Ernæring, kosttilskudd og koronar hjertesykdom

(1)

Ernæring, kos ilskudd og koronar hjertesykdom

DIAGNOSTIKK OG BEHANDLING

Institu for farmakoterapi Postboks 1065 Blindern 0316 Oslo

I løpet av det siste tiåret har lipidsenkende medikamenter, i første rekke statiner, få økt betydning i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer og dyslipidemier. De e kan føre til at vektlegging av kosthold og næringstilskudd ikke får tilstrekkelig oppmerksomhet.

På basis av li eraturstudier har vi gjennomgå den vitenskapelige dokumentasjonen om mulig ny e av følgende kostelementer: inntak av me et fe ; ﬁsk og ﬁskeolje; a-linolensyre;

folsyre, vitamin B og B ; nø er; plantesteroler og loppefrø.

Redusert inntak av me et fe bedrer lipidproﬁlen og reduserer hyppigheten av

kardiovaskulære hendelser. Inntak av fisk, fiskeoljer og a-linolensyre har positive effekter på flere kliniske endepunkter, ofte uten at kolesterolverdiene reduseres. Homocystein synes å være en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulære sykdommer, men kausal sammenheng er ikke bevist. Kofaktorene folsyre, vitamin B og B reduserer

homocysteinnivået, men hvorvidt de e har en gunstig eﬀekt på harde endepunkter er ennå ikke avklart. Det er indikasjoner på at nø er kan forhindre forekomsten av

kardiovaskulære hendelser. Plantesteroler og loppefrø i kosten reduserer kolesterolnivået.

For å forebygge og behandle koronar hjertesykdom er dietetisk intervensjon viktig. Også når medikamentell behandling er indisert, er kostholdsintervensjon svært viktig.

Forebygging av koronare hendelser ved tilskudd av enkelte næringsstoﬀer kan ﬁnne sted uten at kolesterolverdiene påvirkes i vesentlig grad.

Emnet er meget omfa ende, og vi har derfor valgt å konsentrere oss om noen sentrale områder.

K N U D L A N DMA R K

Å S MU N D R E I KVAM

6 12

(2)

Høyt serum-kolesterolnivå er en hovedårsak til koronar hjertesykdom (1), og denne sykdommen er kurvelineært relatert til kolesterolnivået (2). Den aterogene delen av kolesterol er LDL-kolesterol, og det er økende belegg for at nativt (umodiﬁsert) LDL må bli oksidert for at det skal bli aterogent (3). Både primær- og sekundærpreventive

undersøkelser har vist at kolesterolsenkende intervensjon (medikamentell og dietetisk) har redusert hyppigheten av koronar hjertesykdom (4 – 9). Også pasienter med lavere kolesterolverdier (<6,2 mmol/l, i gjennomsni 5,4 mmol/l) kan ha ny e av

sekundærprofylakse med et statinpreparat (10). Metaanalyser av tidligere undersøkelser har vist at reduksjonen i dødelighet var proporsjonal med reduksjonen i kolesterolnivået (9, 11).

E er justering for alder, sigare røyking og systolisk blodtrykk var imidlertid dødeligheten ved identiske kolesterolverdier betydelig høyere i Nord-Europa og USA enn i Sør-Europa og Japan (12). Det må derfor også være andre faktorer som kan ha betydning for utvikling av koronar hjertesykdom, bl.a. et fe fa ig kosthold rik på ﬂerume ede fe syrer samt et høyt inntak av frukt, grønnsaker og andre næringsstoﬀer som inneholder antioksiderende vitaminer og mineraler (13).

Det er ikke le å endre folks kostvaner, og tilgangen på eﬀektive lipidsenkende medikamenter kan innebære at mange pasienter ikke bekymrer seg for hva de spiser.

Forskjellen i hva man kan oppnå ved die og ved medikamentell behandling med hensyn til å senke kolesterolnivået har også økt e er at statinene ble introdusert. Bruken av lipidsenkende medikamenter i Norge viste en svak stigning frem til 1994, men i de følgende årene har salget eksplodert og utgjorde i 1999 49 DDD (deﬁnerte

døgndoser)/1 000 innbyggere/døgn (14, 15). Omtrent hele veksten skyldes salg av statiner, og i 1999 utgjorde salget av slike medikamenter 750 millioner kroner (14). Om få år er det beregnet at de årlige utgiftene til salg av statiner vil nærme seg 1 milliard kroner.

Oppmerksomheten bør derfor re es mot riktig bruk av statinene, og sekundærprofylakse av pasienter med hjerte- og karsykdom peker seg ut som en klar indikasjon. Men en lite ønskelig utvikling er en økende medikalisering av befolkningen, også av friske mennesker.

Lipidsenkende medikamenter vil i utstrakt grad kunne bidra til denne utviklingen. Det er derfor viktig at folk tar ansvar for sin egen helse, og legger om kostholdet i riktig retning.

De e må gjelde både individer med og uten tegn til koronar hjertesykdom. Hos mange pasienter vil et riktig kosthold kunne representere et viktig supplement til den

medikamentelle behandlingen.

Dietetisk intervensjon

F E T T I KO ST E N O G R E L A S J O N E N T I L S E R UM - L I P O P R OT E I N KO N S E N T R A S J O N E R . Me et fe er den viktigste faktor med virkning på kolesterolnivået (16). Mindre inntak av me et fe og av kolesterolrik føde er en betydningsfull faktor som reduserer hyppigheten av koronar hjertesykdom. Under krigsårene 1940 – 45 da inntaket av fe var lavt, var det en markert nedgang i hyppigheten av koronar hjertesykdom.

Fire kontrollerte, randomiserte studier (primær- og sekundærprofylaktiske) fra 1960- og 1970-årene, som i alt omfa et 1 500 individer, viste at en die hvor me et fe ble ersta et med ume et fe , reduserte kolesterolnivået med ca. 14 % og koronare hendelser med ca.

26 % e er 4 – 8 års oppfølging (17 – 20). Alle studiene var imidlertid små, og bare relativt yngre menn med lav risikoproﬁl ble inkludert. Kolesterolsenkningen var klart mindre enn den som har vært oppnådd med statiner, men reduksjonen i koronare hendelser var nær opp til den gevinst som statinene har gi over en sammenliknbar tidsperiode (5, 6). Hos friske, premenopausale kvinner med lave kolesterolverdier reduserte å e ukers fe fa ig vegetarkost (ca. 10 % energi fra fe ) mengden serum LDL-, HDL- og total kolesterol med henholdsvis 16,9 %, 16,5 % og 13,2 %, men triglyseridnivået økte med 18,7 % (21). I det samme tidsrommet falt vekten signiﬁkant fra 69,4 kg til 66,9 kg.

(3)

The Oslo Heart Study inkluderte 1 232 friske menn i alderen 40 – 49 år (med koronar risikoskåre i øverste kvartil basert på kolesterolverdier mellom 7,5 mmol/l og 9,8 mmol/l, røyking og blodtrykk), som ble fulgt i fem år (4). Hos den ene halvparten som ﬁkk kostråd og beskjed om å slu e å røyke, var kolesterol- og triglyseridverdiene henholdsvis 13 % og 20 % lavere enn i kontrollgruppen. De e reduserte signiﬁkant de totale koronare

endepunktene (fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt samt plutselig død) fra 5,8 % til 3,1 % (46 % reduksjon). Innen e år var det separasjon av de to kurvene (life time analysis). Fatalt hjerteinfarkt og plutselig koronar død ble redusert fra 2,2 % til 1,0 % (55 % reduksjon, p = 0,086), mens plutselig koronar død og uventet død ble signiﬁkant redusert fra 1,9 % til 0,5 % (74 % reduksjon). Det ble anta at de påviste forskjellene i hovedsak skyldtes reduksjonen i kolesterolnivået.

F I S K O G F I S K E O L J E

En rekke observasjonelle studier, pasient-kontroll- og intervensjonsstudier har, med få unntak, dokumentert at inntak av ﬁsk og ﬁskeolje, som er rik på n-3-fe syrer

(eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA)), har en besky ende effekt mot utvikling av koronar hjertesykdom (22 – 28). I en randomisert, kontrollert undersøkelse som inkluderte vel 2 000 menn med et gjennomgå hjerteinfarkt, var det e er to år en signifikant 29 % reduksjon i totaldød hos dem som hadde få råd om å spise fet fisk (25). Alt e er ca. 50 – 60 dagers intervensjon var det en tydelig separasjon av de to kurvene.

Pasientene spiste gjennomsni lig 300 g fet ﬁsk per uke som tilsvarte et inntak av ca. 2,5 g EPA. LDL-kolesterol- og triglyseridverdiene er ikke omtalt, men kolesterolverdiene ble ikke påvirket av EPA. Det ble antydet at antiarytmiske eﬀekter kny et til inntak av n-3-fe syrer kunne forklare denne gunstige virkningen.

I en annen randomisert, placebokontrollert undersøkelse, hvor pasienter med et suspekt aku hjerteinfarkt ble inkludert, undersøkte man effekten av fiskeolje (EPA 1,08 g per dag, n = 122), sennepsolje 20 g per dag (svarende til 2,9 g α -linolensyre (forstadium til n-3- fe syrer)/dag, n = 120) og placebo (n = 118) (29). Behandlingen ble påbegynt ca. 18 timer e er symptomdebut, og alt e er 28 dagers observasjonstid var det signifikant færre totale kardiale hendelser i både fiskeolje- og sennepsoljegruppen sammenliknet med

placebogruppen. E er et års oppfølging var de tilsvarende tallene (totale kardiale hendelser) 30 (24,5 %), 34 (28,2 %) og 41 (34,7 %) i de tre gruppene. I denne studien var det også en signiﬁkant reduksjon i arytmihyppighet (13,1 % og 13,3 % mot 28,7 %) og i antall tilfeller av angina pectoris (18,0 % og 21,6 % mot 42,3 %). I behandlingsgruppene ble det også funnet en reduksjon i konjugerte diener, som u rykk for redusert oksidativt stress. Ved studiens slu var det imidlertid ingen forskjell i lipidverdiene mellom de tre gruppene.

Flere andre studier har også indikert at inntaket av n-3-fe syrer ikke behøver å være spesielt høyt. I en prospektiv kohortundersøkelse som omfa et vel 20 000 mannlige amerikanske leger, var det i løpet av en observasjonsperiode på 11 år 133 tilfeller av plutselig død (30). I forhold til dem som spiste fisk mindre enn én gang per måned, var det en signifikant 52 % reduksjon i hyppigheten av plutselig død hos dem som spiste fisk mer enn én gang per uke. Hos denne gruppen var det beregnede inntak av n-3-fe syrer 5,9 g per måned, svarende til ca. e måltid fet fisk per uke. Liknende funn er gjort i en annen undersøkelse (31). I forhold til intet inntak av n-3-fe syrer reduserte et inntak av 5,5 g per måned signifikant risikoen for ”primær hjertestans” med 50 %. I den samme studien var det en signifikant 70 % reduksjon i risikoen for ”primær hjertestans” ved en økning av

innholdet av n-3-fe syrer i erytrocy membranen fra 3,3 % til 5,0 % av total mengde fe syrer.

Fordi individer i slike undersøkelser kan ha andre livsstilsfaktorer i favør av mindre koronar sykdom, må funnene vurderes kritisk. De gir ikke sikre bevis, men indikerer en mulig sammenheng.

I en observasjonsstudie som omfa et 744 pasienter med et aku hjerteinfarkt, var risikoen for å få et transmuralt (Q)-infarkt signifikant redusert med 41 % hos dem som hadde spist mer enn e fiskemåltid per uke (32). Hvis e måltid består av ca. 250 g fisk (mager fisk : fet fisk = 2 : 1), vil de e gi ca. 5 g EPA per måned (33).

(4)

En rekke undersøkelser hos forskjellige dyrearter har vist at forbehandling med ﬁskeolje reduserte størrelsen av et eksperimentelt utløst hjerteinfarkt når en av hjertets

kransarterier ble underbundet. Hos pasienter med et aku hjerteinfarkt var

infarktstørrelse målt ved maksimal kreatinkinase (CK ) og laktatdehydrogenase (LD ) lavere hos dem som hadde ta tran og/eller ﬁskeoljekapsler i minst ﬁre uker på forhånd (34). Beregnet daglig inntak av EPA og DHA var ca. 1,7 g.

I en prospektiv, randomisert, enkeltblind undersøkelse som omfa et 605 pasienter med gjennomgå hjerteinfarkt (The Lyon Diet Heart Study), var det e er 27 måneders

observasjonstid en signifikant 73 % reduksjon i de kombinerte endepunktene hjertedød og ikke-fatalt hjerteinfarkt hos dem som hadde få råd om en såkalt middelhavsdie rik på α - linolensyre sammenliknet med dem som hadde få ”vestlig die ”; å e mot 33 pasienter (35). I intervensjonsgruppen var inntaket av frukt større, mens inntaket av smør, margarin, fløte og kjø var mindre. Det var å e tilfeller av plutselig død i kontrollgruppen mot ingen i intervensjonsgruppen. Ved studiens slu var lipidverdiene lik i begge gruppene, men konsentrasjonen av EPA i plasma var signifikant høyere i intervensjonsgruppen. Også i denne undersøkelsen var det e er intervensjonen en meget rask separasjon av kurvene for de to gruppene (35, 36). E er gjennomsni lig 46 måneders observasjonstid var det en signifikant 72 % reduksjon i de kombinerte endepunktene (36). Andre kardiale risikofaktorer (total- og LDL-kolesterol, triglyserider, blodtrykk, vekt og glykolysert hemoglobin) og bruk av kardiovaskulære medikamenter (blodfortynnende midler, platehemmere, betablokkere, kalsiumantagonister, ACE-hemmere og lipidsenkende medikamenter) var likt fordelt i intervensjons- og kontrollgruppen. I en redaksjonell kommentar i Circulation til denne studien skrev A. Leaf at ”the relative simple dietary changes achieved greater reductions in risk of allcause and coronary heart disease mortality than any of the cholesterol-lowering studies to date” (37).

I GISSI-Prevenzione-studien, som var en åpen undersøkelse, ble i alt 11 324 pasienter

inkludert. 1 g n-3-fe syrer (svarende til ca. 100 g fet fisk per dag) ble innen tre måneder e er et aku hjerteinfarkt gi til 2 836 pasienter, og behandlingen ble fortsa i 3,5 år (28). I intervensjonsgruppen ble de kombinerte endepunktene død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag signifikant redusert fra 14,6 % til 12,3 % (tab 1). Signifikante reduksjoner ble også funnet for kardiovaskulær død, hjertedød, koronar død og plutselig død (tab 1). Den gunstige effekten av n-3-fe syrer inntrådte også i denne studien meget kort tid e er inklusjonen (innen 90 dager). Begge gruppene fikk ellers optimal antiiskemisk behandling, og e er 3,5 år brukte ca. 45 % i begge gruppene kolesterolsenkende

medikamenter. En betydelig gevinst ble følgelig oppnådd ved å gi n-3-fe syrer i tillegg til den medikamentelle behandlingen. Det ble beregnet at tilskuddet av n-3-fe syrer sparte 20 liv blant 1 000 pasienter i intervensjonsperioden, dvs. 5,7 liv per år. E er seks måneders behandling var det ingen klinisk viktige forandringer i verdiene for total-, HDL- og LDL- kolesterol. På det tidspunktet var det bare 15 % som brukte kolesterolsenkende

medikamenter. Triglyseridnivået ble redusert med 3,4 % hos dem som ble behandlet med n- 3-fe syrer. Den betydelige reduksjonen i plutselig død (45 %) bekrefter for øvrig de funn som er gjort i de to tidligere, refererte, observasjonelle undersøkelsene (30, 31).

Tabell 1

Eﬀekt av n-3-fe syrer på en rekke primære og sekundære endepunkter i en randomisert, kontrollert studie 1

Kontroll (n = 2 828)

n-3-fettsyrer (n = 2 836)

Relativ risiko (95 % konﬁdensintervall) Primære endepunkter:

Død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og

ikke-faltalt slag 414 (14,6 %) 356 (12,3 %) 0,85 (0,74 – 0,98)

max max

(5)

Sekundære endepunkter:

Kardiovaskulær død 193 (6,8 %) 136 (4,8 %) 0,70 (0,56 – 0,87)

Hjertedød 165 (5,8 %) 108 (3,8 %) 0,65 (0,51 – 0,82)

Koronar død 151 (5,3 %) 100 (3,5 %) 0,65 (0,51 – 0,84)

Plutselig død 99 (3,5 %) 55 (1,9 %) 0,55 (0,40 – 0,76)

Omarbeidet (28). Intervensjonsgruppen ﬁkk 1 g n-3-fettsyrer i 3,5 år

Hos pasienter med kombinert hyperlipidemi behandlet med statiner reduserte n-3- fe syrer y erligere totalkolesterol- og triglyseridnivået samt verdien for apolipoprotein a (38, 39).

n-3-fe syrer har biokjemiske og hemodynamiske egenskaper som kan forklare noe av den gunstige eﬀekten ved koronar hjertesykdom. Den triglyseridsenkende virkningen er godt dokumentert i tallrike undersøkelser, og ﬂere studier har vist at hypertriglyseridemi kan være en uavhengig risikofaktor for koronar hjertesykdom (40, 41).

n-3-fe syrer har en gunstig effekt på ateroskleroseutvikling (42), og de e er dokumentert i dyreforsøk (43, 44). Danningen av det vasokonstriktive og proaggregatoriske tromboksan A2 reduseres samtidig som det vasodilatatoriske og antiaggregatoriske prostasyklin økes (45). Hos pasienter med koronar hjertesykdom var konsentrasjonen av EPA i blodplater og DHA i fe vev inverst relatert til sykdommens alvorlighetsgrad (46, 47). n-3-fe syrer har også en gunstig effekt på endotelfunksjonen, som er affisert ved hyperkolesterolemi, aterosklerotisk karsykdom, røyking og hypertensjon (48 – 50). Flere dyreforsøk har vist at n- 3-fe syrer besky er mot reperfusjonsskade (51, 52).

H OMO C Y ST E I N , F O L AT, V I TA M I N B O G V I TA M I N B

Tabell 2

Forholdet mellom total plasma-homocystein og død i en prospektiv observasjonsstudie med 9 – 11 års oppfølging 1

Total plasma-homocystein

( µ mol/l) Antall

Døde Hasardrate (95 %

konﬁdensintervall)

Antall (%)

£ 8,52 357 37 (10,4) 1,00

8,53 – 10,11 358 61 (17,0) 1,47 (0,96 – 2,23)

10,12 – 11,89 358 64 (17,9) 1,38 (0,91 – 2,09)

11,90 – 14,69 358 98 (27,4) 1,72 (1,15 – 2,58)

14,70 358 145 (40,6) 2,40 (1,62 – 3,55)

p for trend < 0,001

Omarbeidet (58)

Justert for alder, systolisk blodtrykk og serum-glukose 1

6 1 2

2

1 2

(6)

Plasma- Hcy-nivået stiger med alderen og er høyest hos menn, og konsentrasjonen øker med antall røykte sigare er (60, 65 – 67). Høye Hcy-nivåer har en ugunstig eﬀekt på endotelet, blodplatene, koagulasjonsfaktorer og LDL-nivå, videre fremmes vekst av gla e muskelceller i åreveggen (68 – 70). I in vitro-studier økte høyt Hcy-nivå oksidativt stress, noe som inaktiverte det vasodilaterende nitrogenmonoksidet (NO) samtidig som

endotelet ble skadet (71). Endoteldysfunksjon fører til karspasme, trombose og utvikling av aterosklerose (72).

Hyperhomocysteinemi kan skyldes både arvelige faktorer og mangel på vitamin B

(pyridoksin), B og folsyre (60, 68, 73, 74). Folsyre og vitaminene B og B er kofaktorer for enzymer som omdanner Hcy til metionin. Mangel på disse vitaminene fører dermed til intracellulær opphopning av Hcy, noe som igjen øker plasma-Hcy-konsentrasjon. Hos pasienter med koronar hjertesykdom var det en negativ korrelasjon mellom plasma-Hcy- verdi og vitaminene B og B samt kosubstratet folsyre (75, 76).

Folsyre ﬁnnes hovedsakelig i grønnsaker, men også gjær, lever, nyre, kjø og egg er rik på vitaminet. Anbefalt daglig inntak blant voksne ligger på 200 – 300 µ g (77).

Tre intervensjonsstudier indikerer at vitamintilskudd kan være verdifullt. Hos pasienter med Hcy-verdier> 14 µ mol/l, reverserte tilskudd av folsyre og vitaminene B og B

progrediering av carotisstenose (83), og i en prospektiv kohortstudie, hadde vitamin B og folsyre en besky ende eﬀekt mot nye kardiovaskulære hendelser hos pasienter med prematur, perifer arteriosklerose og postmetionin hyperhomocysteinemi (84). Av 167 pasienter med tegn på prematur atherotrombotisk sykdom, ﬁkk 78 pasienter folsyre 5 mg og vitamin B 250 mg daglig i to år, resten ble placebobehandlet (85). Ved forsøkets slu var det færre i vitamingruppen som hadde et unormalt elektrokardiogram ved

arbeidsbelastning, seks mot 14, og oddsratio var 0,40 (95 % konﬁdensintervall 0,17 – 0,93). I intervensjons- og placebogruppene falt Hcy-verdiene fra 14,7 µ mol/l (begge gruppene) til henholdsvis 7,4 µ mol/l og 12,0 µ mol/l.

Selv om assosiasjonen mellom Hcy-nivå og kardiovaskulær risiko synes å være sterk, doserelatert og uavhengig av andre risikofaktorer, samt biologisk plausibel, er kausal sammenheng ikke bevist. De prospektive studiene har dessuten vist en svakere

sammenheng mellom Hcy-verdi og kardiovaskulær sykdom enn de retrospektive (86 – 88).

Det har også vært hevdet at høye Hcy-verdier er en prediktor for kardiovaskulær sykdom hos høyrisikoindivider; men at denne sammenhengen er heller svak hos dem som ikke har andre risikofaktorer (89). Det gjenstår å se om en reduksjon av høye Hcy-verdier vil kunne redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom (90). Flere større, randomiserte studier er underveis, slik at man om noen år kan få svar på om tilskudd av vitaminer (folsyre, vitamin B og B ) er gunstig (91). En norsk sekundærprofylaktisk studie (Norwegian Study of Homocysteine Lowering with B-vitamins in Myocardial Infarction (NORVIT)) som ble startet i 1998, vil undersøke om folsyre sammenliknet med placebo, og vitamin B sammenliknet med placebo (2 ⋅ 2 faktoriell design) kan bedre prognosen hos pasienter med et gjennomgå hjerteinfarkt. De eventuelle helsemessige og økonomiske

konsekvensene av en slik enkel og billig behandling vil være meget stor.

Både prospektive og og særlig retrospektive studier (pasient-kontroll-, kohort- og tverrsni sundersøkelser) har indikert at homocystein (Hcy) kan være en uavhengig risikofaktor for utvikling av kardiovaskulær sykdom og død (53 – 58). Emnet er tidligere omtalt i Tidsskriftet (59, 60). I en prospektiv studie som inkluderte pasienter med påvist angiograﬁsk koronar hjertesykdom, var plasma-Hcy en sterk prediktor for død e er ﬁre års observasjon, 3,8 % av pasientene med Hcy under 9,0 µ mol/l døde, sammenliknet med 24,7 % av dem med verdier over 15,0 µ mol/l (57). I en pasient-kontroll-undersøkelse var det en positiv relasjon mellom plasma-Hcy-verdi og utbredelsen av koronarsykdom (61), og i en prospektiv observasjonsstudie med 9 – 11 års oppfølging var det en klar sammenheng mellom Hcy-nivået og død av kardiovaskulære sykdommer og av andre årsaker (58) (tab 2).

Også carotisstenose synes å være relatert til Hcy-nivå, og i en undersøkelse var det en justert oddsratio på 1,11 for hver økning i Hcy-konsentrasjon med 1 µ mol/l (p< 0,005) (62). I forhold

6

12 6 12

6 12

6

6 12

6

(7)

til andre risikofaktorer (mannlig kjønn, alder og hypertensjon) var imidlertid relasjonen svak. Det har vært antydet at ca. 10 % av alle tilfeller av hjerte- og karsykdom kan tilskrives høyt nivå av Hcy, og at en økning på 5 µ mol/l økte risikoen for hjerte- og karsykdom svarende til en økning av kolesterolnivået på 0,5 mmol/l (63). Li

En rekke undersøkelser har vist at tilførsel av folsyre har en gunstig, Hcy-reduserende effekt. I en metaanalyse av 12 randomiserte studier som inkluderte i alt 1 114 individer reduserte folsyre med eller uten vitaminene B og B homocysteinverdien i blod (78). I en retrospektiv kohortstudie var lave folatverdier (under 6,8 nmol/l) i forhold til den høyeste verdi (over 12,6 nmol/l) ledsaget av en signifikant økt risiko for fatal koronarsykdom på 69 % (79). Liknende funn er gjort i en prospektiv kohortstudie, som omfa et vel 80 000 amerikanske sykepleiere uten tegn til kardiovaskulær sykdom ved inklusjonen. Hensikten her var å undersøke inntaket av folsyre og vitamin B i relasjon til hyppigheten av ikke- fatalt hjerteinfarkt og fatal koronarsykdom (80). E er 14 års oppfølging var den justerte, relative risiko for koronar sykdom signifikant lavere, 31 % (folsyre) og 33 % (vitamin B ) ved sammenlikning av høyeste og laveste kvintil for inntak av folsyre og vitamin B (folsyre 696 µ g per dag og 158 µ g per dag, vitamin B 4,6 mg per dag og 1,1 mg per dag). I Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study ønsket man å teste hypotesen om at et lavt folatnivå var forbundet med økt risiko for aku e koronare hendelser hos menn som var uten tegn til koronar hjertesykdom ved inklusjonen (81). 734 menn i alderen 46 – 64 år ble fulgt i vel fire år. E er justering for en rekke faktorer hadde menn i høyeste i forhold til laveste tertil en 81 % redusert risiko for en aku hendelse. I en ann

knende funn er gjort i en annen studie hvor hver økning av Hcy-konsentrasjonen på 5 µ mol/l økte risikoen for iskemisk hjertesykdom med 33 % e er justering for apolipoprotein b-nivået og blodtrykk (64).

en pasient-kontroll-undersøkelse ble det funnet at lave folat- og vitamin B -verdier var hyppigere blant pasienter enn blant kontrollpersoner (82).

N Ø T T E R O G P L A N T E ST E R O L E R

Også inntak av nø er synes å være assosiert med redusert forekomst av koronar hjertesykdom. I The Adventist Health Study, hvor vel 31 000 sjuendedagsadventister i California ble undersøkt, var det, e er justering for en rekke faktorer, hos dem som inntok nø er (peanø er, valnø er og mandler) mer enn fem ganger per uke, i forhold til dem som inntok nø er mindre én gang per uke en signiﬁkant reduksjon på henholdsvis 48 % og 51 % i risikoen for koronar død og ikke-fatalt hjerteinfarkt (92). Inntak av nø er (mandler, valnø er) var assosiert med reduksjon i totalkolesterol- og LDL-kolesterolnivå med

henholdsvis 4 – 16 % og 9 – 20 % (93). Innholdet av me et fe er lavt i nø er, mens innholdet av flerume ede fe syrer er høyt. Videre inneholder nø er bl.a. flavonoider, luteolin (en antioksiderende substans), n-3-fe syrer (linolensyre), fiber, vitamin E og folsyre (93).

I en indisk studie ble pasienter med verifisert eller mulig aku hjerteinfarkt samt pasienter med ustabil angina pectoris delt i inn to grupper (A = 204 pasienter, B = 202 pasienter) (94, 95). Begge gruppene fikk beskjed om å redusere inntaket av fe , i tillegg ble gruppe A instruert i å øke inntaket av grønnsaker, frukt, nø er og helkorn, et kosthold rikt på antioksiderende vitaminer og mineraler (13). Alt e er en 12 ukers observasjonstid var koronare hendelser (de kombinerte endepunktene fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt samt plutselig død) signifikant lavere i intervensjonsgruppen sammenliknet med

kontrollgruppen, henholdsvis 18,1 % og 28,7 %. De tilsvarende tall e er e års oppfølging var 24,5 % og 40,6 %. En rekke koronare risikofaktorer som kolesterolnivået, vekt, blodtrykk og fastende insulin ble redusert i intervensjonsgruppen.

Sitosterol er en viktig komponent i planteceller (korn, soyabønner, raps og solsikkeolje).

Både sitosterol og derivatet sitostanol (phytostanol) hemmer opptaket av kolesterol i tarmen (96, 97). Hos individer med moderat hyperkolesterolemi som inntok sitostanol 2,6 mg daglig (fra sitostanolestermargarin) i e år, ble totalkolesterol- og

LDLkolesterolnivået redusert med henholdsvis 10 % og 14 % (96). Også loppefrø kan senke

6 12

6

6 6 6

6

(8)

kolesterolverdiene. I forhold til die og placebo (cellulose) reduserte die og loppefrø (psyllium) 5,1 g to ganger daglig i 26 uker totalkolesterol- og LDL-kolesterolnivået hos pasienter med hyperkolesterolemi med henholdsvis 4,7 % og 6,7 % (98).

Inklusjonskriteriene var LDL-kolesterol mellom 3,36 og 4,91 mmol/l og triglyseridverdier<

4,52 mmol/l.

Konklusjon

Både for å forebygge og behandle koronar hjertesykdom er dietetisk intervensjon gunstig.

Ny en av intervensjon er i mange tilfeller ikke kny et til en reduksjon i lipidverdiene. For flere av regimene synes effekten å komme kort tid e er påbegynt behandling med n-3- fe syrer. De e kan tyde på at virkningsmekanismen ikke bare er relatert til en antiaterosklerotisk effekt, men at gunstig innflytelse på trombosefaktorene også står sentralt. Dietetisk intervensjon representerer et verdifullt supplement til lipidsenkende medikamentell behandling. Det er et billig behandlingsalternativ uten bivirkninger, men det krever betydelig innsats både av pasient og behandler.

L I T T E R AT U R

1. Go o AM jr., LaRosa JC, Hunninghake D, Grundy SM, Wilson PW, Clarkson TB et al. The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease.

A joint statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung and Blood Institute. Circulation 1990; 81: 1721 – 33.

2.Martin MJ, Hulley SB, Browner WS, Kuller LH, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: implications from a cohort of 361 662 men. Lancet 1986; 2: 933 – 6.

3. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Witztum JL. Beyond cholesterol. Modiﬁcations of low- density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915 – 24.

4. Hjermann I, Holme I, Byre KV, Leren P. Eﬀect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the Oslo Study Group of a Randomised Trial in Healthy Men.

Lancet 1981; 2: 1303 – 10.

5.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;

344: 1383 – 9.

6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemi. N Engl J Med 1995; 333: 1301 – 7.

7.Byington RP, Jukema JW, Salonen JT, Pi B, Bruschke AV, Hoen H et al. Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy. Pooled analysis of clinical events of the Pravastatin Atherosclerosis Intervention Program. Circulation 1995; 92: 2419 – 25.

8.Rossouw JE. Lipid-lowering interventions in angiographic trials. Am J Cardiol 1995; 76: 86C – 92C.

9. Holme I. Cholesterol reductions and its impact on coronary artery disease and the total mortality.

Am J Cardiol 1995; 76: 10C – 17C.

10.Sacks FM, Pfeﬀer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The eﬀect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with avarage cholesterol levels. N Engl J Med 1996, 335; 1001 – 9.

11. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical beneﬁt. A new look at old data. Circulation 1995; 91: 2274 – 82.

12.Verschuren WMM, Jacobs DR, Bloemberg PM, Kromhout D, Meno i A, Aravanis C et al. Serum total cholesterol and long term coronary heart disease mortality in diﬀerent cultures. JAMA 1995; 274:

131 – 6.

13. Wahlqvist ML. Antioxidant nutrients. Aust Presciber 1999; 22: 142 – 4.

(9)

14. Legemiddelforbruket i Norge 1994 – 98. Oslo: Norsk Medisinaldepot, 1999.

15.Reikvam Å. Bruk av lipidsenkende medikamenter i eksplosiv vekst. Tidsskr Nor Lægeforen 1999, 119: 2314 – 5.

16. Hegsted DM, Ausman LM, Johnson JA, Dallal GE. Dietary fat and serum lipids: an evaluation of experimental data. Am J Clin Nutr 1993: 52: 875 – 83.

17.Dayton S, Pearce ML, Hashimoto S, Dixon WJ, Tomiyasu U. A controlled clinical trial of a diet high in unsaturated fat in preventing complications of atherosclerosis. Circulation 1969; 40 (suppl 2): 1 – 63.

18.Report of a Research Commi ee to the Medical Research Council. Controlled trial of soya-bean oil in myocardial infarction. Lancet 1968; 2: 693 – 700.

19. Leren P. The Oslo Diet-Heart study: eleven-year report. Circulation 1970; 42: 935 – 42.

20. Turpeinen O, Karvonen MJ, Pekkarinen M, Mie inen M, Elosuo R, Paavilainen E. Dietary prevention of coronary heart disease: the Finnish Mental Hospital Study. Int J Epidemiol 1979; 8: 99 – 118.

21.Barnard ND, Scialli AR, Bertron P, Hurlock D, Edmonds K, Talev L. Eﬀectiveness of a low-fat vegetarian diet in altering serum lipids in healthy premenopausal women. Am J Cardiol 2000; 85:

969 – 72.

22. Bang HO, Dyerberg J. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos. Adv Nutr Res 1980; 3: 1 – 22.

23.Shekelle RB, Missell L, Paul O, Shryock AM, Stamler J. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 31: 820.

24.Kromhout D, Bosschieter EB, Coulander C de Lezenne. The inverse relation between ﬁsh consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312: 1205 – 9.

25. Burr ML, Gilbert JF, Holliday RM, Elwood PC, Fehily AM, Rogers S et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarctions: Diet and Reinfarction Trial (DART).

Lancet 1989; 2: 757 – 61.

26. Dolocek TA. Epidemiological evidence of relationships between dietary polyunsaturated fa y acids and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (43413). Proc Soc Exp Biol Med 1992;

200: 177 – 82.

27. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Dyer AR, Liu K, Greenland P et al. Fish consumption and the 30- year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046 – 53.

28. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fa y acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 55.

29. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, Kumar R, Rastogi V, Moshiri M. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ﬁsh oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian experiment of infarct survival-4. Cardiovasc Drugs Ther 1997; 11: 485 – 91.

30. Albert CM, Hennekens CH, Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Wille WC et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998; 279: 23 – 8.

31. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, Weinmann S, Wicklund KG, Albright J et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fa y acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363 – 7.

32.Landmark K, Abdelnoor M, Kilhovd B, Dørum H-P. Eating ﬁsh may reduce infarct size and the occurrence of Q wave infarcts. Eur J Clin Nutr 1998; 52: 40 – 4.

33. Simonsen T, Vårtun Å, Lyngmo V, Nordøy A. Coronary heart disease, serum lipids, platelets and dietary ﬁsh in two communities in Northern Norway. Acta Med Scand 1987; 222: 237 – 45.

34. Landmark K, Abdelnoor M, Urdal P, Kilhovd B, Dørum H-P, Borge N et al. Use of ﬁsh oils appears to reduce infarct size as estimated from peak creatine kinase and lactate dehydrogenase activities.

Cardiology 1998; 89: 94 – 102.

35.Lorgeril M de, Renaud S, Mamelle N, Salen P, Martin J-L, Monjaud I et al. Mediterranean alpha- linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994, 343: 1454 – 9.

36. Lorgeril M de, Salen P, Martin J-L, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction. Final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99: 779 – 85.

37.Leaf A. Dietary prevention of coronary heart disease. The Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;

99: 733 – 5.

(10)

38.Contacos C, Barter PJ, Sullivan DR. Eﬀect of pravastatin and ω -3 fa y acids on plasma lipids and lipoproteins in patients with combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb 1993; 13: 755 – 62.

39. Nordøy A, Bønaa KH, Nilsen H, Berge RK, Hansen J-B, Ingebretsen OC. Eﬀects of simvastatin and omega-3 fa y acids on plasma lipoproteins and lipid peroxidation in patients with combined hyperlipidaemia. J Intern Med 1998; 243: 163 – 70.

40. Go o AM. Triglyceride. The forgo en risk factor. Circulation 1998; 97: 1027 – 8.

41. Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J, Blanche PJ, Holl LG, Sacks FM et al. A prospective study of

triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996; 276: 882 – 8.

42.Eritsland J, Arnesen H, Grønseth K, Fjeld NB, Abdelnoor M. Eﬀect of dietary supplementation with n-3 fa y acids on coronary bypass graft patency. Am J Cardiol 1996; 77: 31 – 6.

43. Davis HR, Bridenstine RT, Vesselinovitch D, Wissler RW. Fish oil inhibits development of atherosclerosis in Rhesus monkeys. Arteriosclerosis 1987; 7: 441 – 9.

44.Weiner BH, Ockene IS, Levine PH, Cuenoud HF, Fisher M, Johnson BF et al. Inhibition of atherosclerosis by cod-liver oil in a hyperlipedemic swine model. N Engl J Med 1986; 315: 841 – 6.

45. Schacky CV, Fischer S, Weber PC. Long-term eﬀects of dietary marine n-3 fa y acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans. J Clin Invest 1985; 76:

1626 – 31.

46. Aursnes I, Dørum H-P, Smith P, Arnesen H, Christensen EN, Norum KR et al. Low and high risk coronary patients discriminated by blood platelet fa y acid composition. Scand J Clin Invest 1986; 46:

115 – 20.

47. Seidelin KN, Myrup B, Fischer-Hansen B. n-3 fa y acids in adipose tissue and coronary artery disease are inversely related. Am J Clin Nutr 1992; 55: 1117 – 9.

48.Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implacations. Prog Cardiovasc Dis 1997; 39: 287 – 324.

49. Shimokawa H, Vanhou e PM. Dietary cod-liver oil improves endothelium-dependent responses in hypercholesterolemic and atherosclerotic porcine coronary arteries. Circulation 1988; 78: 1421 – 30.

50. Goode GK, Garcia S, Heagerty AM. Diertary supplementation with marine ﬁsh oil improves in vitro small artery endothelial function in hypercholesterolemic patients. A double-blind placebo- controlled study. Circulation 1997; 96: 2802 – 7.

51.Yang BC, Saldeen TGP, Bryant JL, Nichols WW, Mehta JL. Long-term dietary ﬁsh oil

supplementation protects against ischemia-reperfusion-induced myocardial dysfunction in isolated rat hearts. Am Heart J 1993; 126: 1287 – 92.

52. Chen M-F, Hsu H-C, Chen W-J, Lee C-M, Wu C-C, Liau C-S et al. Fish oil supplementation a enuates free radical generation in short-term coronary occlusion-reperfusion in cholesterol-fed rabbits.

Prostaglandins 1994; 47: 307 – 17.

53.Stampfer MJ, Malinow MR, Wille WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268:

877 – 81.

54. Arnesen E, Refsum H, Bønaa KH, Ueland PM, Førde OH, Nordrehaug JE. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995; 24: 704 – 9.

55. Robinson K, Mayer EL, Miller DP, Green R, Lente F van, Gupta A et al. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation 1995; 92: 2825 – 30.

56.Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Bra ström LE, Ueland PM et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disesase. The European Concerted Action Project. JAMA 1997; 277: 1775 – 81.

57. Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337: 230 – 6.

58. Kark JD, Selhub J, Adler B, Goﬁn J, Abramson JH, Friedman G et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med 1999; 131: 321 – 30.

59.Ueland PM, Refsum H. Forhøyet plasma-homocysteinnivå som kardiovaskulær risikofaktor.

Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: 1661 – 2.

60.Mansoor MA, Vefring H, Kristensen O. Homocystein – en uavhengig risikofaktor for prematur karsykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116: 1663 – 7.

61. Verhoef P, Kok FJ, Kruyssen DACM, Schouten EG, Wi eman JCM, Grobbee DE et al. Plasma total homocysteine, B vitamins, and risk of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:

(11)

989 – 95.

62. Lupa elli G, Ruﬁni S, Locati EH, Lombardini R, Ciuﬀe i G, Siepi D et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with carotid atherosclerosis. Angiology 1999; 50: 823 – 9.

63. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable beneﬁts of increasing folic acid intakes.

JAMA 1995; 274: 1049 – 57.

64. Wald NJ, Wa HC, Law MR, Weir DG, McPartlin J, Sco JM. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention. Arch Intern Med 1998;

158: 862 – 7.

65.Bra ström L, Lindgren A, Israelsson B, Andersson A, Hultberg B. Homocysteine and cysteine:

determinants of plasma levels in middle-aged elderly subjects. J Intern Med 1994; 236: 633 – 41.

66. Selhub J, Jaques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Bowman BA, Gunter EW et al. Serum total

homocysteine concentrations in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1991 – 1994): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations.

Ann Intern Med 1999; 131: 331 – 9.

67.Nygård O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk proﬁle. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA 1995; 274:

1526 – 33.

68. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517 – 27.

69. Tsai J-C, Perrella MA, Yoshizumi M, Hsieh C-M, Haber E, Schlegel R et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;

91: 6369 – 73.

70. Tawakol A, Omland T, Gerhard M, Wu JT, Creager MA. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997; 95; 1119 – 21.

71.Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996; 98: 5 – 7.

72. Landmark K, Reikvam Å. Virkningen av kolesterolsenkning på koronararterier. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 3805 – 9.

73.Clarke R, Daly L, Robinson K, Naughten E, Cahalane S, Fowler B et al. Hyperhomocyseinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 1149 – 55.

74. Israelsson B, Bra ström LE, Hultberg BL. Homocysteine and myocardial infarction.

Atherosclerosis 1988; 71: 227 – 33.

75. Wu LL, Wu J, Hunt SC, James BC, Vincent M, Williams RR et al. Plasma homocyst(e)ine as a risk factor for early familial coronary artery disease. Clin Chem 1994; 40: 552 – 61.

76.Pancharuniti N, Lewis CA, Sauberlich HE, Perkins LL, Go RCP, Alvarez JO et al. Plasma homocyst(e)ine, folate, and vitamin B-12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease. Am J Clin Nutr 1994; 59: 940 – 8.

77. Nordisk Ministerråd, Nordiska Näringsrekommendationer 1996. Näringsforskning 1996; 40: 161 – 5.

78. Clarke R. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: 894 – 8.

79.Morrison HI, Schaubel D, Desmeules M, Wigle DT. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996; 275: 1893 – 6.

80. Rimm EB, Wille WC, Hu FB, Sampson L, Colditz GA, Manson JE et al. Folate and vitamin B from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease in women. JAMA 1998; 279: 359 – 64.

81.Voutilainen S, Lakka TA, Rissanen T, Porkkala-Sarataho E, Kaplan GA, Salonen JT. Low serum folate levels are associated with an excess risk of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease risk factor study (KIHD). Abstrakt. Eur Heart J 1999; 20 (suppl): A 668.

82. Robinson K, Arheart K, Refsum H, Bra ström L, Boers G, Ueland P et al. Low circulating folate and vitamin B concentrations. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. Circulation 1998; 97: 437 – 43.

83.Petersen JC, Spence JD. Vitamins and progession of atherosclerosis in hyper-homocys(e)inaemia.

Lancet 1998; 351: 263.

84.de Jong SC, Stehouwer CDA, van Berg, M, Geurts TW, Bouter LM, Rauwerda JA.

Normohomocysteinaemia and vitamin-treated hyperhomocysteinaemia are associated with similar risks of cardiovascular events in patients with premature peripheral arterial occlusive disease. A prospective cohort study. J Intern Med 1999; 246: 87 – 96.

6

(12)

85. Vermeulen EGJ, Stehouwer CDA, Twisk JWR, van den Berg M, de Jong SC, Mackaaay AJC et al. Eﬀect of homocystein-lowering treatment with folic acid plus vitamin B on progression of subclinical atherosclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 355: 517 – 22.

86. Evans RW, Shaten J, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH, for the MRFIT Research Group.

Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the multiple risk factor intervention trial.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1947 – 53.

87. Folsom A, Nieto FJ, McGovern PG, Tsai MY, Malinow MR, Eckfeldt JH et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic

polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 1998; 98: 204 – 10.

88. Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens CH. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Causal or casual? Arch Intern Med 2000; 160: 422 – 34.

89. Refsum H, Ueland PM. Recent data are not in conﬂict with homocysteine as a cardiovascular risk factor. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 533 – 9.

90.Eikelboom JW, Lonn E, Genest J jr., Hankey G, Yusuf S. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease:

a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999; 131: 363 – 75.

91. Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B reduce cardiovascular risk? Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998; 5: 249 – 55.

92. Fraser GE, Sabaté J, Beeson WL, Strahan TM. A possible protective eﬀect of nut consumption on risk of coronary heart disease. The Adventist Health Study. Arch Intern Med 1992; 152: 1416 – 24.

93. Kris-Ertherton PM, Yu-Poth S, Sabaté J, Ratcliffe HE, Zhao G, Etherton TD. Nuts and their bioactive constituents: effects on serum lipids and other factors that affect disease risk. Am J Clin Nutr 1999; 70 (suppl): 504 – 11.

94. Singh RB, Rastogi SS, Verma R, Laxmi B, Singh R, Ghosh S et al. Randomised controlled trial of cardioprotective diet in patients with recent acute myocardial infarction: results of one year follow up. BMJ 1992; 304: 1015 – 9.

95.Singh RB, Niaz MA, Ghosh S, Singh R, Rastogi SS. Eﬀect on mortality and reinfarction of adding fruits and vegetables to a prudent diet in the Indian Experiment of Infarct Survival (IEIS). J Am Coll Nutr 1993; 12: 255 – 61.

96. Mie inen TA, Puska P, Gylling H, Vanhanen H, Vartiainen E. Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester magarine in a mildly hypercholereolemic population. N Engl J Med 1995; 333: 1308 – 12.

97.Thompson GR. Plant lipids that lower serum cholesterol. Eur Heart J 1999; 20: 1527 – 9.

98. Anderson JW, Davidson MH, Blonde L, Brown WV, Howard WJ, Ginsberg H et al. Long-term cholesterol-lowering eﬀects of psyllium as an adjunct to diet therapy in the treatment of hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1433 – 8.

Publisert: 20. september 2000. Tidsskr Nor Legeforen.

6