Immunmodulerende behandling av COVID-19
En litteraturstudie om bruk av immunmodulerende medikamenter ved COVID-19-sykdom
av Ingrid Junker Vik og Lisa Haga Robertsen
Veileder: Marit Inngjerdingen, Avdeling for farmakologi, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet
Universitetet i Oslo Våren 2022
ABSTRACT
Background
Since its discovery in december 2019, COVID-19 has become a pandemic that has killed a total of 5.31 million people as of December 2021. Serious cases of COVID-19 are associated with immune dysregulation and hyperinflammation,. The so-called cytokine storm plays a central role in the pathogenesis of COVID-19, and this immunologic process can be fatal.
Therefore, the potential of immunomodulating drugs has been discussed as a treatment for the disease. In this literature review, the pathogenesis and immunology of COVID-19 as well as multiple immunomodulating potential treatments for COVID-19 will be reviewed and discussed.
Results
The use of immunomodulators has been found to have varying results in studies of differing quality. As of now, IL-6-inhibitors, JAK-inhibitors and corticosteroids are the only approved treatments in this category. However, this literature review shows that there is also promise among other immunomodulators, but more data is currently needed for these medications to be approved.
Conclusion
With new mutations and less effective vaccines there is a global need for treatment options for COVID-19. Therefore, further studies are needed, including further studies into already approved treatments as well as other promising drugs where there is currently not enough data. There is also an interest in studies with combinatorial use of different
immunomodulating drugs. Although there is still much research needed, the pandemic has contributed to an increase in research on the use of immunomodulators in infection and the information acquired can hopefully be used in future pandemics.
INNHOLDSFORTEGNELSE
Fremside ………... 1
Abstract ………... 3
Innholdsfortegnelse ……….. 4
1. Innledning ...………. 7
2. Metode ……….…… 8
2.1. Innhenting av litteratur ………... 8
3. Bakgrunn ……… 9
3.1 SARS-CoV-2; Karakteristika og patogenese ………...… 9
3.1.1. Koronavirus ……….. 9
3.1.1.1. SARS-CoV-2 ……….… 9
3.1.1.2 Mutasjoner endrer viruset over tid ..………..… 10
3.1.2. Mortalitet og reproduksjonstall ………... 11
3.1.3. Risikogrupper ……….. 11
3.1.4. COVID-19 er en trefaset sykdom ……… 12
3.1.4.1. Inkubasjonstid ………...… 13
3.1.4.2. Fase I ……….…… 13
3.1.4.3. Fase II ……… 14
3.1.4.4. Fase III ………..…. 14
3.1.5. Biomarkører ………..… 17
3.1.5.1. Markører på vevsskade ……….. 17
3.1.5.2. Akuttfasemarkører ………. 17
3.1.5.3. Endret koagulasjonsaktivering ……….…. 18
3.2. Immunsystemet ved alvorlig COVID-19 ……… 18
3.2.1 Det medfødte immunsystemet ved COVID-19 ………. 19
3.2.1.1. Barriereforsvaret ……… 19
3.2.1.2. Dendrittiske celler ……….…… 19
3.2.1.3. Makrofagene er sentrale ……… 19
3.2.1.4. Nøytrofile granulocytter ……… 20
3.2.2. Cytokinstormen ……… 21
3.2.3. Det adaptive immunsystemet ved COVID-19 ………..… 22
3.2.3.1. T-celleresponsen ………...… 22
3.2.3.2. Humoral immunrespons ……… 23
3.2.3.3. NK-celler ………...… 24
3.2.4. Spesifikke medikamentelle angrepspunkt ………....… 24
3.2.4.1. IL-6 ………..………..… 24
3.2.4.2. TNF-α ……… 27
3.2.4.3. GM-CSF ……… 28
3.2.4.4. JAK ……… 29
3.2.4.5. IL-1 ……… 30
4. Resultat ………..… 30
4.1. Anti-IL-6-behandling ………...… 30
4.2. Anti-IL-1-behandling ………...…… 32
4.3. Anti-TNF-behandling ……….……… 33
4.4. Kortikosteroider ………..…… 34
4.5. Kolkisin ………..…… 36
4.6. Interferoner ……….… 37
4.7. JAK-hemmere ……….… 39
4.7.1. Baricitinib ……….… 39
4.7.2. Tofacitinib ………....… 41
4.8. Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF)……… 42
4.8.1. Mavrilimumab ……….…… 42
4.8.2. Lenzilumab ………..… 42
4.9. Fluvoxamin ………...………..… 43
4.10. Immunglobuliner ………..…… 44
4.11. Monalizumab ………..………..… 45
4.12. Anbefalinger per desember 2021 ………..… 45
Tabell 1: Oversikt for de ulike medikamentene ……… 45
4.12.1. Behandlingsalgoritme Helse Bergen …………...………..… 47
5. Diskusjon ………..…… 47
5.1. Glukokortikoider ……….……….…..… 47
5.2. JAK-hemmere ………..…..… 48
5.3. IL-6-hemmere ……… 49
5.4. Kolkisin ……….… 49
5.5. TNF-hemmere ………...… 50
5.6. IL-1-hemmere ………....… 50
5.8. Fluvoxamin ………..…… 51
5.9. Interferoner ………...…………...…… 51
5.10. Veien videre ………...… 52
Referanseliste …...………..……....……… 53
1. INNLEDNING
COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) har siden oppdagelsen i Wuhan i desember 2019, blitt en pandemisk infeksjonssykdom som raskt har spredt seg til hele verden. COVID-19 er forårsaket av SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), et av virusene innenfor Corona-familien som kan gi alvorlig pneumoni. Per desember 2022 er det registrert 5,31 millioner dødsfall knyttet til pandemien. Det er blitt iverksatt tiltak og
retningslinjer over hele verden, med store sosioøkonomiske konsekvenser. Selv med rask utvikling av gode vaksiner er pandemien enda ikke over, og viruset muterer til stadighet til nye varianter med dårligere effekt av de originale vaksinene. Det blir derfor mer og mer aktuelt å drøfte behandling av sykdommen.
På mange måter er COVID-19 en immunologisk sykdom. Når lungebetennelsen blir alvorlig nok, igangsettes immunologiske prosesser som kan ende fatalt. Hyperinflammasjonen som oppstår i det medfødte immunforsvaret, kalles cytokinstorm. Av denne grunn er det i
hovedsak immunmodulerende behandling som er tenkt å kunne redde liv når infeksjonen går over i den tredje, alvorlige fasen. Vi forsøker å besvare hvilke immunmodulerende legemidler som kan være effektive ved alvorlig COVID-19. For å kunne gjøre dette, kreves forståelse for virusets egenskaper, sykdommens patogenese, og vertens immunologiske reaksjon i de ulike sykdomsfasene.
Tidlig ble en rekke immunsuppressive, men også noen immunstimulerende legemidler foreslått på teoretisk grunnlag. Store og små studier av varierende kvalitet er på kort tid blitt gjennomført over hele verden, og mange er fortsatt på vei. Denne oppgaven skal oppsummere og drøfte den informasjonen vi har fått så langt. Det eksisterer tilstrekkelig forskning til å kunne anbefale bruk av glukokortikoider, JAK-hemmere og IL-6-hemmere for behandling av alvorlig COVID-19. Samtidig er en rekke andre legemidler også foreløpig lovende, andre har vist seg å ha utilstrekkelig effekt. Immunmodulerende legemidler er på generell basis ofte både kostbare og kan gi opphav til uheldige bivirkninger, men som regel er behandlingen av en slik varighet at disse ulempene kan tåles. Selv om pandemien har medført stor lidelse over hele verden, har den resultert i en enorm mengde forskning på både vaksiner, immunologi, virusgenetikk og legemidler, og det medisinske miljøet tar stor lærdom av dette.
2. METODE
Denne prosjektoppgaven er en litteraturstudie som forsøker å besvare en bred problemstilling.
Ved tidspunkt for valg av tema var SARS-CoV-2 et relativt nytt virus, og pandemien var så vidt begynt. Da arbeidet med prosjektoppgaven startet i januar 2021 var litteraturen fortsatt sparsom, men noe var allerede å finne. Noe av litteraturen ble raskt utdatert, annet er fortsatt relevant. Vi har vært nødt til å stadig oppdatere mye av litteraturen.
2.1. Innhenting av litteratur
Først ble en avsnittsinndeling skissert. Primært er PubMed brukt som database for å finne litteratur. Ettersom SARS-CoV-2 var og er et så nytt virus, var det nødvendig å benytte litteratur som ikke omhandler kun COVID-19. Det var for eksempel nødvendig å innhente informasjon om cytokiner, immunologiske fenomener og andre sammenlignbare epidemier og virus, som var eldre enn selve SARS-CoV-2. Søkeordene kunne derfor være både
“COVID-19+IL-6” og bare “IL-6”. Vi kunne ikke ekskludere alle artikler som ikke
omhandlet COVID-19. Vi har derimot inkludert artikler som omhandlet SARS-CoV, MERS- CoV, influensavirus og makrofag-aktiverings-syndrom (MAS). Likevel er søkeordene
“COVID-19” og “SARS-CoV-2” forsøkt brukt ved alle anledninger, og treff er blitt prioritert dersom litteratur var tilgjengelig. Kun norsk og engelsk litteratur er anvendt. Valg av artikler er basert på relevant overskrift, relevant abstrakt, og dato for publikasjon. Fortrinnsvis har nyere publikasjoner vært å foretrekke, men enkelte temaer er blitt best belyst med eldre litteratur, eksempelvis kunnskap fra tidlige obduksjoner av COVID-19-syke.
PubMed og Google Scholar har vært de viktigste databasene. Vi har ellers benyttet både Felleskatalogen, Tidsskrift for den norske legeforening, Nature, Lancet og New England Journal of Medicine. Vi tok utgangspunkt i NIHs Treatment Guidelines for
immunmodulerende behandling av COVID-19. Vi har inkludert alle medikamentene som er presentert der, i tillegg til noen andre medikamenter funnet ved søkeordene “COVID-19 + Immunomodulators”. Noen av legemidlene er det også tilfeldig funnet rasjonale for ved lesning av artikler som omhandler immunologi ved COVID-19. Det gjelder legemiddelet Monalizumab, som vi oppdaget da vi søkte “NK-cells + COVID-19”. Studier av de aktuelle legemidlene er hentet fra NIH og deres kildehenvisninger, samt Pubmed-søk som inkluderer
“COVID-19”. Virkestoffenes normale bruksområde, bivirkninger og generell informasjon er søkt opp i Felleskatalogen.
3. BAKGRUNN
3.1. SARS-CoV-2; KARAKTERISTIKA OG PATOGENESE 3.1.1. Koronavirus
Koronavirus er en familie med innkapslede, enkelttrådede RNA-virus. Det finnes fire
undergrupper; alfa (α), beta (β), gamma (γ) og delta (ð). Av disse har α- og β-variantene evne til å krysse over fra dyr til menneske (1). Det er ikke første gang et koronavirus forårsaker epidemier. SARS-CoV-2, SARS-CoV og MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) er alle betacoronavirus. De kan forårsake et alvorlig sykdomsbilde med
pneumoni. Andre koronavirus, som f.eks. 229E, OC43, HKU1 og NL63 gir vanlig forkjølelse (2). De tre pandemiske koronavirusene har den typiske genomiske strukturen til
betacoronavirus. Den 3´terminale delen, som utgjør 1/3 av genomet, koder for strukturelle proteiner. Disse omfatter primært spike-proteinet, «envelope»-proteinet, membranprotein og nukleokapsid-protein. Den 5´-terminale delen, som utgjør 2/3 av genomet, inneholder
komponenter som er essensielle for viral replikasjon (3). SARS-CoV-2 og SARS-CoV har en genlikhet på 79.5%, men SARS-CoV-2 har bare 50% genlikhet med MERS-CoV (4).
Det er også naturlig å sammenlikne SARS-CoV-2 med vanlig sesonginfluensa: SARS-CoV-2 er en hyppigere årsak til respirasjonssvikt, lungeembolisme, septisk sjokk og hemorrhagisk infarkt enn influensa er, og hvem som er i risikogrupper skiller seg noe fra hverandre (5). Det er også slik at barn og ungdom (under 18 år) blir hyppigere syke av influensa enn SARS- CoV-2, men når barn og unge blir hospitalisert med COVID-19, er det vesentlig mer alvorlig enn influensa. Totalt er dødeligheten blant hospitaliserte litt større hos pasienter med
COVID-19 enn sesonginfluensa.
3.1.1.1 SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 infiserer mennesket, men også andre virveldyr. Viruset infiserer respiratoriske epitelceller, vaskulært endotel i lungene og makrofager (10). SARS-CoV-2 er et innkapslet, ss-RNA-virus som primært gir sykdom i luftveier, men kan også infisere
gastrointestinalkanalen og nervesystemet. Viruset har en genomstørrelse på omtrent 30 kb (6). Selv om SARS-CoV-2 har en høy grad av genlikhet med SARS-CoV, er evnen til å spre seg asymptomatisk og gi ulik grad av symptomalvorlighet unik i forhold til de tidligere
pandemiske koronavirusene. Elektronmikroskopi viser at koronavirus er sfæriske med spike- proteiner på overflaten. For å forstå forskjellene har man studert spike-proteinet.
Viruset entrer vertscellen ved binding av sitt S-protein (spike-glykoprotein) til ACE-2- Reseptor (ACE-2R) på cellen. Spike-proteinet er et strukturelt viktig protein i koronaviruset, men spiller også en viktig rolle i interaksjonen mellom koronavirus og målcellene. S-
proteinet består av to subenheter, S1 og S2. S1-subenheten har et reseptorbindende domene som gjenkjenner og binder til vertens ACE-2R, mens S2-subenheten medierer fusjon av virusmembranen og vertscellemembranen. Før binding må S-proteinet primes av et protein kalt Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2) på vertscellen (11). SARS-COV binder også ACE-2, mens dipeptidylpeptidase-4 (DPP4, transmembrant enzym som bryter ned inkretinhormoner) er den cellulære reseptoren for MERS-CoV (12). Man har funnet at SARS-CoV-2 har større affinitet til ACE2-reseptoren enn SARS-CoV (7). Man har også sett at i motsetning til SARS-CoV har SARS-CoV-2 et «furin cleavage site» (8). Slike «furin cleavage sites» er observert i andre virulente patogener som HIV, fugleinfluensa (H5 og H7) og ebola (9). Hypotesen er at dette kjennetegnet er med på å gjøre viruset mer smittsomt ved at det kan mer effektivt entre vertscellene.
3.1.1.2 Mutasjoner endrer viruset over tid
Naturligvis har det originale SARS-CoV-2-viruset mutert utallige ganger, og gitt opphav til en rekke varianter av viruset. Variantene er navngitt etter det greske alfabetet (alfa, beta, gamma, delta osv). Beta-varianten (B.1.351) ble detektert i Sør-Afrika og gamma-varianten (P.1) ble detektert hos brasilianere på reise. Delta-varianten dukket opp i India i desember 2020 (13). Raskt etter ble delta den dominerende SARS-CoV-2-varianten. Den har 5
mutasjoner i S-proteinet (14), men særlig viktig er L452R- og P681R-mutasjonene. En studie har vist at L452R-mutasjonen (arginin er byttet med leucin i posisjon 452) gjør at S-proteinet får høyere affinitet til ACE-2R (15). L452R-mutasjonen forbedrer også delta-variantens evne til å unnslippe CD8+ T-celler (16). P681R-mutasjonen er en substitusjon som gjør at
forløperproteinet til S-proteinet blir raskere klippet opp i subenhetene S1 og S2. Dette gjør viruset bedre til å invadere cellene (17).
Omikron er den 15. bokstaven i alfabetet. Omikron-varianten som ble oppdaget i november 2021, vet vi i skrivende stund ikke alt om. S-proteinet, som er hovedangrepspunkt for
vaksiner, er mutert 32 ganger. Det gir stor bekymring mhp. vaksineinduserte antistoffers effektivitet. I tillegg er det mange mutasjoner i andre proteiner, som NSP3, NSP4, NSP5, membranproteinet, nukleokapsidproteinet og flere. Omikron kan være 10 ganger så smittsom som det originale SARS-CoV-2-viruset, og dobbelt så smittsomt som deltavarianten (14).
3.1.2. Mortalitet og reproduksjonstall
For SARS-CoV var total mortalitet 9,6%, og for MERS-CoV opp mot 34% (18). Den lange inkubasjonstiden for SARS-CoV-2 og smitte blant asymptomatiske, gjør det vanskelig å beregne den totale mortaliteten. Med ulike testmetoder, varierende testkapasitet, tilgang på helsetjenester og vaksiner kan vi bare estimere den totale dødeligheten. I følge WHO er det per desember 2021 registrert 271 millioner smittetilfeller og 5,31 millioner dødsfall. Estimert dødelighet i ulike land varierer fra under 0,1% til over 25%, ifølge WHO (19).
Reproduksjonstall (R0) varierer fra land til land og fra tid til annen, og avhenger av tiltak som iverksettes ulike steder. R0 for SARS-CoV var 2-3, og for MERS 0,9 (20). Under
influensapandemien i 2009 var R0 1,9. I september 2020 ble naturlig R0 for SARS-CoV-2 estimert til 2,5.
3.1.3. Risikogrupper
Høy alder er den viktigste risikofaktoren for alvorlig sykdom (21). Det er trolig mye på grunn av immunosenescence, en aldersavhengig dysfunksjon i immunsystemet der produksjonen av adaptive immunceller reduseres (22). En metaanalyse av data publisert frem til august 2020, av til sammen 423117 pasienter, har funnet følgende risikofaktorer for fatalt forløp: kroniske komorbiditeter, komplikasjoner, nyresvikt, KOLS, diabetes, hypertensjon, koronarsykdom, kreft, økt D-dimer, mannlig kjønn, høy alder, røyking og overvekt (23).
Det er også naturlig å tenke seg at pasienter som bruker immunsuppressiv behandling vil kunne være mer utsatt for COVID-19, da disse medikamentene som regel innebærer risiko for infeksjoner og svakere immunrespons mot COVID-19. Fra tidligere vet vi at
glukokortikoider og biologiske medisiner som TNF-α-hemmere (TNF-hemmere) og JAK- kinase-hemmere (JAK-hemmere) gir økt risiko for alvorlige infeksjoner (24). Samtidig vet vi også at alvorlig sykdom innebærer en voldsom overaktivering av immunapparatet, og slike medikamenter kan dempe denne responsen og dermed kanskje være beskyttende. Mange av de samme medikamentene er også potensielle behandlingsalternativer for alvorlig COVID-
19. “The COVID-19 Global Rheumatology Alliance Registry” kom raskt sammen i starten av pandemien for å samle informasjon om hvordan det går med smittede revmatologiske
pasienter (25). Det som senest er publisert fra dem, viser til økt alvorlighet blant smittede RA-pasienter som bruker JAK-hemmer eller rituximab, enn smittede som bruker TNF- hemmer (26). Bruk av noen andre potente immunsuppressiva (som ciklosporin, azatioprin og cyklofosfamid) er også assosiert med økt alvorlighetsgrad (27). En annen studie fant derimot at biologiske sykdomsmodifiserende antirevmatiske medisiner (DMARDs) ikke er assosiert med alvorlig COVID-19, og at IL-6-hemmer kan ha en protektiv effekt (28). Når det gjelder glukokortikoider, har en studie funnet at høydose glukokortikoid (>10 mg Prednisolon per dag) er assosiert med hospitalisering ved smitte med SARS-CoV-2 (29).
3.1.4. COVID-19 er en trefaset sykdom
SARS-CoV-2 infiserer makrofager, luftveisepitel og alveolært epitel, og dette provoserer til en inflammasjonsrespons. Sykdomsforløpet av COVID-19 kan inndeles i tre faser (30). De aller fleste som blir smittet får mild eller moderat sykdom, men sykdommen har stor
variasjon i alvorlighetsgrad i ulike individer. I følge en stor kohort-studie i Kina hvor man så på 44.000 COVID-19-smittede, var 5% av tilfellene kritiske, 14% alvorlige og 81% milde eller moderate (31). Det er i tredje og mest alvorlige fase at vi ser et sepsisliknende bilde og kritisk sykdom.
Figur 1: Klassifisering av sykdomsstadier og kliniske symptomer. 99,6 Fahrenheit tilsvarer 37,5 grader Celsius.(Hentet fra Siddiqi, Hasan K., and Mandeep R. Mehra. "COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal." The journal of heart and lung
transplantation 39.5 (2020): 405)
3.1.4.1. Inkubasjonstid
Inkubasjonstiden ble tidlig definert som 5,2 dager (95% KI, 4,1-12,5 dager) eller 4 dager i ulike studier (32, 33). Det er usikkert hvorvidt COVID-19 har lengre inkubasjonstid enn SARS og MERS hadde (34), men SARS-CoV-2 har lengre inkubasjonstid enn influensa (35).
Det ble raskt velkjent i Norge at SARS-CoV-2 kan smitte før symptomer oppstår, eller hos asymptomatiske bærere av viruset. I 2020 ble det gjort en studie i Kina, der 455 personer hadde blitt eksponert for en asymptomatisk smittet person (36). Ingen av dem fikk påvist SARS-CoV-2, og studien konkluderte med at smitten fra asymptomatisk person
sannsynligvis er lav. Senere studier har funnet at asymptomatiske kan smitte, men er mindre smittsomme enn de symptomatiske (37).
3.1.4.2. Fase I
De fleste smittede blir helt friske etter fase I. Denne fasen er karakterisert ved replikasjon av virus og generelt milde symptomer. Her er vertsresponsen nødvendig for å hemme viral replikasjon og eliminere viruset, og de fleste immunsuppressive medikamenter vil i utgangspunktet antas å være ugunstig i denne fasen.
Fra WHO’s rapport fra februar 2020, der man undersøkte 55924 smittede, har 88% feber, 68% tørrhoste, 38% fatigue, 33% økt slimproduksjon, 19% dyspnè, 15% myalgi eller artralgi, 14% sår hals, 14% hodepine og 11% frysninger. Noen pasienter opplever tett nese, kvalme, oppkast, diarè eller hemoptyse, men dette er sjeldnere symptomer (38). I november 2021 er vanligste symptomer feber, hoste, fatigue og tap av smak- eller luktesans. Mindre vanlige symptomer er sår hals, hodepine, myalgi og artralgi, diarè, utslett eller endret farge på fingre og tær, røde og irriterte øyne. Symptombildet kan endre seg noe over tid, ettersom viruset muterer raskt og hyppig (39).
To eldre pasienter som begge var infisert med SARS-CoV-2 ble operert for adenokarsinom i lunge. Begge pasientene hadde ødem i lungeparenchymet, eksudater, fokal hyperplasi av pneumocytter, flekkvis cellulær infiltrasjon og tilstedeværelse av multinukleære kjempeceller (40). Det er sannsynlig at disse forandringene representerte tidlige forandringer i lungevevet ved COVID-19, da ingen av pasientene hadde symptomer forenlig med pneumoni på det tidspunktet. De ble begge diagnostisert med viral pneumoni forårsaket av SARS-CoV-2 i
3.1.4.3. Fase II
Noen smittede går til neste fase, som er mer alvorlig. Pasientene utvikler en viral pneumoni.
Pasientene vil føle seg kortpustet, få hoste, feber og noen kan ha hypoksi. Det er på dette tidspunktet at pasientene noen ganger blir lagt inn på sykehus. Ved mikroskopering av lungeparenchym ved SARS-CoV-2-infeksjon sees vanlig interstitiell pneumoni.
Bildediagnostikk viser også atypisk pneumoni, med mattglassfortetninger og bilaterale infiltrater. Pasientene har typisk økende lymfocytopeni og forhøyede inflammasjonsmarkører (30).
Ved obduksjon av pasienter med COVID-19 er det funnet patologiske forandringer i form av lungeødem, diffus alveolær skade med dannelse av hyaline membraner, hyperplasi av
reaktive type II-pneumocytter, og dannelse av proteinaggregater og fibrinøse eksudater (41).
Pasientene har også økt mengde monocytter og makrofager i alveolene, og det er infiltrasjon av interstitielle mononukleære celler. Farging med immunhistokjemi har funnet at CD68+
makrofager, CD20+ B-celler og CD8+ T-celler infiltrerer alveoleseptae og alveolene (42).
3.1.4.4. Fase III
En liten andel av pasientene vil ha progresjon til tredje og mest alvorlige fase (30). Denne fasen består av en overaktivering av det medfødte immunsystemet og en systemisk
hyperinflammasjon, også kalt cytokinstorm-syndrom. Det er blitt hypotetisert at dersom det medfødte og det adaptive immunforsvaret ikke klarer å eliminere viruset i den initielle fasen, blir luft-blod-barrieren i lungene forstyrret. Det gjør at væske og proteiner samles i
alveolehulen, som gjør at alveolære makrofager responderer ved å produsere mengder med proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner (43). Da blir nøytrofile granulocytter og monocytter fra sirkulasjonen hentet inn kjemotaktisk for å fjerne eksudatene med
viruspartikler og infiserte celler. Det resulterer i ukontrollert inflammasjon, som igjen leder til økt makrofaginfiltrasjon og forverring. Pasientene har høye nivåer av inflammatoriske
cytokiner som blant annet interleukin-6 (IL-6), tumor-nekrose-faktor-alfa (TNF-
α),iInterleukin-1-β (IL-1β), granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og monocytt-kjemoattraktant-protein-1 (MCP-1). Klinisk er pasienten i tredje fase preget av sirkulatorisk sjokk, respirasjonssvikt og kardiopulmonalt kollaps. Pasientene har en så voldsom systemisk inflammasjon at det kan lede til multiorgansvikt. Samtidig har pasientene lymfocytopeni, med reduserte CD4+ og CD8+ T-celler.
ARDS
Akutt lungesviktsyndrom (ARDS) utvikles hos 42% av pasientene med alvorlig pneumoni som følge av COVID-19 (44). ARDS er karakterisert ved høygradig inflammatorisk skade på alveole-kapillærmembranen, som leder til økt permeabilitet slik at væske og proteiner lekker inn i alveolene. Det gir redusert oksygenering, og immunceller migrerer til skadestedet.
Alveolært og interstitielt ødem, samt alveolært kollaps inntrer raskt. ARDS ved COVID-19 er klinisk noe annerledes enn ARDS som følge av andre tilstander. Lungepatologien i
akuttstadiet ved ARDS er preget av dannelse av hyaline membraner i alveolene, ødemer og proliferasjon av fibroblaster. Ved ARDS ved COVID-19 sees også disse forandringene, men i tillegg sees lungefibrose etter noe tid (45). Mikrotromboser i lungene er også vanlig ved sepsis-indusert ARDS, og også ved COVID-19-indusert ARDS. Klinisk er pasienter med ARDS preget av tykt mukøst sekret i luftveiene og alvorlig lungeskade. Prognosen ved ARDS forårsaket av COVID-19 avhenger av alvorlighetsgraden av ARDS, som avhenger av grad av hypoksemi. Total mortalitet blant pasienter som har COVID-19-relatert ARDS er 45% (46), og det ser ut til at dødeligheten av denne typen ARDS er høyere enn ved vanlig ARDS (47).
Koagulasjonsforstyrrelser
Studier har vist at 71,4% av pasienter som har dødd av COVID-19 har hatt en form for koagulopati i sent stadium av sykdommen. Spesielt er økte nivåer av D-dimer og andre fibrin-nedbrytningsprodukter assosiert med dårlig prognose (48). Det er sett dilaterte lungekar på CT, og noen pasienter har pleurale smerter (49). Dette kan forklares av mikrotrombene man ser ved COVID-19, og skiller COVID-19-indusert ARDS fra vanlig ARDS. Under SARS-epidemien i 2002 fant man at hos de alvorlig syke, hadde 55%
trombocytopeni, 49% trombocytose og 63% forlenget aktivert partiell tromboplastintid (APTT) (50). Også ved alvorlig COVID-19 sees forhøyet D-dimer, forhøyede fibrin- nedbrytningsprodukter, lengre protrombintid (PT) og APTT (51). De proinflammatoriske cytokinene gir aktiverte endotelceller og skader dem. Dette er protrombotiske prosesser (52).
Både mikrotrombotiske og makrotrombotiske (slag og infarkt) hendelser kan oppstå (53).
Både trombocytopeni og trombocytose kan sees i alvorlige tilfeller. Mekanismen for trombocytopeni er enten en autoimmun respons mot blodceller, eller infeksjonens direkte effekt på hematopoietiske celler (54). Mekanismen for trombocytosen er sannsynligvis at
Figur 2: Mekanismer for aktivering av koagulasjon ved COVID-19: viruset gir vevsskade i lungene, og monocytter aktiveres. Monocyttene frigjør inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, som aktiverer nøytrofile, lymfocytter, trombocytter og endotel. Endotelcellene skades ved tap av glykokalix og antitrombin. Koagulasjon
blir aktivert når vevsfaktor og fosfatidylserine blir eksponert på overflaten til monocytter og andre celler.
(Hentet fra: Iba, Toshiaki, et al. "Coagulopathy in COVID‐19." Journal of Thrombosis and Haemostasis 18.9 (2020): 2103-2109)
Viral sepsis
Selv om lungene er hovedmålet for SARS-CoV-2, er cytokinstormen systemisk og kan bidra til multiorgan-dysfunksjon og -svikt, sjokk og potensielt død. Denne såkalte virale sepsisen er karakterisert av at hjerte, lever og nyrer har ulike grader av skade og inflammatorisk respons (56). Lymfatisk vev, inkludert milt, kan vise alvorlig atrofi. Klinisk sees de vanlige tegnene på sepsis, med lavt systolisk blodtrykk, høy puls og forhøyet respirasjonsfrekvens. Det er ikke bare de inflammatoriske cytokinene som driver denne fatale prosessen, fordi hos enkelte individer er det også sett lave nivåer av proinflammatoriske cytokiner. Det er foreslått at også skade på mitokondrier og andre celle-bestanddeler er av betydning, i tillegg til andre
celleprodukter ved stress, som oksygenradikaler og heat-shock-proteiner. En voldsom inflammatorisk reaksjon kan lede til koagulasjonsaktivering og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), mitokondriell skade, apoptose, immunsuppresjon, økt permeabilitet i kar og hypermetabolisme.
Systemiske manifestasjoner
Ekstrapulmonale manifestasjoner sees hos en stor andel av de som hospitaliseres med COVID-19. Det kan i tillegg til koagulopati sees myokarditt, perikarditt, arytmi,
hyperglykemi, nyresvikt, Guillain-Barrè, encephalopati, abdominalsmerter og diarè, utslett og blemmer mm (53). Det dysregulerte immunsystemet er av stor betydning for mye av
sykdomsbildet, men det kan også være at viruset i seg selv har toksiske effekter på organer.
Viruset er blitt påvist i nyrer, hjerte, hjerne og gastrointestinale vev, og ekspresjon av ACE-2 og TMPRSS2 finnes i epitelceller i også disse organene. I tillegg dysreguleres renin-
angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), via virusets binding til ACE-2 (53, 57).
3.1.5. Biomarkører ved COVID-19
I april 2020 ble det publisert en metaanalyse av biomarkører for COVID-19 (63). Analysen inkluderte 21 studier med totalt 3377 pasienter med ulike alvorlighetsgrader av sykdommen.
De vanligste endrete biomarkørene ved alvorlig og kritisk COVID-19 er reduserte
leukocyttall, lymfocyttall, trombocyttall, i tillegg til inflammasjon og organskade. Jo mer alvorlig sykdom, jo lavere er leukocyttallet. Spesielt lavere CD4+ T-celler er en klinisk prediktor på alvorlighetsgrad. Økt IL-6, IL-10 og serum-ferritin var også sterke indikatorer på alvorlig prognose.
3.1.5.1. Markører på vevsskade
Det vanligste er at pasientene har forhøyet laktat dehydrogenase (LDH), alanin
aminotransferase (ALAT), hjertetroponin I og kreatinin. Disse markørene stiger mer når pasientene har alvorlig sykdom, karakterisert av tungpust, hypoksi, ARDS, sjokk eller multiorgansvikt. LDH er en generell celleskademarkør, mens ALAT stiger ved
levercelleskade. Troponin I stiger ved alvorlig og fatal COVID-19.
3.1.5.2. Akuttfasemarkører
Forhøyet C-reaktivt protein (CRP), senkningsreaksjon (SR), fibrinogen, procalcitonin, von- Willebrand Faktor (vWF) og Faktor VIII er assosiert med dårligere prognose ved COVID-19.
Procalcitonin kan være forhøyet både ved alvorlig og ikke-alvorlig COVID-19, og skyldes kanskje i hovedsak sekundære bakterielle infeksjoner.
3.1.5.3. Endret koagulasjonsaktivering
Et flertall av de hospitaliserte pasientene med COVID-19 har forhøyet D-dimer og fibrinogen (63). D-dimer er 2,5 ganger høyere hos pasienter som trenger intensivbehandling enn de som ikke gjør det (64). En studie viste at 10 av 11 pasienter med COVID-19 hadde antitrombin- nivåer under referanseområdet (65). Det er ingen store endringer i protrombintid eller APTT, men noen studier viser noe forlenget PT eller forkortet APTT. Sistnevnte skyldes kanskje forhøyet fibrinogen og faktor VIII i akuttfasen. PT kan være forlenget ved kritisk sykdom, ved organsvikt og leverskade.
3.2. IMMUNSYSTEMET VED ALVORLIG COVID-19
Alvorlig COVID-19 er karakterisert av en dysregulert immunrespons i både det medfødte og det adaptive immunforsvaret, som begge fører til symptomforverring.
Figur 3: immunologisk patogenese ved COVID-19. Lymfopeni, T-celleaktivering, dysfunksjon av lymfocytter, unormale leukocytter, økt cytokin- og antistoffproduksjon. (Hentet fra: Yang, Li, et al. "COVID-19:
immunopathogenesis and Immunotherapeutics." Signal transduction and targeted therapy5.1 (2020): 1-8)
3.2.1. Det medfødte immunsystemet ved COVID-19
Pasientene får en overaktivering av det medfødte immunsystem, med økte
proinflammatoriske cytokiner, inkludert TNF-α og IL-6. De raskt økende cytokin-nivåene kalles cytokinstorm-syndrom, og driver pasienten inn i vevsskade, multiorgansvikt og en tilstand som ligner septisk sjokk (66).
3.2.1.1. Barriereforsvaret
Luftveisslimhinnen, den orale mukosa og konjunktiva er de første barrierene SARS-CoV-2 møter på. Luftveisslimhinnen er beskyttet av mukosa-assosiert lymfoid vev (MALT). Her finnes også IgA som del av mukosal immunitet, og beskytter antakelig noe mot viruset (67).
Siden SARS-CoV-2 angriper mukosale celler i luftveiene, ville man forvente en sterk respons fra lymfocyttene i området. Foreløpig vet vi lite om mukosal SARS-CoV-2-spesifikk IgA sin rolle i bekjempelse av infeksjonen.
3.2.1.2. Dendrittiske celler
Ettersom SARS-CoV-2 i stor grad likner SARS-CoV, er det rimelig å anta at også SARS- CoV-2 trigger den medfødte responsen i første omgang gjennom spesifikke patogen-
gjenkjennende reseptorer (PRRs) på antigenpresenterende celler. Ulike coronavirus koder for multiple proteiner som kan fungere som patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs),) som gjennom binding til PRRs gir igangsetting av virus-kontrollerende medfødte mekanismer (68). I museforsøk med SARS-CoV, fant man at dendrittiske celler i lungene migrerte til mediastinale lymfeknuter for å presentere COVID-deriverte antigen (69).
3.2.1.3. Makrofagene er sentrale
Hvordan de mer patogene koronavirusene kan gi så stor skade på lungene er ikke helt forstått.
Sannsynligvis er det rask viral replikasjon som er årsak til celledød og voldsom produksjon av kjemokiner og cytokiner fra infiserte epitelceller. Deretter induseres antivirale
interferoner, som gir akkumulering av monocytter og makrofager (70), og makrofagene kan hyperaktiveres. Men interferonene er ikke alene ansvarlig for infiltrasjonen og
hyperaktiveringen, og det er sannsynligvis mange proinflammatoriske signalveier som driver
dette, deriblant inflammasom-aktivering og oksidativt stress (71). PAMPs, skade-assosierte molekylære mønstre (DAMPs) og cytokiner tiltrekker monocytter fra blodbanen.
Personer med alvorlig COVID-19 har store mengder CCL2 og CCL7 i væsken fra alveolene.
Dette er to svært potente kjemokiner som rekrutterer monocytter til alveolene (72). GM-CSF produseres fra T-celler tidlig i forløpet av sykdommen, og stimulerer monocytter og
makrofager til å produsere IL-6 og andre proinflammatoriske mediatorer (73). Fra obduksjoner av personer som har dødd av SARS-CoV og ARDS er det funnet makrofag- infiltrasjon og nekrose i lunger, hjerte, nyrer, lever, muskler, milt og lymfeknuter (74). Ved COVID-19 er det også funnet infiltrasjon av makrofager i nyretubuli, og nyreskade var assosiert med akkumulering av monocytter og makrofager (75).
Makrofager som har ACE-2R kan infiseres av SARS-CoV-2, og det er mulig at det også finnes andre inngangsporter for viruset på makrofagene. Virusinfiserte makrofager produserer en stor mengde IL-6. (76). De høye nivåene av IL-6 og involveringen av makrofagene spiller en viktig rolle for prognose, og kan kanskje forklare de høye serumnivåene av CRP som en vanligvis ikke ser ved virale infeksjoner (69). Cytokinprofilen som typisk sees ved alvorlig COVID-19-sykdom likner veldig på den som sees ved makrofag-aktiveringssyndrom (MAS):
IL-6, IL-7 og TNF-α, med flere.
Når monocyttene skal infiltrere det skadde vevet, blir den ytre (extrinsic) aktiveringsveien for koagulasjon aktivert, hvilket gir deposisjon av fibrin. I tillegg rekrutteres nøytrofile
granulocytter, som via NETs aktiverer koagulasjon. Flere endogene antikoagulante prosesser blir redusert, deriblant protein C, antitrombin og tissue-factor-pathway-inhibitor (TFPI).
Dermed kan makrofagene potensielt være delaktig i også denne delen av patogenesen ved alvorlig COVID-19. Men ACE-2R finnes også på endotelceller i arterier og vener, hvor reseptoren formidler antiinflammatoriske effekter. Om den økte koagulasjonstendensen skyldes direkte vaskulær skade på grunn av SARS-CoV-2-infeksjonen eller om det skyldes ACE2-inhibisjon, er ikke klarlagt (73).
3.2.1.4. Nøytrofile granulocytter
Andre immunceller enn makrofager spiller også viktige roller i patogenesen. Både forhøyede tall av nøytrofile granulocytter og nøytrofil-lymfocytt-ratio er assosiert med dårlig prognose
(77). Obduksjoner har vist infiltrasjon av nøytrofile i lungene hos en pasient som døde av COVID-19. Det er usikkert hvor stor betydning NETs har for patogenesen og lungeskaden ved COVID-19-infeksjon (78).
3.2.2. Cytokinstorm
Etter at viruset har entret respiratoriske epitelceller, provoseres en immunrespons
karakterisert av cytokinproduksjon og en svak IFNγ-respons. CD4+ T-hjelperceller type 1 (Th1-celler) og monocytter aktiveres, hvilket fører til infiltrasjon av makrofager og nøytrofile granulocytter til lungevevet. Th1-cellene produserer GM-CSF og IL-6, som videre aktiverer monocytter til å produsere store mengder IL-6, TNF-α og andre cytokiner (58). IFNγ
induseres i noen grad, hvilket kan være en viktig amplifiserende faktor i cytokinproduksjonen (59). I tillegg kan utslipp av DNA fra nøytrofile (neutrophil extracellular traps; NETs) være med på å bidra til cytokinfrigjøring. (60).
Ved COVID-19 er spesielt IL-6 og TNF-α høyt uttrykt. Når viruset okkuperer ACE-2R på vertscelleoverflaten, reduseres ACE-2-ekspresjon (61). Dette gir økning i angiotensin II, som da i større grad vil binde angiotensin II reseptor type I (AT1R). Det gir aktivering av NF-κB, som resulterer i økt produksjon av blant annet TNF-α og IL-6. TNF-α fører til økte nivåer av proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6 og IL-1. IL-6 kan videre binde til en løselig form av IL-6-reseptor (sIL-6R) og danner et kompleks som kan aktivere STAT3 via IL-6- reseptoren gp130 i ikke-immune celler. Aktivering av STAT3 fører til dannelse av flere proinflammatoriske cytokiner. Både binding av IL-6 til sIL-6R og aktivering av NF-κB fører til IL-6-amplifisering.
Når IL-6 binder membranbunden IL-6Rα på immunceller, gir dette en medfødt immunrespons som kan resultere i cytokinstorm (62). Den nedregulerte adaptive
immunresponsen med lymfopeni, gir sammen med den oppregulerte medfødte responsen en defekt funksjon av de lymfoide cellene. Samtidig forblir monocyttene og makrofagene potente for videre produksjon av TNF-α og IL-6.
Som nevnt er cytokinstorm-fenomenet, og særlig IL-6, bidragsytende til en rekke patologiske og fatale prosesser som kan oppstå ved alvorlig COVID-19. ARDS, mikrotrombose, DIC, multiorgansvikt og sjokk sees hyppig hos de som dør av infeksjonen.
3.2.3. Det adaptive immunsystemet ved COVID-19
Det er antatt at hos asymptomatiske personer, har den adaptive immunresponsen forhindret progresjon til videre faser (69). Det er også antatt at COVID-19 induserer en Th1-
immunrespons som likner andre virale responser. Viruset aktiverer primært Toll-like-
reseptor-7 (TLR7) i endosomer i dendrittiske celler. Dette leder til produksjon av α-interferon (IFN-α), TNF-α, og sekresjon av IL-12 og IL-16. I sin tur leder det til dannelse av spesifikke cytotoksiske T-celler og antistoffproduserende B-celler. De spesifikke Th1-cellene secernerer IFNγ, IL-2 og TNF-β. Slik blir infeksjonen kontrollert og pasienten blir klinisk frisk (79).
3.2.3.1. T-celleresponsen
Når pasienten ikke blir frisk, er det i hovedsak fordi den adaptive responsen er mangelfull og den medfødte responsen gir hyperinflammasjon. Pasientene får lymfocytopeni med reduserte nivåer av CD4+ og CD8+ T-celler, B-celler og NK-celler. En studie av 68 COVID-19- pasienter som inkluderte både moderat og alvorlig syke pasienter, viste at antall CD8+ T- celler var signifikant lavere hos de alvorlig syke enn hos de moderat syke (80). Det samme gjaldt NK-celler. Det er også funnet at COVID-19-pasienter har CD8+ T-celler som degranulerer mindre, og produserer mindre IL-2 og IFNγ enn friske personer.
Det er gjennom IL-6 at den cellemedierte antivirale responsen i hovedsak hemmes. IL-6 har en indirekte hemmende effekt på CD8+ cytotoksiske T-cellene ved å hemme produksjon av det Th1-polariserende cytokinet IFNγ fra CD4+ T-celler. IL-6 øker også uttrykket av
programmert celledød-protein-1 (PD-1) på T-celler. Når PD-1 binder PD-ligand-1 på infiserte celler, hindres T-celleaktivitet (81). Forhøyede IL-6-nivåer er sett hos mer enn 50% av
pasientene, og nivåene øker med alvorlighetsgrad (82). I tillegg kan SARS-CoV-2 unnvike det adaptive immunsystemet ved å nedregulere MHC-molekyler, hvilket hemmer T-
cellemediert respons. SARS-CoV-2 har altså en sterk supprimerende effekt på den
cellemedierte immunresponsen. Det er ikke funnet evidens for at T-celler kan infiseres av SARS-CoV-2 (83). En tidlig CD4+ og CD8+ T-cellerespons mot viruset beskytter mot videre alvorlig sykdom, mens en sen respons assosieres med cytokinstorm og ARDS (84). Det er tydelig at tapet av T-celler er av stor betydning for alvorlighetsgrad av sykdom, og
lymfocytopenien er inverst korrelert med serumnivåer av IL-10, IL-6 og TNF-α (85).
3.2.3.2. Humoral immunrespons
De ulike antistoffene som produseres mot SARS-CoV-2 er for det meste rettet mot spike- proteinene på viruset, som er ansvarlig for virusets inngang til vertscellen. Antistoffene kan også være rettet mot andre proteiner på viruset, som nukleokapsidproteinet. Antistoffene nøytraliserer disse og hemmer virusets inngang i cellene (86). Det produseres spesifikke IgA, IgM og IgG fra B-celler. Antistoffproduksjonen er avhengig av tid, og varierer mellom individer. Etter 15 dager har imidlertid 100% av pasientene påvisbare antistoffer. 94% har IgM og 80% har IgG (87). Det er sett økt IgA-respons i alvorlige tilfeller av COVID-19, og spesifikk IgA-respons sees hos 75% av pasientene innen første uke med COVID-19 (88).
Nivåene av spesifikke antistoffer er sterkt korrelert med alvorlighetsgrad av sykdom. I en kohortstudie bestående av 173 pasienter, var antistoff-titer signifikant høyere hos de kritisk syke enn de som ikke var kritisk syke (89). Antistoffene kommer også senere hos de som blir alvorlig syke (90).
Figur 4: Antistoffrespons ved COVID-19 hos personer med mild/moderat sykdom og alvorlig/kritisk sykdom.
(Hentet fra: Lu, Ligong, et al. "Antibody response and therapy in COVID-19 patients: what can be learned for vaccine development?." Science China Life Sciences (2020): 1-17)
De spesifikke anti-SARS-CoV-2-antistoffene faller relativt raskt i konsentrasjon i blod etter infeksjon. Antistoffene er nesten ikke målbare etter 9 måneder (91). Antigenspesifikke IgA og IgM har mye kortere levetid enn enn IgG (92).
IgA både i slimhinnen og systemisk kan spille en viktig rolle i patogenesen, men har ikke fått så mye oppmerksomhet. I en kinesisk studie ble antistoffene i serum til 37 COVID-19-
pasienter med ulik alvorlighetsgrad av sykdom, målt og analysert. 98,9% av pasientene var positive for IgA, og de alvorlig syke hadde høyere nivåer enn ikke-alvorlig syke. Nivåene av
SARS-CoV-2-spesifikke IgG og IgM viste ikke samme korrelasjon til alvorlighetsgrad (93).
Det viser seg at IgA i serum kan indusere IL-6, IL-8, MCP-1 og GM-CSF gjennom å
stimulere fibroblaster i lungevevet (94). IgA kan dermed ha en større rolle i patogenesen ved alvorlig COVID-19 enn tidligere antatt.
3.2.3.3. NK-celler
NK-celler er signifikant redusert i alvorlige tilfeller. NK-celle-reseptor-2A (NKG2A) er en hemmende reseptor på cytotoksiske celler, som NK-celler og CD8+ T-celler. Når NKG2A binder HLA-E på virusinfiserte celler, induseres hemmende signaler som supprimerer den cytotoksiske aktiviteten. Flere cytokiner, blant annet IL-6 og IL-10, er funnet å oppregulere NKG2A-ekspresjon på de cytotoksiske cellene. Tidlig i sykdomsforløpet kan dette ha betydning for sykdomsprogresjonen (95).
3.2.4. Spesifikke medikamentelle angrepspunkt
3.2.4.1. IL-6 IL-6-reseptor
IL-6 medierer sine funksjoner ved å binde til IL-6R (96). Reseptoren består av to deler, en del som binder IL-6 og en del som medierer signaltransduksjon. Den signaltransduserende kjeden kalles gp130 og er tilstede på alle kroppens celler. Den cytokinbindende delen, IL-6R, finnes både i transmembran form og i løselig form (sIL-6R). Den membranbundne former danner et kompleks med gp130-kjeden. Den membranbundne IL-6R finnes på hepatocytter og
leukocytter, mens den løselige sIL-6R finnes i serum og i vevsvæske. Ved binding vil det skje en dimerisering av IL-6R og gp130-kjeden som gir en kaskade av nedstrøms signalveier, som JAK-STAT3-signalveien.
Figur 5: klassisk cis-signalering (A) og trans-signalering (B) ved binding til IL-6R. Hemming av transsignalering (C) medieres gjennom sgp130. (Hentet fra: Lee, Sarah Y., et al. "IL-6 trans-signaling system in
intra-amniotic inflammation, preterm birth, and preterm premature rupture of the membranes." The Journal of Immunology 186.5 (2011): 3226-3236)
IL-6 kan mediere signaler enten gjennom en cis- eller transmediert kaskade (97). Cis- signaleringen skjer når IL-6 binder til den membranbundne IL-6R som, som tidligere nevnt, kun finnes på enkelte celler. Transsignalering skjer når IL-6 binder til sIL-6R, og som videre binder til gp130, som potensielt kan stimulere alle cellene i kroppen. Man tror særlig at det er transsignaleringen som driver frem den dysregulerte inflammatoriske responsen (96).
Biologiske medikamenter som virker mot IL-6 kan enten virke på cytokinet selv, reseptoren eller ved å hemme IL-6 transsignalering ved å blokkere sIL-6R-systemet. Det kan derfor være aktuelt å se på disse medikamentene hver for seg og ikke tenke på de som «biosimilars».
Under sepsis kan IL-6 øke til svært høye konsentrasjoner. Normalt er nivåene av sIL-6R og sgp130 (løselig gp130, blokkerer trans-signalering) 1000 ganger høyere enn nivåene av IL-6, men disse kan bare øke sin konsentrasjon 2-5 ganger. IL-6 kan øke opptil 1 million ganger sin egen konsentrasjon ved alvorlige tilstander (98). Når IL-6 secerneres, vil det binde sIL-6R i plasma. Komplekset vil nøytraliseres av sgp130. Det er bare når IL-6-nivåene overstiger nivåene av sIL-6R og sgp130 at IL-6 kan virke systemisk, som sees under sepsis (99). Ved COVID-19 er det sett at IL-6 øker gjennom de tre stadiene i sykdommen og at IL-6-nivåene dermed korrelerer med alvorligheten av pasientens respirasjonssvikt.
Faktorer som regulerer IL-6-syntese
IL-6 dannes i infiserte områder og sender ut et varselsignal til hele kroppen. Lokalt i vevet vil monocytter og makrofager gjenkjenne patogener ved at PAMPs binder til PRRs på disse
cellene(100). IL-6-produksjonen vil også økes ved vevsskader via DAMPs. PRR vil stimulere flere intracellulære signalveier, inkludert NF-κB, og øke transkripsjonen av ulike
inflammatoriske cytokiner som IL-6, TNF-α og IL-1β. Noen virale proteiner har vist seg å øke den DNA-bindende aktiviteten av NF-κB og dermed øke transkripsjonen av IL-6 (101). I tillegg til immuncellene kan mesenchymale celler, endotelceller og mange andre typer celler være involvert i produksjonen av IL-6 (81).
IL-6s biologiske funksjoner
Figur 6: IL-6s funksjon (Hentet fra: Cusabio (2021), hentet fra: https://www.cusabio.com/c-20945.html)
IL-6 vil fraktes til leveren via blodet. Der vil den gi induksjon av flere akuttfaseproteiner som CRP og fibrinogen samt redusere produksjonen av albumin og transferrin (102). Når IL-6 kommer til benmargen vil det gi økt modning av megakaryocytter og videre økte
trombocytter. Dette kan være av betydning for trombose som komplikasjon ved COVID-19.
IL-6 gir også økt produksjon av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som bl.a. gir økt vaskulære permeabilitet (103).
Flere studier viser hvorfor IL-6 er viktig for immunresponsen mot virale infeksjoner, mens andre finner data som kan forklare hvorfor økt IL-6 ved visse virale infeksjoner kan gi økt virusoverlevelse eller forverring av sykdommen. De biologiske konsekvensene av IL-6 er altså assosiert til både pro- og antiinflammatoriske effekter (81).
IL-6 vil bidra til differensiering av monocytter til makrofager samt øke B-cellers IgG- produksjon ved å regulere ekspresjon av IL-21 (81). I tillegg vil IL-6 negativt regulere modning av dendrittiske celler og promotering av Th2-respons ved å hemme Th1- polarisering. Sammen med TGF-β vil IL-6 indusere differensiering av CD4+ T-celler til Th17-celler som er viktige for respons mot patogener. IL-6 vil også sammen med IL-7 og IL- 15 indusere differensiering og cytotoksisk kapasitet av CD8+ T-celler.
I forsøk har man sett at IL-6 er essensielt for optimal regulering av T-cellerespons,
nedregulere inflammasjon, lungereparasjon, makrofagaktivitet og virusindusert apoptose i lungeepitelceller hos mus infisert med influensavirus (81). Mus som manglet IL-6-genet hadde problemer med alle de ovenstående faktorene. Men, andre studier peker på de potensielt negative konsekvensene som økt IL-6 kan ha på cellulære immunresponser mot virus.
Man har sett at sekresjon av IL-6 hemmer effektor CD8+ T-celler ved å hemme produksjon av IFNγ (81). I tillegg vil den økte Th17-celleaktiviteten gi mer IL-17 som sammen med IL-6 gir induksjon av antiapoptotiske molekyler og hemme destruksjonen av virusinfiserte celler ved virusspesifikke CD8+ T-celler. Det er også sett at høye serum-IL-6-nivåer er assosiert med nedsatt cytotoksisk aktivitet i NK-celler, hvilket gir mindre evne til drap av virusinfiserte celler (104). Ved kroniske infeksjoner vil økt IL-6 som tidligere nevnt gi oppregulering av PD-1 og PD-L1 og derved redusert CD8+ cytolytisk funksjon. I tillegg promoterer IL-17 migrasjon og overlevelse av nøytrofile granulocytter, som bidrar til patogenesen ved ARDS hos COVID-19-pasienter (81).
3.2.4.2. TNF-α
TNF-α er et inflammatorisk cytokin som produseres av monocytter og makrofager ved akutt betennelse. Også lymfocytter kan produsere cytokinet. TNF-α er en trimer, som binder membranreseptorer innenfor TNF-reseptor-superfamilien. I cellene leder signalet til nekrose eller apoptose. Proteinet er en viktig komponent i forsvaret mot infeksjon og kreft, og er også en viktig del av cytokinstormen ved COVID-19. I nesten alle akutte inflammatoriske
prosesser i kroppen er TNF-α involvert. Cytokinet induserer produksjon av IL-1 og IL-6, som igjen fører til en rekke proinflammatoriske prosesser. Både i vev og i plasma finnes
forhøyede nivåer av TNF-α ved alvorlig COVID-19-sykdom (105), som reflekterer hvor sentrale monocytter og makrofager er i patogenesen.
Kombinasjonen av TNF-α og IFNγ - PANoptose!
Det er funnet at kombinasjonen av TNF-α og IFNγ induserer celledød i inflammatoriske celler. Mus som fikk TNF-α og IFNγ fikk dødelig cytokinstorm, som likner patogenesen ved COVID-19 (106). Det er en synergisme mellom de to mediatorene som induserer såkalt PANoptose, inflammatorisk celledød.
3.2.4.3. GM-CSF
Et av cytokinene som stiger i cytokinstormen er GM-CSF, et cytokin med en viktig rolle i modulering av inflammasjon. Cytokinet ble først oppdaget da man så at det kunne indusere proliferasjon og differensiering av progenitorceller av makrofager og granulocytter i
beinmarg (107). Det var derfor først kategorisert som en hematopoietisk vekstfaktor. Senere har man funnet at GM-CSF- og GM-CSF-reseptor-nivåer er forhøyet i mange
inflammatoriske og autoimmune sykdommer (108). På grunn av dette har det vært stor interesse for å utnytte disse faktorenes egenskaper til behandling av slike sykdommer.
Figur 7: GM-CSF øker inflammasjon ved å indusere proliferasjon og differensiering av monocytter, makrofager og nøytrofile. GM-CSF kan også aktivere disse til proinflammatoriske fenotyper, med større kapasitet til å produsere bl.a. IL-1, IL-6, CCL2, IL-8, CCL17 og TNF-a. GM-CSF kan stimulere DC til økt presentasjon av antigen.(Hentet fra Lang, Frederick M., et al. "GM-CSF-based treatments in COVID-19: reconciling opposing
therapeutic approaches." Nature Reviews Immunology (2020): 1-8.
Flere typer celler kan produsere GM-CSF ved inflammasjon, inkludert T- og B-celler (107). I tillegg kan også vevsceller, som epiteliale celler, produsere GM-CSF som svar på allergener (109). Når GM-CSF binder GM-CSF-R vil det skje en intracellulær fosforylering av en subenhet av GM-CSF-reseptoren. Dette initierer JAK-signalering og aktiverer STAT5, og flere andre signalveier (110). Alle disse signalveiene vil påvirke aktivering og differensiering av myeloide celler.
Man har funnet at i tillegg til å indusere proliferasjon og differensiering av myeloide celler, kan GM-CSF også regulere funksjonen til disse immuncellene. Ved infeksjon vil GM-CSF stimulere makrofager og granulocytter til sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-23 og IL-12 (111).
3.2.4.4. JAK
Janus kinase (JAK) er en gruppe av non-reseptor tyrosin kinaser som intracellulært binder til cytokinreseptor. JAKer videreformidler cytokin-medierte signaler gjennom JAK-STAT- signalveien. Det er 4 undergrupper av denne kinasefamilien; JAK1, JAK2, JAK3 og Tyrosin kinase 2 (112). Når cytokiner binder sin reseptor vil JAKer aktiveres og fosforylere
reseptoren. Dette gjør at signaleringsmolekyler rekrutteres og binder til den intracellulære delen av reseptor, dette gjelder særlig STAT signalmolekyler. STAT-proteinene er involvert i bla. vekst og overlevelse av cellene. STAT-molekylene vil bli fosforylert og danner dimerer som translokerer inn i cellekjernen og påvirker gentranskripsjon.
Figur 8: Illustrasjon av JAKs funksjon (Hentet fra: Yamaoka, Kunihiro, et al. "The janus kinases (jaks)."
De ulike cytokinene medierer signaler via ulike kinaser i JAK-familien. En stor andel cytokiner er avhengig av JAK1, inkludert IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21, G- CSF og IFNγ. JAK2 er viktig for noen typer IFN-signaler.
3.2.4.5. IL-1
IL-1 er en gruppe cytokiner som regulerer og initierer inflammatoriske responser. IL-1α og IL-1β er de to mest studerte cytokinene, som har en naturlig kompetitiv antagonist (IL-1RA) (113). IL-1α og IL-1β medierer sterk proinflammatorisk aktivitet. De binder samme reseptor (IL-1R) og induserer en signalvei som ender med aktivering av flere transkripsjonsfaktorer, deriblant NF-κB. IL-1 produseres av makrofager, monocytter, fibroblaster og dendrittiske celler, men er også uttrykt på B-lymfocytter, NK-celler, mikroglia og epitelceller. IL-1 øker ekspresjon av adhesjonsmolekyler på endotelceller for å øke diapedese (“utsiving” gjennom blodkar) hos fagocytter og lymfocytter. IL-1 virker på hypothalamus´ temperatursenter og medierer feberreaksjon, og forårsaker også hyperalgesi, vasodilatasjon og hypotensjon.
4. RESULTAT
Hypotesen om immunsuppressiv behandling ved alvorlig COVID-19 er mye diskutert. Det var tidlig antatt at immunsupprimerende behandling i den initiale, milde fasen av COVID-19 er direkte skadelig, da denne fasen er viktig for å hemme viral replikasjon. Ved alvorlig sykdom er det høy ekspresjon av TNF-α og IL-6, og behandlingsstrategier vil da rette seg mot hemming av disse. Også immunstimulerende medikamenter er aktuelt for utprøving, som interferoner.
4.1. Anti-IL-6-behandling
Siden IL-6 har en svært sentral rolle i patogenesen, er cytokinet et åpenbart medikamentelt angrepspunkt. To grupper anti-IL-6 antistoffer er aktuelle: Monoklonale antistoffer mot IL-6- reseptor (Sarilumab og Tocilizumab) og monoklonale antistoffer mot IL-6 (Siltuximab).
Begge medikamentene har siden tidlig på 2000-tallet vært i bruk for revmatoid artritt og juvenil idiopatisk artritt. I 2017 godkjente FDA også medikamentene for behandling av cytokinstorm. Tocilizumab og Sarilumab binder både membranbunden og løselig IL-6- reseptor og hemmer derved IL-6-mediert signaloverføring.
Det er blitt gjort mange studier på disse medikamentene i behandling av viral pneumoni, sepsis og COVID-19. De første studiene på COVID-19 pasienter viste ikke lovende resultater, men det er nå gjort større studier som viser det motsatte. RECOVERY og REMAP-CAP er de to største randomiserte studiene som begge har vist at dødeligheten reduseres ved alvorlig COVID-19 ved bruk av anti-IL-6 behandling (114, 115). REMAP- CAP-studien undersøkte både Tocilizumab og Sarilumab. 353 pasienter fikk Tocilizumab, og 48 fikk Sarilumab, mot 402 pasienter i kontrollgruppen. I denne studien fant de at dødelighet var 28% for Tocilizumab-gruppen, 22,2% for Sarilumab-gruppen og 35,8% for
kontrollgruppen (114). RECOVERY-studien i Storbritannia undersøkte effekten av Tocilizumab hos voksne COVID-19-pasienter med hypoksi og systemisk inflammasjon (oksygenmetning < 92% og CRP > 75 mg/L). Pasientene fikk 400-800 mg Tocilizumab intravenøst i èn dose, og fikk eventuelt en ny dose dersom tilstanden ikke hadde bedret seg innen 12-24 timer. Av de 4116 pasientene som fikk Tocilizumab, døde 621 (31%) innen 28 dager, mens av 2094 pasienter som fikk standard helsehjelp, døde 729 pasienter (35%).
Pasientene som fikk Tocilizumab hadde større sannsynlighet for å bli utskrevet fra sykehuset innen 28 dager (57% vs 50%). En stor del av alle pasientene (82%) fikk også systemiske glukokortikoider, og mange fikk mekanisk invasiv ventilasjonsstøtte, men også i disse undergruppene var funnene tydelige (115).
Tocilizumab er relativt trygt å bruke i korte perioder. Alvorlige bivirkninger som sekundære infeksjoner, har kun blitt rapportert ved langvarig, kronisk bruk. Tocilizumab gir en
doseavhengig økning i leverenzymer. Ellers kan nøytropeni og trombocytopeni sees, men det er sjeldent. Kontraindikasjoner er bare to: Overfølsomhet for innholdsstoffene, eller aktive, alvorlige infeksjoner.
Siltuximab er et monoklonalt antistoff som binder IL-6 og forhindrer det fra å binde både løselig og membranbundet IL-6-reseptor. Det er foreløpig lite data på dette legemiddelet, men det foregår kliniske studier blant annet i Italia. Som for Tocilizumab gjelder for Siltuximab at alvorlige sekundære infeksjoner er assosiert med langvarig Siltuximab-behandling. Andre rapporterte bivirkninger er utslett.
4.2. Anti-IL-1-behandling
I 2016 viste en stor internasjonal studie at blokkering av IL-1 med medikamentet Anakinra ga signifikant økt overlevelse hos pasienter med sepsis og samtidig leverdysfunksjon eller DIC (116). Det er også vist at infusjon med Anakinra (IL-1-hemmer) gir klinisk og serologisk bedring hos pasienter med MAS, som kan likne cytokinstormen ved alvorlig sykdom (117).
Det er derfor hypotetisert at Anakinra kan benyttes i behandling av alvorlig COVID-19.
Anakinra brukes ved blant annet revmatoid artritt og autoinflammatoriske periodiske
febersyndromer. Foreløpig er det svak evidens for å anbefale Anakinra ved COVID-19, men noe klinisk data finnes.
Våren 2020 ble det gjort en kohort-studie i Paris (118), der 52 pasienter fikk Anakinra og ble sammenlignet med 44 tidligere pasienter. Alle pasientene hadde alvorlig COVID-19. Behov for invasiv mekanisk ventilasjon og innleggelse på intensiv ble nødvendig for 13% i
Anakinra-gruppen og 32% i den andre gruppen. Det ble ikke rapportert alvorlige
bivirkninger, men det var forskjeller i kliniske karakteristika på de to gruppene. Anakinra- gruppen hadde lavere BMI (25,5 vs 29,0 kg/m2), mer langvarige symptomer (8,4 vs 6,2 dager) og høyere forekomst av bruk av hydroksyklorokin (90 vs 61%) enn kontrollgruppen.
CRP-nivåer sank innen dag 4 i Anakinra-gruppen.
Funnene støttes av en annen liten kohortstudie (119), som fant at høydose Anakinra-infusjon var både trygt og assosiert med klinisk bedring hos 72% av pasientene. Det var riktignok en liten studie, som sammenliknet 29 pasienter som fikk Anakinra, med 16 tidligere
kontrollpasienter. Alle hadde alvorlig COVID-19 med moderat/alvorlig ARDS og
hyperinflammasjon. Pasientene fikk høydose Anakinra i gjennomsnittlig 12 dager (9 dager med infusjon og deretter 3 dager med subkutan injeksjon). Begge gruppene fikk også hydroksyklorokin og Lopinavir/Ritonavir. CRP sank i Anakinra-gruppen, og 21-dagers overlevelse var 90% i Anakinra-gruppen og 56% i kontrollgruppen. Dessverre var det også her forskjeller i kliniske karakteristika. Anakinra-gruppen var gjennomsnittlig 8 år yngre enn kontrollgruppen, og færre av dem hadde nyresvikt som komorbiditet. Uønskede hendelser (bakteriemi og forhøyede transaminaser) forekom like hyppig i begge gruppene.
Anakinra er et relativt trygt legemiddel med få bivirkninger og kontraindikasjoner. Det skal ikke brukes ved nøytropeni, og brukes ved forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon eller moderat nedsatt nyrefunksjon. I de kliniske studiene for behandling av sepsis er
Anakinra ikke blitt assosiert med uønskede hendelser (120, 121, 122). Ved langtidsbruk av Anakinra er det sett økt infeksjonsrate, men ikke ved korttidsbruk (123).
4.3. Anti-TNF-behandling
Anti-TNF-behandling er antistoffer som binder og nøytraliserer TNF-α. Medikamentene har et bredt virkningsområde innen revmatologi og inflammatorisk tarmsykdom, og har
revolusjonert behandlingen av revmatoid artritt. Medikamentene er godt kjent etter ca. 20 års bruk, og millioner av pasienter har fått bruke dette. Nå er medikamentene også ikke lenger patentbeskyttet, hvilket gjør dem en god del rimeligere enn de har vært.
TNF-α er som nevnt forhøyet ved COVID-19-sykdom, og allerede tidlig i forløpet er TNF-α forhøyet. Det betyr at det kanskje er noe å vinne på tidlig intervensjon med anti-TNF-
behandling (124). TNF-α har mange viktige oppgaver ved infeksjon, deriblant å initiere den inflammatoriske kaskaden, og cellerekruttering via kjemokiner og adhesjonsmolekyler. Siden TNF-α er ansvarlig for nettopp dette, er anti-TNF-behandling med på å redusere
produksjonen av cytokiner og andre betennelsesmediatorer. Dette gjelder for eksempel IL-1 og IL-6. Anti-TNF reduserer også GM-CSF og VEGF, som potensielt kan redusere lekkasjen av væske og proteiner i alveolehulen som sees ved pneumoni (125). Anti-TNF gir også blant annet redusert CRP og fibrinogen hos personer med revmatoid artritt (126).
Tidlig i pandemien fant vi ut at personer som allerede bruker TNF-hemmer når de smittes med SARS-CoV-2 har bedre prognose enn de som bruker annen immunsuppressiv
behandling (29). Noen forskere har også foreslått anti-TNF-behandling mot viral pneumoni med RS-virus eller influensa, for å teste hypotesen om at overproduksjon av TNF-α er hovedårsaken til alvorlig sykdom. I en slik studie fra 2001 ble anti-TNF gitt mus med viral pneumoni. Cytokinproduksjonen fra T-celler, alvorlighetsgrad av sykdom og akkumulering av immunceller i lungevevet ble redusert i disse musene (105).
Anti-TNF-behandling har bivirkninger i form av immunsuppressiv effekt, og er
kontraindisert ved en rekke tilstander, deriblant latente virusinfeksjoner som kan blusse opp.
Ved alvorlig COVID-19-infeksjon er en særlig bekymret for bakterielle superinfeksjoner ved bruk av TNF-α. Trolig er dette underrapportert, men vi vet at de viktigste årsakene til dette er
Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae og Haemophilus- og Klebsiella-arter (127).
Flere studier er på vei. En kinesisk studie undersøker injeksjon av Adalimumab hos voksne personer med alvorlig eller kritisk COVID-19-sykdom, og en fase-2 studie undersøker effekten av Infliximab på hospitaliserte pasienter med alvorlig/kritisk sykdom.
4.4. Kortikosteroider
Kortikosteroider har mange bruksområder, blant annet for lungesykdommer, hudsykdommer, autoimmune sykdommer og enkelte maligne blodsykdommer. De er fettløselige legemidler, virker intracellulært og hindrer transkripsjon av proinflammatoriske cytokiner. Mange betennelsesprosesser hemmes av glukokortikoider. De stimulerer til mobilisering av nøytrofile granulocytter, men reduserer ødem, leukocyttaggregasjon og vasodilatasjon.
Glukokortikoider gir ofte rask og dramatisk symptomreduksjon, og har noen ganger systemiske effekter som redusert feber. De aktuelle legemidlene er fortrinnsvis
Dexamethason og Metylprednisolon. Som kjent har disse en rekke bivirkninger og ulemper ved langvarig behandling, men på grunn av de mange effektive antiinflammatoriske effektene er legemidlene anbefalt som behandling av alvorlig COVID-19.
Effekten av kortikosteroider ved alvorlig COVID-19 har gitt ulike resultater i kliniske studier.
Under tidligere utbrudd av MERS og SARS ble behandling med kortikosteroider i en studie assosiert med forsinket virus-clearance, og ingen endring i mortalitet. Under denne studien ble det også funnet at pasienter som fikk kortikosteroider hadde større sannsynlighet for å måtte trenge invasiv ventilasjonsstøtte (128). I en to-måneders periode i Brasil ble 194 sykehuspasienter gitt Metylprednisolon og 199 gitt placebo. I hele gruppen var SARS-CoV-2 påvist hos 81,3% ved PCR-test. Mortaliteten ved dag 28 var den samme i begge gruppene (129). Men behandling med Metylprednisolon er også funnet å forkorte sykdomsforløpet og redusere dødelighet hos pasienter med ARDS (130). 91 pasienter med alvorlig ARDS var med i en randomisert placebokontrollert studie i Memphis. 63 pasienter fikk infusjon med Metylprednisolon relativt tidlig i forløpet, mens 28 pasienter var i kontrollgruppen.
Pasientene som fikk Metylprednisolon hadde på dag 7 signifikant reduksjon i CRP-nivåer og lavere skår på skåringsverktøy for sepsis og multiorgansvikt. Studien konkluderte med at
behandlingen ga signifikant bedring av lungefunksjon, organfunksjon og dessuten redusert varighet av både sykehusinnleggelse og bruk av mekanisk ventilasjon (131).
En randomisert, kontrollert studie som inkluderte 17 intensivavdelinger i Spania undersøkte bruk av Dexamethason på ARDS-pasienter. Av 277 intensivpasienter i Spania fikk 139 tilfeldige pasienter Dexamethason. Gjennomsnittlig antall dager pasientene ikke brukte ventilator var høyere i Dexamethason-gruppen enn i kontrollgruppen (4-8 dager). På dag 60 hadde 21% av pasientene i Dexamethason-gruppen og 36% i kontrollgruppen dødd.
Pasientene som fikk Dexamethason fikk noe hyppigere hyperglykemi, nye infeksjoner og barotraumer (132).
Flere studier har altså vist ulik effekt av kortikosteroider på mortalitet. Det er blitt rapportert både positive og negative funn ved bruk av kortikosteroider, både ved ARDS, ved pneumoni av ulike årsaker, og ved alvorlig COVID-19. En metaanalyse samlet data fra 7 randomiserte kliniske studier, med til sammen 1703 alvorlig syke COVID-19-pasienter fra 12 ulike land.
Pasientene hadde fått enten placebo eller systemisk kortikosteroid (Dexamethason, hydrokortison eller Metylprednisolon). Metaanalysen viste at alvorlig syke COVID-19-
pasienter hadde lavere 28-dagers mortalitet ved administrasjon av systemiske kortikosteroider (133).
Systemiske kortikosteroider kan benyttes i kombinasjon med andre antiviralia og
immunsuppressiva, som Tocilizumab (IL-6-hemmer) og Baricitinib (JAK-kinasehemmer).
RECOVERY-studien konkluderte med at innlagte COVID-19-pasienter med systemisk inflammasjon og hypoksi fikk bedret overlevelse ved kombinasjon av Tocolizumab og kortikosteroid (115). En annen studie fant at behandling med Baricitinib i kombinasjon med kortikosteroid (primært Dexamethason) ga signifikant redusert mortalitet (134).
I september 2020 kom WHO med en anbefaling om å benytte systemiske kortikosteroider ved alvorlig og kritisk COVID-19, men WHO presiserte også at kortikosteroider kunne være skadelig ved ikke-alvorlig COVID-19 (135). Det må med andre ord gjøres et skille mellom hvem som har nytte av behandlingen og hvem som ikke har det og potensielt kan ta skade av den. Generelt er kortikosteroider også forbundet med en rekke andre problemer. Ved brå seponering kan akutt binyrebarksvikt oppstå (kortikosteroid seponeringssyndrom). Man må
regulerbar hypertensjon, diabetes mellitus, psykiatriske lidelser og glaukom. Risikogruppene for COVID-19 har ofte noen av disse tilleggslidelsene. Det er også mange mulige
farmakologiske interaksjoner å ta hensyn til.
4.5. Kolkisin
Kolkisin er et av de eldste antiinflammatoriske midlene vi har. Det brukes i behandling av akutt urinsyregikt, og som profylakse ved oppstart av Allopurinol-behandling ved
urinsyregikt. Kolkisin skal brukes ved forsiktighet blant annet hos eldre og ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Det er potensielt toksisk og har et smalt terapeutisk vindu, men er generelt godt tolerert. Likevel er det hyppig forekomst av milde gastrointestinale bivirkninger, som diarè, kvalme, oppkast, magekramper, magesmerter og tap av appetitt. Kolkisin er et billig medikament, og kan via flere virkningsmekanismer påvirke den uhensiktsmessige
aktiveringen av immunsystemet ved alvorlig COVID-19.
Kolkisin virker antiinflammatorisk ved å redusere kjemotakse hos nøytrofile granulocytter, hemme inflammasom-signalering og redusere produksjon av IL-1β (136). De to største studiene som er gjort på Kolkisin og COVID-19 er RECOVERY og COLCORONA.
RECOVERY-studien fant at hos voksne sykehuspasienter med COVID-19 ga Kolkisin ingen reduksjon i 28-dagers dødelighet, varighet på sykehusopphold eller risiko for å måtte ta i bruk invasiv mekanisk ventilasjon (137). COLCORONA-studien gjorde motstridende funn. Den inkluderte 4488 pasienter som hadde minst èn definert risikofaktor for COVID-19, og som var blitt diagnostisert med COVID-19. Studien konkluderte med at blant ikke-inneliggende pasienter, reduserer Kolkisin både dødelighet og hospitalisering (138).
Det er en rekke mindre studier som har vist gode resultater (139, 140, 141, 142). En av dem er en studie av 303 PCR-positive COVID-19-pasienter, der 41 av dem fikk Kolkisin, og 262 fikk standard helsehjelp eller placebo. Etter 28 dager hadde Kolkisin-gruppen 5 ganger høyere sannsynlighet for å bli utskrevet. Det var også 3 dødsfall i Kolkisingruppen, mot 11 dødsfall i placebogruppen (139). En annen konkluderte med at Kolkisin kunne være effektivt i å redusere systemiske symptomer på COVID-19 ved å hemme inflammatoriske biomarkører (140).
