Studiepopulasjonen i disse ulike studiene bruker en studiepopulasjon som gjenspeiler den forventede
pasientpopulasjonen i norsk klinisk praksis.
For de andre parameterne i modellen som overgangssannsynlighet, kostnader og helseutfall har jeg valgt å bruke studiepopulasjoner som gjenspeiler den norske populasjonen best mulig, samt se på om disse verdiene har blitt gjengitt i andre lignende analyser og deres troverdighet basert på studiestørrelse.
For de ulike verdiene på endepunktene og verdiene i Markov modellen har jeg antatt en beta fordeling, det samme gjelder for QALYs, mens for kostnader har jeg antatt en gamma
fordeling. Ved utregningen av alpha og beta, ved beta fordelingen ble det brukt en metode ved Briggs et al. (45)
𝛼 = 𝜇(
𝜇(1−𝜇)𝑆2
) 𝛽 = 𝛼 ∗
(1−𝜇)𝜇
𝜇 er mean og s er standardfeil. For parameterne der standardfeilen ikke var gitt, har det blitt antatt en 20% standardfeil fra deterministisk verdi. Parameterne som ble hentet fra TRITON- TIMI 38 studien baserte seg på tall for 15 måneder. Her antok jeg at nedgangen var lineær når jeg gjorde de om til 12 måneder, med formelen:
( 𝑋
15 ) ∗ 12 = 𝑌
X er parameter tallet fra TRITON-TIMI 38 studien. Y er parameter tallet som blir brukt i denne studien. Det ble antatt at genotype testingen hadde en sensitivitet og spesifisitet på 99%, dette er basert på tilgengelig data (53, 54).
I tabell 1 ser vi sannsynligheten for å havne i en gitt tilstand etter beslutningstreet på 12 måneder, gitt medikamentet du bruker. Ved endt beslutningstre blir pasientene allokert inn i Markov modellen i en av de tre forskjellige helsetilstandene: ingen hendelse, etter
hjerteinfarkt eller etter hjerneslag basert på hvor de endte etter beslutningstreet. Pasienter som opplever endepunktene kardiovaskulær død eller fatal blødning vil ikke bli tatt med videre i modellen og blir erklært døde.
Tabell 1 Modellinnganger som brukes i sammenligningen mellom ulike platehemmere etter ACS.
Årlige sannsynligheter for de ulike hendelsene ved bruk av universell prasugrel, universell klopidogrel og genotype-guidet klopidogrel.
Parameter Verdi 95%
konfidensintervall
Standardfeil Fordeling Kilde Universell prasugrel
Kardiovaskulær død 0,0856 (0,078 - 0,092) 0,0034 Beta (23) Ikke-fatalt
hjerteinfarkt
0,0584 (0,052 - 0,064) 0,0028 Beta (23) Ikke-fatalt hjerneslag 0,008 (0,006 - 0,01) 0,001 Beta (23) Fatal blødning 0,00192 (0,0015 - 0,0023) 0,00017 Beta (23) Død andre årsaker 0,011 (0,007 – 0,015) 0,002 Beta (55)
Ingen hendelse 0,837 (0,508 - 1,165) 0,1674* Antagelse
Universell klopidogrel
Kardiovaskulær død 0,117 (0,111 - 0,122) 0,0033 Beta (24) Ikke-fatalt
hjerteinfarkt
0,069 (0,063 - 0,074) 0,0026 Beta (24) Ikke-fatalt hjerneslag 0,013 (0,010 - 0,015) 0,0012 Beta (24)
Fatal blødning 0,0001 (0,0 - 0,02) 0,0001 Beta (24)
Død andre årsaker 0,011 (0,007 – 0,015) 0,002 Beta (55)
Ingen hendelse 0,79 (0,480 - 1,09) 0,158* Antagelse
Genotype-guidet klopidogrel
Kardiovaskulær død 0,084 (0,077 - 0,090) 0,0033 Beta (3) Ikke-fatalt
hjerteinfarkt
0,075 (0,068 - 0,081) 0,0032 Beta (3)
Ikke-fatalt hjerneslag 0,0024 (0,0012 - 0,0036) 0,00059 Beta (3) Fatal blødning 0,00017 (0,013 - 0,020) 0,0013 Beta (40) Død andre årsaker 0,011 (0,007 – 0,015) 0,002 Beta (55)
Ingen hendelse 0,8276 (0,504 - 1,15) 0,16552* Antagelse Genetiske tester
Sensitivitet 0,99 (0,61 – 1,00) 0,198* Beta (53, 54) Spesifisitet 0,99 (0,61 – 1,00) 0,198* Beta (53, 54) Populasjon prevalens
av bærere
0,30 (0,18 – 0,41) 0,06* Beta (6)
*basert på 20% deterministisk verdi
