Oslo Universitetssykehus, Ullevål

DEXDOR

(dexmedetomidin) – α

virkningsmekanisme og vitenskapelig dokumentasjon anbefalinger for bruk

Overlege Dr med Elin Helset Avd for Anestesiologi

Generell Intensiv /Nevrointensiv

Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Agenda

• Innledning: En pasient i avdelingen- KIR INT, OUS Ullevål

• God sedasjonspraksis-hva er det? Med eller uten sedasjon?

• Trenger vi et sedasjonsmiddel som dexmedetomidin ?

• Dexmedetomidin- en α₂-agonist

• Virkning og bivirkning

• Hva koster dexmedetomidine?

• Hvordan blir dexmedetomidin brukt? kasuistikker

• Anbefalinger for bruk

• Spørsmål og diskusjon

Oslo

Universitetssykehus, Ullevål

– Traumesykehus for 2.5 mill

– 1100 senger

– >1200 traume alarmer/år

Generell (Kirurgisk) Intensiv og PO på Ullevål

• Kirurgisk Intensiv: 12 senger

• Nevrokirurgisk Intensiv : 6 senger

• Hjerte-thorax: 6 senger

• PO 19 + Recovery 60 senger

Pasient kasuistikk 1

• Mann 38 år, immunsuppr pga psoriasis arthritt

• Tidl opr pga

diafragmahernie

• Akutt innl pga ”ve. sidig pneumothorax”

• =herniering av ventrikkel inn i ve. hemithorax, m/

perforasjon av fundus ventr

• Septisk sjokk, AKI

• Mediastinitt

• Sedert m/Midazolam og Fentanyl

• Kontinuerlig sedasjon

m/daglige sedasjonsstopp i 2 døgn, videre kun

fentanylinf i 2 døgn til m/

propofol bolus vb

Kasuistikk- videre forløp

• Dag 5: Reoperasjon, et døgn m/remifentanyl/propofol- sedasjonsstopp

• Høyfebril >40, candida albicans sepsis

• Dag 8: RASS-4 , CT caput normal

• Dag 8: Tracheotomert, kortvarig remif/propofol i forb m/inngrep

• Dag 9: våken, RASS 0,

smerter, fentanylinf 4 dg, dgl sedasjonstopp

m/dosejustering

• Dag 15: RASS 0 uklar. Stoppet fentanylinf.

• Dag 15-20: ketobemidon/

propofol vb/stell/prosedyrer

• Dag 31: utskrevet

Fantasier fra Ullevål opphold dd.mm.åååå til dd.mm.åååå

• En eldre dame og mann ca 60 cm høye i gammeldags smoking/brudekjole/flosshatt. Ansikt + hender + kropp ikke synlig. Kom inn på rommet hver morgen og klatret opp på en monitor og satt seg til rette for å få surstoff via maske. De satt der fredelig og kikket på meg. Jeg kunne se at de pustet og beveget seg noe. Om kvelden gikk de hjem. De bodde i ørkenen.

• Alle mennesker rundt meg var knallrøde i huden akkurat som de danske røde pølsene.

• Det var et svevende / rullende hundehode uten kropp

som befant seg i rommet. Det beveget seg i luften og

svevde rundt.

Fantasier fra Ullevål opphold dd.mm.åååå til dd.mm.åå

Svenske fantasier 

• Bodde helt alene på en øde

klinikk i Sverige. Det jobbet et par sykepleiere der. Klarte ikke å røre på meg

• Var hjemme i privathuset til en lyshåret, kjent svensk hallodame.

Huset lå i en sving. Klarte ikke å reise meg.

Hvordan gikk det?

• 1 år etter i full jobb

• Men sliter m/sekveler:

– Tinnitus

– Redusert lungekapasitet – Polynevropati uex

Hva påvirker pasientens mentale status- under og etter Intensivoppholdet?

• Pasientens sykdom- feber

– (husket ingenting fra jeg kom til Akuttmottaket Ullevål til jeg våknet på Intensiv noen uker etter..)

• Søvndeprivasjon

– (De fleste fantasier ble opplevd som virkelighet. Det har vært problemer for meg i ettertid å se forskjellen mellom virkelighet og fantasier…)

• Vårt valg av sedativa /analgetika

– (sort hull…)

• Pasientens premorbide psykiske helsetilstand

/rusbruk

God sedasjonspraksis –hva er det?

• Standardisert sedasjonspraksis i avdelingen- en protokoll/algoritme/retningslinje

• Sedasjonsmonitorering

• Daglige sedasjonsstopp

Syst Review Jackson et al Critical Care 2010,14:R59

Sedation with Midazolam/Fentanyl or Propofol/Fentanyl

Order RASS*

Start infusion

Midazolam 0,1 – 0,6 mg/kg/h / Fentanyl 1 – 6 µg/kg/h , or Propofol 50 – 300 mg/h/

Fentanyl 1 – 6 µg/kg/h

Pain? No

Daily sedation stop/interruption

Anxiety/Agitation?

Ventilator weaning

Restart Fentanyl infusion at half dose

Consider

EDA > 3 days Propofol infusion?

Restart Midazolam/Propofol inf at half dose

Consider Haloperidol 2 – 10 mg iv or Clonidine 0,6 – 1,3µg/kg/h

Bolus : Propofol 20- 40 mg iv, or Midazolam 2,5 – 5 mg iv

> x 4/hour?

Bolus:

Fentanyl 0,05 – 0,1 mg iv > x 4/hour?

Yes Yes

Abstinens / delirium?

No

Yes Yes

Analgesics when needed

Change to Midazolam

Order RASS*

Start Remifentanil 0,05 – 0,1 μg/kg/min,

Achieved RASS with Remifentanil 0,05 - 0,15 μg/kg/min?

Bolus Propofol 20 – 40 mg iv, consider to start Propofol

0,5 – 3,0 mg/kg/h

At sedation-stop:

Remifentanil reduces 0,025 μg/kg/min every 5 min

Stop Propofol Suspected pain:

Fentanyl 0,05 – 0,1 mg or Ketorax 2,5-5mg iv.

Abstinens/delirium:

Consider Haloperidol 2- 10 mg iv

Or Clonidine 0,6 – 1,3 μg/kg/h When need for sedation > 2days and/or

Remifenatnil > 0,15 μg/kg/min for ordered RASS

Continue monotherapi or dose

reduction 0,025 μg/kg/min every 5 min

Eliminate reversible causes

 Optimize ventilator modus

 Environment

Yes

Change to Fentanyl/Propofol or Fentanyl/Midazolam

No

Shorttime sedation with Remifentanil/Propofol Haemodynamic stable patients

Titrate Remifentanil 0,025μg/kg/min every 5 min

0 500 1 000 1 500 2 000 2 500

Fentanyl Remifentanil Propofol Midazolam Number of items

2008 2009 2010

Results

• total use of sedatives have been reduced

The Annals of PharmacotherapyI-SAVE Study

Unit: An Economic EvaluationDon-Kelena Awissi MSc Pharm BCPS; Cindy Bégin MSc Pharm; Julie Moisan MSc Pharm; Jean Lachaine PhD; Yoanna Skrobik MD FRCPAuthors and DisclosuresPosted: 01/29/2012; The Annals of

Pharmacotherapy. 2012;46(1)

• Økonomisk gevinst på innføring av sedasjonsprotkoll

• 1214 p, 604 pre protokoll, 610 etter protokoll

• Sparte ca $1000 pr opphold i ICU-

medikament utgifter, i tillegg til red ant

respirator døgn og LOS

Med eller uten sedasjon?

Sedasjonshistorie: Time to wake up the patients in ICU

Strøm et al Minerva Anestesiologica Vol 77, no 1, s 59, 2011

1970s Continous infusion of sedatives makes sedation easier to handle, and it becomes the standard treatment of crit ill pt undergoing mechanical ventilation

More sedation

1998 RCT by Kollef et al concluding that the use of continous sed compared to bolus doses of sedatives was assoc with longer time on mechanical ventialtion

Perhaps less sedation?

1999 RCT by Brook et al: continous use of sedation, increased the time on mechanical ventilation, LOS in ICU and hospital. A nursedrivensedation algorithm was used were bolus sed was an option

More control of sedation

2000 RCT by Kress et al: daily wake up trial red ventilator days Daily wake up trial 2008 RCT by Girard et al: linking daily wake up trial with

spontaneous breathing trial.

Daily wake up trial and spontanous breathing trial 2010 RCT by Strøm et al showed that no sedation increased the

number of ventilator free days, and red LOS in ICU/hospital

No sedation

Er det behov for et nytt sedasjonsmiddel?

• Appropriate sedation should provide comfort

without inducing coma

Sedasjon på Intensiv

Optimal sedasjon

• Virke beroligende, slik at pasienten bedre kan

tolerere påkjenningene i

”Intensiv-miljøet”

• Dempe uro

• Lindre smerte

Bivirkninger av sedasjonsmidler

• Respirasjonshemmende

• Problemer med akkumulering

• Hemodynamiske – vasodilatasjon

• Positiv væskebalanse

• Obstipasjon

• Forvirring, hallusinasjoner, uro

Dexmedetomidin-

et medikament godkjent til bruk for langtidssedasjon

Egenskaper

• ”cooperative sedation”

• Ikke respirasjonshemmende

• Analgesi

• Lett vekkbar

• ”Anti-shivering” egenskaper

• Ikke mediert via det GABA mimetic system

• alpha₂-agonist

Bivirkninger

• Bradycardia og sinus arrest (dose avhengig)

• Hypotensjon (hypovolemi, eldre, hypertensive

pasienter)

• Forbigående hypertensjon (loading dose)

• Arousability- agitasjon/uro

Dexmedetomidine is a highly selective and specific α

-adrenoceptor agonist

Westfall TC, Westfall DP. Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems (Chapter 8). In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition. Editor Laurence L Brunton. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2011

α

-agonister – dexmedetomidine vs clonidine

Dexmedetomidine

 full agonist

 ₂:₁ = 1300:1

 T_½ß 2 h

 no subtype selectivity

Clonidine

 partial agonist

 ₂:₁ = 220:1

 T_½ß 9 h

 no subtype selectivity

Virtanen et al. Eur J Pharmacol 1988; 150:9-14

Farmakologiske effekter av en α

adrenoceptor agonist

CNS

- Sedasjon - Anxiolysis

- Analgesi (på spinalt nivå)

Kardiovaskulære system

- Blod trykk (BT) og hjerte frekvens↓

(sentral effekt)

- BP↑ ved høye doser (perifer vasokonstriksjon)

- Cardiac output og oksygen behov↓

Andre

- Diuresis ↑ - Salivasjon↓

- Intraokulært trykk ↓

- ”Shivering threshold” temperatur ↓ - Insulin sekresjon ↓

- Secretorisk og motorisk funksjon av tarmen ↓

En selektiv  ₂ -reseptoragonist

(selektivitet α₂-α₁: 1300:1)

 _2A-adrenoseptorer i locus coeruleus i hjernestammen aktiveres

Mindre frigjøring av noradrenalin i sympatiske

nerveender

Sedering

Lineær, dose-uavhengig

kinetikk (0,2-1,4 µg/kg/time)

Rask distribusjons-

fase T_½ = 6 min

V_ss= 93 l

94 % bundet til plasma- proteiner

Metaboliseres i leveren til

inaktive metabolitter Eliminasjon

95 % via nyrene Clearance

= 43 liter/time Eliminasjons-

halveringstid T_½ = cirka 1½

time

Ingen akkumulering ved bruk opptil

14 dager

DEKSMEDETOMIDIN FARMAKOKINETIKK

• I experimentelle studier, aktiverer

dexmedetomidine “endogenous nonrapid eye

movement (NREM)” søvn-fremmende nervebaner

• Hos mennesker, gir dexmedetomidine en

sedasjonstilstand som likner fysiologisk normal stadium 2 NREM søvn

Dexmedetomidine og naturlig søvn

Nelson et al. Anesthesiology 2003;98:428-36;

Huupponen et al Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:289-94

Dosering av dexmedetomidin 0.3-1.4 mikrogr/kg/t

• Hos pasienter hvor det er ønskelig med RASS-2-3: gjør sedasjonstopp til ønsket

RASS, start dex på 0.7 mikrogr/kg/t- evt trappe ned

• Eldre pas: start lavere 0.3 mikrogr/kg/ t

• Ved sedasjonsstopp: stopp (nedtrapping er

unødvendig) aldri bolus !!

Rapporterte Adverse Events i

Midex

Rapporterte Adverse Events i

Prodex

De vanligste bivirkningene

Bivirkning Tiltak

Hypotensjon Rapportert hos 25 % av pasientene

Volum, dosereduksjon,

alternativt vasokonstriktorer Hypertensjon

Rapportert hos 15 % av pasientene

Dosereduksjon

(Vasokonstriksjon som fører til hypertensjon har vært assosiert med bruk av støtdose av dexdor^® )

Bradykardi

Rapportert hos 13 % av pasientene

Dosereduksjon, antikolinergika

(for eksempel atropineller glykopyrrolat)

kontraindikasjoner

• AV-blokk gr II eller III (når ikke pacemaker)

• Ukontrollert hypotensjon (sirkulatoriske ustabile)

• Akutte cerebrovaskulære tilstander

- eksempler på bruk: Pasientkasuistikk 1

• Kvinne 50 år, fallulykke

• Alvorlig hodeskade, GCS 9 på skadested. Opr

akutt m/ evakuering av hematom

• ICP problem + EVD

• tracheotomert

• Dag 10 stoppet

fentanyl/midazolam

• Dag 12: uro natt, startet Dexdor, stoppet dag 13

• Dag 14: dekanylert

– eksempler på bruk: Pasientkasuistikk 2

sykehistorie

• Mann 50 år, multitraume, bil

• Hode, rygg, thorax, buk

• Multitransfundert

• Rhabdomyolyse

• Hyperbilirubinemi

• Hypertermi

• Antibiotika x x

• Lokulamenter i buk

sedasjonshistorie

• Dag 2:

fentanyl/midazolam/propofol

• Dag 3: midazolam/fentanyl

• Dag 4: sedasjonslette (?? Hva betyr det?)

• Dag 5.-6.: fentanylinfusjon

• Dag 5-14: uro/problemer og multifarmasi: propofol, dexdor, haldol, zyprexa

• Dag 17: vedvarende problem:

fentanyl, catapressan, zopiklone

Hva koster dexmedetomidin i Akuttklinikken?

• Utgifter til dexmedetomidin utgjør en

fjerdedel av legemiddelbudsjettet for Intensiv

• Inti 2 har hatt en økning på 25% i utgifter til Dexdor siden i fjor

• I Akuttklinikken er det en økning på 50 % sml

med 2015

Mine anbefalinger

• Monitorer sedasjonsnivå!

• Visittgående lege må angi sedasjonsnivå i Metavision- må oppdateres daglig!

• Følg en sedasjonsprotokoll!

• Daglige sedasjonsstopp! (behøver pasienten å fortsette med kontinuerlig sedasjon?-er uro en bivirkning …?)

• Dex skal brukes som alternativ til propofol eller midazolam- sedasjon

• Brukes i tillegg til optimal smertelindring (regional eller iv) ved behov for sedasjon som ikke dekkes av bolus

propofol/midazolam

• Sovemedisin natt –når andre medikamenter har feilet:

zopiclone, vallergan, phenergan, tolvon, enkelte bolusdoser med iv midazolam

God sedasjonspraksis –hva er det?

• Standardisert sedasjonspraksis i avdelingen- en protokoll/algoritme/retningslinje

• Sedasjonsmonitorering

• Daglige sedasjonsstopp

• God behandling- er kostnadseffektivt !

Syst Review Jackson et al Critical Care 2010,14:R59

Spørsmål? Diskusjon?