INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING OG/ELLER AUTISME Erik Sætre Avdeling for kompleks epilepsi –

HVORDAN BEHANDLES EPILEPSI HOS VOKSNE PASIENTER MED INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING OG/ELLER AUTISME

Erik Sætre

Avdeling for kompleks epilepsi – SSE Nevroklinikken

Oslo universitetssykehus 2021

EU Care European White Paper on Epilepsy:

A combination of epilepsy and mental retardation poses a considerable diagnostic, therapeutic and economic challenge

• Utviklingshemming når IQ < 70

• Epilepsi og utviklingshemming hos samme person betyr vanligvis en felles bakenforliggende årsak

• 1 % av hver ->

6-7000 personer på landsbasis

• Samme person kan ha ikke-epileptiske anfall (vanskelig differensialdiagnose), fysisk funksjonshemning, og / eller andre utfordringer (eks. autisme)

• Komplisert epilepsi øker risiko for

sekundære komplikasjoner (fall / skader)

• Polyfarmasi øker tendensen til

bivirkninger som påvirker livskvalitet

MENTAL RETARDASJON EPILEPSI _EPILEPSI ^{UTV HEMM}

Inndelinger og forekomst, epilepsi / utviklingshemming

• IQ 50-70 = Lett utv.hemming

• IQ < 50 = Alvorlig utv.hemming

• Epilepsi kan være knyttet til en lokal (avgrenset) funksjonsforstyrrelse i hjernen og opptrer anfallsvis;

utviklingshemming og også autisme kan skyldes en mer omfattende

funksjonsendring, og med kontinuerlig avvikende funksjon

• Utviklingshemming hos 6,7-11,9 per 1000 innbyggere

• Epilepsi hos 20 % av disse

• Av alle med epilepsi har 20 % kognitivt tilleggshandicap

Forekomst epilepsi / autisme

• 15 – 30 % av personer med autisme har også epilepsi

• Ca. 5 % av de som får epilepsi i tidlig barndom, utvikler også autisme

• Alle typer epileptiske anfall kan opptre hos personer med autisme

• Generelt øket forekomst av epileptiske EEG-

forandringer hos personer med autisme, uavhengig av om de har klinisk epilepsi (dvs. en aktiv

anfallslidelse)

• Behandlingen av epilepsi hos personer med autisme følger de samme retningslinjer som

behandling av epilepsi hos pasienter uten autisme

Årsaker til utviklingshemming

PRENATALE

Før 28 ukers svangerskap

* 60 % av årsakene til alvorlig IU

* 30 % av årsakene til lett IU

* Av genetiske har kromosomfeil vært kjent lenge (inkl. eks. fragilt X hos gutter), epilepsi hos 25-50%

* Monogene sykdommer: Minst 5 til

10 % av IU (oftest alvorlig IU, eks. Spielmeyer Vogt, tuberøs sclerose)

* Ervervet prenatal IU: Infeksjon, toxisk årsak, medikamentell årsak

PERINATALE

Etter 28 ukers svangerskap, innen 4 uker etter fødsel

* 10 % av årsakene til IU

* Asfyxi (oksygenmangel), intrakraniell blødning, prematur fødsel, lav fødselsvekt

* Cerebral parese og epilepsi vanlig kombinasjon

POSTNATALE

Mer enn 4 uker etter fødsel

* 5 % av årsakene til IU Infeksjoner, traumer

Hvorfor identifisering og diagnostikk av syndromer?

• Finne en ÅRSAK

* på individnivå: Hvorfor har vårt barn fått denne sykdommen

* på gruppenivå: Kan man gjennom forståelse av årsaksforhold, enten forebygge eller i fremtid finne en behandling

• Diagnose til nytte for medisinsk behandling og bistand i vid forstand

• Gjenkjenne sykdom gir bedre mulighet for å predikere forløp og gi informasjon om prognose

• Behandlingen av pasientens epilepsi

* hvilken behandling gir best effekt

* sårbarhet i forhold til bivirkninger

GENETISKE EPILEPTISKE ENCEFALOPATIER (=HJERNESYKDOMMER) Infantile epileptiske

encefalopatier

Kanalopatier

Syndromer

Metabolske (biokjemiske) avvik

(«Inborn error of Metabolism»)

Kromosomsykdommer

• Dravet syndrom

• Ohtahara syndrom

• West syndrom

• Eksitatoriske ionekanal gener

• Inhibitoriske ionekanal gener

• Tuberøs sclerose kompleks

• Angelman syndrom

• Rett syndrom

• Andre syndromer Pitt – Hopkins syndrom

Mowat – Wilson syndrom

Progressiv encefalopati med ødem, hypsarytmi og opticusatrofi = PEHO syndr.

Microcefali – kapillært malformasjonssyndr.

Megalencefali kapillært malformasjonssyndr.

• Vitamin responsive tilstander Pyridoxin avhengige anfall

Folinsyre avhengige anfall

Pyridoxal 5’- fosfat (PLP) avhengig epilepsi Multipel carboxylase mangel

• Andre traktable biokjemiske avvik GLUT 1 mangel

3-fosfoglycerat dehydrogenase mangel Primær hyperinsulemisk hyoglykemi Kongenital magnesium malabsorbsjon Cerebrale kreatin forstyrrelser

• Biokjemiske avvik som debuterer med intraktable anfall i Glycin encefalopati

nyfødtperioden D-2-hydroxyglutar aciduri

Pyruvat carboxylase mangel

Sulfit oxidase mangel / molybden cofaktor m.

GABA transaminase mangel

Dihydropyrimidin dehydrogenase mangel Kongenitale forstyrrelser i glykosylering Mitokondrie glutamat transporter defekt Menkes sykdom

Peroxisomal biogenese defekt Mitokondrie- encefalopati

• 1p36 delesjon syndrom * 17p 13.3 del (Miller Dieker) syndrom

• 4p- (Wolf – Hirschhorn) syndrom * Inv dup 15 syndrom

• Ringkromosom 14 * Down syndrom

• Ringkromosom 20

Hvordan håndterer vi enkeltanfall?

• Opptre rolig. De fleste anfall

opphører spontant innen 2-3 min

• Sikre pasienten mot skade, tilstreb en ufarlig posisjon: Ut av rullestol – eller ikke?

• Stikk aldri noe inn i munnen! Aldri drikke inn i en pasient med anfall!

• Sikre fri luftvei når anfallet er over

• LEGEHJELP eller sykehus er nødvendig ved

# langvarige / gjentatte anfall

# skader

# pasienten eller hans / hennes anfall

er ukjent

Typer av behandling

• ANFALLS- STOPPENDE O Medikamentell behandling

* diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®)

* midazolam (Epistatus®, Buccolam®)

* klonazepam (Rivotril®)

* fosfenytoin (Pro-

Epanutin®; sykehus!)

* valproat (Orfiril®; sykehus!)

* levetiracetam (Keppra®, sykehus!)

* lakosamid (?) (sykehus)

• ANFALLSFOREBYGGENDE BEHANDLING O Medikamentell behandling

O Epilepsikirurgi O Vagus-stimulator

O (Modifisert) ketogen diett O DBS

Når skal vi starte behandling?

Etter ett anfall? To anfall?

• Generelt hos voksne startes behandling etter ett anfall når det er funnet epileptiform aktivitet i EEG

Rutiner for selve gjennomføringen av medikamentell behandling

• Det anbefales langsom opptitrering: Ta hensyn til mulige uønskede effekter på kognitiv fungering og våkenhetsgrad

START LOW - GO SLOW

• FORBEREDELSER: Tilskudd av vitamin D og kalsium hos utsatte pasienter ved bruk av visse medikamenter

(enzyminduserende)

• ANDRE TILTAK: Noen ganger kan målet med monoterapi fravikes til fordel for flere medikamenter som doseres lavt

VNS og ketogen diett også alternativ for

utviklingshemmede og personer med autisme

Medikamentell forebyggende behandling

• Starter ved 1 anfall + epilepsi forandringer i EEG, eller etter 2 anfall

• Behandling i flere år

• Medisinene må tas daglig, helst til samme tider fra dag til dag

• Måtehold med alkohol

• Kan ofte gi bivirkninger

• Noen medikamenter styres av blodprøver (konsentrasjon i blodplasma)

• Spesielle hensyn blir tatt avhengig av årsak / diagnose, psykisk

fungering og atferd

Epilepsi klassifikasjon og valg av legemiddel

Fokale anfall Fokale og generaliserte anfall Generaliserte

Tegretol/Trimonil Lamictal Orfiril Petnidan=Zarondan

Trileptal Keppra Zonegran Frisium

Zebinix Briviact Fenemal Liskantin

Fenantoin (fenytoin) Sabrilex

Vimpat Taloxa (felbamat)

Lyrica Topimax

Neurontin Rivotril

Fycompa Inovelon Mogadon (Apodorm) Votubia (everolimus) Diacomit (stiripentol)

Noen diagnoser («årsaken» til epilepsi og utviklingshemming) kan begrense valg av medikament (eks.

Dravet syndrom, mitokondrie- sykdommer).

Ved noen diagnoser har man kunnskap om at enkelte medikamenter eller kombinasjoner av

medikamenter kan være særlig hensiktsmessige å prøve (eks. Dravet syndrom, Lennox-Gastaut epilepsi)

Hensyn å ta ved valg av legemiddel

Fokale anfall Fokale og generaliserte anfall Generaliserte

Tegretol/Trimonil Lamictal Orfiril Petnidan=Zarondan

Trileptal Keppra Zonegran Frisium

Zebinix Briviact Fenemal Liskantin

Fenantoin (fenytoin) Sabrilex

Vimpat Taloxa (felbamat)

Lyrica Topimax

Neurontin Rivotril

Fycompa Inovelon Mogadon (Apodorm) Votubia (everolimus) Diacomit (stiripentol)

Orfiril (valproat) kan ha god effekt på anfall hos pasienter med utviklingshemming og hos pasienter med autisme. Ikke egnet ved mitokondriesykdom, følge med på leverfunksjon, obs ammoniakk Lamictal (lamotrigin) har ofte en gunstig bivirkningsprofil, unntak forekommer

Keppra (levetiracetam) kan ha god effekt på anfall. Følge med på eventuelle emosjonelle bivirkninger eller øket irritabilitet

Topiramat et potent medikament. Obs nyrefunksjon, obs. svakere språklig funksjon Eldre medikamenter kan ha en del belastning av bivirkninger

Eldre og ”nyere” antiepileptika: For og imot

Anbefalinger som bygger på dokumentasjon og foreløpig «erfaring»

GEVINST PROBLEM FØLGE OPP

CARBAMAZEPIN Effekt (fokale) AV blokk, interaksjon warfarin, EKG før oppstart, hukommelse Tegretol, Trimonil Kostnadseffektivt osteoporose, tretthet, Hvite blodlegemer

ikke demente

OXCARBAZEPIN ”Kompromiss” AV blokk, hyponatremi EKG før oppstart, elektrolytter underveis

ESLICARBAZEPIN Effekt (fokale) AV blokk, smalt dosespekter EKG før oppstart, elektrolytter underveis Zebinix

VALPROAT ”Bredspektret” (effekt) Interaksjon warfarin, osteopor. Varsom ved metabolske forst., obs. vekt Orfiril Kan gis 1 gang daglig (long) Forverre parkinson, tremor Obs dosering (prot.bind.)

Pr./sek. generaliserte Leverparametre, amylase

FENOBARBITAL Gis 1 gang daglig Sedasjon, kognitive bivirkninger

PERAMPANEL (Fycompa) Gis 1 gang daglig, effekt hos Forsiktig opptrapping eldre, tolerabilitet

LEVETIRACETAM Ikke interaksjoner, effekt Obs. nyrefunksjon, emosjonelle Psykisk funksjon, dosere varsomt

Keppra bivirkninger

TOPIRAMAT Effekt i lav dose og monoterapi Kognitive bivirkninger, nyre Lav dosering, leverparametre

Topimax Tromboemboli??

LAMOTRIGIN God retensjonsrate i studier Antall bivirkninger ikke færre Dosere langsomt

Lamictal «Bredspektret» Enkelte med økt QT tid EKG før oppstart og underveis ZONISAMID Zonegran ”Bredspektret” (effekt) Urinveiskonkrementer

LAKOSAMID Vimpat ”Effectiveness” AV blokk, arytmogent?? Sedasjon (doseavh.), EKG

FENYTOIN Effekt (fokale) Vanskelig dosering (kinetikk) EKG før oppstart, obs. benhelse Epinat Lite sedasjon Ikke ved revma, ikke ved Obs. ataxi, leverparametre, hematologi

osteoporose, interaksjoner Dosering obs. proteinbinding Ikke ved warfarin

Resultater av behandling.

Noen prinsipper og utfordringer i behandling

Trappe opp og ned dose -> utviklingshemmede i små trinn, og langsomt Hvordan finne riktig dose

Blodprøver -> serumkonsentrasjoner

Referanseområde -> laveste effektive konsentrasjon, høyeste konsentrasjon uten forgiftning

Etterlevelse ikke (bare) avhengig av pasienten selv, men andre….

Dosett, multidose system

Bivirkninger: Dose avhengige og dose uavhengige, syndrom-spesifikke Allergisk reaksjon

Forskjell på bivirkning og interaksjon Overdosering

Kan man seponere hos utviklingshemmede?

Kan medisinene slutte å virke? – toleranseutvikling

Hvorfor virker ikke medisinen? Har den noen gang virket?

Diagnostiske og behandlingsmessige epilepsi-utfordringer i gruppen av pasienter med intellektuell utviklingshemming

• Den hjerneorganiske sykdommen kan ofte inkludere mer enn ett anfallsgivende område

• Epileptiske anfall kan være vanskelig å skille fra atferdsavvik, psykiske forstyrrelser, understimulering, spasmer o.a.

• Psykiske ikke-epileptiske anfall: Ofte lengre varighet, bizarr utforming som skifter fra gang til gang. Enkle stereotypier kan forekomme hos alvorlig

utviklingshemmede

• Unngå overbehandling: Redusere til færrest mulig medisiner. Inverse effekter av antiepileptika kan forekomme hos utviklingshemmede

• Styring av medikament dosering veiledet av

blodprøver (terapeutisk monitorering): Tidvis ikke så enkelt hos utviklingshemmede; unngå maksimale serumverdier (individuelle terskler for overdosering)

• Unngå medikamenter som forverrer kognitiv / fysisk funksjonssvikt, og som gjør atferd vanskeligere

BEHANDLING OG «OUTCOME»

GENERELT OM EPILEPSI OG BEHANDLINGSRESISTENS

Om lag en tredel av de som behandles for epilepsi, oppnår ikke en tilfredsstillende anfallskontroll

Valg av medikament skjer i henhold til anfalls- / epilepsi klassifikasjon og tolerabilitet hos den enkelte pas.

Farmakologisk resistent er den epilepsi hvor anfallene ikke lar seg kontrollere fullt ut eller i akseptabel grad med bruk av anfallsforebyggende medikasjon

(Berg,2009)

Kliniske observasjoner som anses å øke risiko

for farmakoresistens, er debut av epilepsi før 1års alder, høy anfallsaktivitet innen behandling rekker å bli

oppstartet, feberkramper, utviklingsforstyrrelser i hjernebarken, dysembryoblastisk nevroepitelial tumor

HVA KAN MAN LÆRE FRA STUDIER AV ANTIEPILEPTIKA I GRUPPEN MED EPILEPSI OG UTVIKLINGSHEMMING?

• Behandling med antiepileptika hos utviklingshemmede er utilfredsstillende dokumentert / undersøkt

• Det finnes ennå ikke data som er valide i forhold til å sammenlikne effekten mellom konkrete medikamenter innbyrdes hos utviklingshemmede

• Det kan fortsatt ikke etableres terapianbefalinger som er gyldige i pasientgruppen som sådan

• Tolerabiliteten kan ut fra studiene synes å være den samme hos pasienter med epilepsi og IU, som i befolkningen ellers. Man kan spørre seg om dette er korrekt

• Studiene kunne i liten grad gi informasjon om forverring av atferd. Trenden gikk i retning av liten endring, mens klinisk praksis ofte viser noe annet

• Det mangler data i denne gruppen for både eldre og nyere medikamenter mot epilepsi

• Metodiske verktøy for undersøkelse av bivirkninger og livskvalitet i pasientgruppen, er for dårlig. Effekter på kognitiv funksjon har nesten ikke vært undersøkt

Man må huske på mulighetene for nervus vagus- stimulator (VNS) eller ketogen diett hos pasienter der det kan være egnet

SÆRLIGE UTFORDRINGER VED BEHANDLING AV UTVIKLINGSHEMMEDE

PASIENT

grunnsykdom – begrensninger i valg av behandling Grunnsykdom ukjent skaderisiko knyttet til anfallssituasjonen Vanskelig å gjøre administreringsmulighet (per os, sonde) utredn pga pas tilstand dårlig anfallsklassifisering

dårlig utført anfallsstatistikk SUDEP- risiko

farmakoresistens

atferdsvansker FASTLEGE

mangelfulle rutiner for håndtering manglende kompetanse

ikke medikamentelt regulert ikke samarbeid

FAMILIE

mindreårige søsken PSYKIATRISK SPES.TJENESTE HABILITERING

foreldrekonflikter ikke samarbeid svake ressurser

psykososiale vansker «ideologiske faktorer» ikke samarbeid

holdninger til medisiner

urealistiske forventninger Overforbruk av medikamenter

Under-eller overforbruk av anfallsstoppende beh

«Medikament-paranoia»

Urapporterte kosttilskudd NEVROLOGISK AVD manglende kompetanse

BOLIG ikke samarbeid

svak bemanning og / eller kompetanse svakt eller manglende samarbeid holdninger til medisiner

AVSLUTTENDE OM BEHANDLING AV EPILEPSI HOS UTVIKLINGSHEMMEDE

• Når «sikrede» terapianbefalinger ikke foreligger -> vi må ta utgangspunkt i kunnskaper og anbefalinger som gjelder for pasienter med epilepsi uten IU

• Økende kunnskaper om etiologien bakom kombinasjonen epilepsi og IU -> gir også øket innsikt i medikamenter som bør unngås fordi de influerer på grunnsykdommen

• Det erverves et «erfaringsgrunnlag» i forhold til medikamenter som bør unngås fordi de forverrer atferd eller kognitiv dysfunksjon

• Dette stiller i sin tur skjerpede krav til diagnostikken, «finne grunnsykdommen»

NOEN RÅD OG TIPS

• Vi ser at retningslinjer for utredning av pasienter med kombinasjonen epilepsi + IU, inneholder mye om

epilepsidiagnostikken som sådan, evnevurdering / funksjonskartlegging og bildediagnostikk, men fremdeles lite om genetisk og metabolsk utredning

• Mange pasienter med IU har en epilepsi som er vanskelig å behandle, og de kommer oftere enn andre pasienter i situasjoner der anfallsstoppende behandling er nødvendig -> bør som RUTINE angi behandling for

akuttsituasjoner (Pellock & Morton 2000)

• Ikke glemme andre, ikke-medikamentelle behandlingstiltak for pasientgruppen (C F Jackson et al, 2015)

• Nevrologen bør gå gjennom hele medikament-repertoaret og forsøke å identifisere andre legemidler som evt.

kan påvirke anfallsterskelen. Man bør også tenke på andre sykdommer som kan forverre anfallssituasjonen (søvn- apnoe syndrom), og i valg av medisin og dosering ta hensyn til bakenforliggende sykdom

• For unge og voksne pasienter med epilepsi + IU bør man foreta en risikovurdering som ledd i en behandling:

Skadeforebyggende tiltak. Hvilke typer aktivitet kan pasienten delta i, hvilke aktiviteter bør man eksplisitt fraråde.

Risikovurdering hos en utviklingshemmet kan ha et bredere omfang enn man først tenker seg