Malignitet- En mulig bivirkning av natalizumab?
Janany Tharmakulasingam
Kull H12
Veileder: Elisabeth Gulowsen Celius.
Page 2 of 25
Abstract
Object: The main objective of this thesis is to identify a possible association between Multippel sclerosis treatment with natalizumab and the occurrence of malignancies.
Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease that affects the central nervous system. MS is a serious disease that untreated provides early disability and reduced life expectancy. Disease modifing treatment of MS (particularly the relapsing- remitting type of MS) is essentially immunotherapy, and natalizumab is an immune modulating drug used by a large number of patients. Earlier studies for identifying adverse event profile of natalizumab, has concluded that this drug has a favorable benefit-risk profile and that malignancy is not a side effect of the drug.
Method: In our study, we have done a journal review of 144 MS patients at Ullevaal who have been treated with natalizumab.
Results and Conclusion: We have found six malignant cases (4 %) in our study population; this corresponds to a 13 to 20--fold increase in relation to the incidence of cancer in the general population. If we include premalignant conditions in our study, we get a total percentage of 8%.
We have found an increase in malignancy, which does not correspond to previous studies done on natalizumab.
Page 3 of 25
Forord
Jeg vil takken min veileder, Elisabeth Gulowsen Celius for god veiledning. Jeg er takknemlig for at hun ledet meg i en så viktig og interessant problemstilling.
Å jobbe med den oppgaven har vært lærerikt. Jeg har blitt mer bevisst på hvor viktig det er å være klar over mulige bivirkninger av medikamentene man behandler pasientene med.
Jeg er imponert og lettet over at nevrologisk avdeling ved Ullevål universitetssykehus har egne kvalitetsregistre over MS pasientene, og en god poliklinisk oppfølgning av pasienter.
Pasientene får en stor grad av kontinuitet i personalet de møter, dette gjør det lettere for behandlere å fange opp små endringer i pasientenes tilstand. En slik kontinuitet tror jeg er en forutsetning for å fange opp bivirkninger hos en kronisk syk pasient med multiple symptomer.
Etter dette arbeidet sitter jeg med et ønske om å jobbe videre med dette temaet, og forsøke og besvare på de mange spørsmålene som har dukket opp for meg under arbeidet med denne oppgaven. Hvordan skal jeg som en kliniker være bevisst på alle disse alvorlige bivirkningene? Hva slags tiltak kan gjøres på systemnivå for å fange opp mulige, fatale bivirkninger av nye medikamenter?
Page 4 of 25
Innholdsfortegnelse
Innledning Side 5-11
Problemstilling Side 12
Metode Side 12
Resultater Side 13-15
Diskusjon Side 15-19
Konklusjon Side 20
Referanseliste Side 21-24
Page 5 of 25
Innledning
Multippel sklerose
Multippel sklerose(MS) er en kronisk inflammatorisk, autoimmun sykdom som affiserer sentral nervesystemet. MS er en alvorlig sykdom som ubehandlet kan gi tidlig invaliditet og redusert leveutsikter. Nasjonale studier viser at det er rundt 10 000 pasienter med MS i Norge, dette gir en prevalens på 203/ 100 000. Vanlig alder for sykdomsdebut er mellom 20-45 år, og mer enn dobbelt så mange kvinner rammes enn menn(11).
Patogenesen ved multippel sklerose er ikke fullstendig kjent. En etablert teori er at sykdommen skyldes en patologisk migrasjon av T-celler gjennom blod-hjernebarrieren.
Disse T-lymfocyttene gjenkjenner et myelinantigen, og dette utløser en kaskade med reaksjoner som gir demyelinisering og inflammasjon i nervevevet. Flere hypoteser som oligodendrocyttdød1, og oppregulering av adhesjonsmolekyler i endotelet grunnet systemisk inflammasjon er også publisert(7).
Årsaken til MS er ukjent, men det er mye forskning som er gjort for å kartlegge disponerende faktorer for Multippel sklerose. Av disse kan genetisk disposisjon og miljøfaktorer som gjennomgåtte virale infeksjoner, røyking og vitamin D-status nevnes.
Klinisk kan sykdommen forårsake en rekke forskjellige symptomer. Hyppigst forekomne symptomer er pareser, sensibilitetsforstyrrelser, smertefulle spasmer, ataksi, dysartri, kognitive problemer, blære -og tarmforstyrrelser, og synsforstyrrelser.
Forløpet av sykdommen kan vise ulike former.
1) Relapsing- Remitting: Vanligste formen (85 %), hvor sykdommen presenterer seg atakkvis («shub»). Mellom attakkene vil pasienten ofte være stabil, men kan ha sekveler etter tidligere atakker.
1 Oligodendrocytter = Støtteceller i Sentralnervesystemet som er ansvarlige for myeliniseringen av nervefibre.
Page 6 of 25 2) Primær progredierende: en gradvis utvikling av symptomene. Utgjør ca. 10-15 %
av pasientene.
3) Sekundær progredierende: Sykdommen begynner med relapsing-remitting, men blir så progredierende. Ca. 50 % av alle MS pasienter utvikler denne formen.
Diagnosen baserer seg på klinikk, MR og CSF-undersøkelser. Diagnosen kan stilles klinisk hvis pasienten viser typiske symptomer og funn, definert som 2 eller flere kliniske attakker med nevrologiske symptomer. Tilleggsundersøkelser brukes da for å utelukke
differensialdiagnoser. I tilfeller hvor sykehistorien og kliniske funnene ikke viser en typisk presentasjon er tilleggsundersøkelser nødvendig for diagnosen av MS. MR- undersøkelse vil typisk vise høysignal områder i hvit substans, et tegn på gjennomgått inflammasjon. I cerebrospinalvæsken vil oligoklonale IgG-bånd og forhøyet IgG-indeks være forenlig med Multippel sklerose.
Behandling av MS er avhengig av hvilken klinisk form sykdommen viser. Den
progredierende formen behandles symptomatisk. Sykdomsmodifiserende behandling er særlig aktuell ved relapsing-remitting MS. En vesentlig del av terapien er
immunmodulerende behandling.
I praksis deles medikamentelle behandlingen av relapsing-remitting MS i flere nivåer, hvor sykdommens alvorlighetsgrad og tidligere behandling er avgjørende faktorer for valg av behandling(3).
Page 7 of 25 Tabell 1: Oversikt over immunmodulerende medikamenter som brukes i
behandlingen av MS 1. Linje
a. Interferoner b. Glatiameracetat c. Teiflunomide d. Dimetylglutamat 2. linje
a. Natalizumab(Tysabri®) b. Fingolimod(Gilenya®) c. Almetuzumab(Lemtrada®)
3. Linje/eksperimentell behandling
a. Autolog hematopoetisk stamcelletransplatasjon
Natalizumab(Tysabri®)
Natalizumab ble introdusert i 2004 av Food and drug administration i USA.
Introduksjonen av medikamentet var banebrytende, da dette var et medikament som bremset et trinn i patogenesen av MS. Grunnet to uventede tilfeller av Progressiv multifokal leukoencefalopati, ble medikamentet suspendert fra markedet i 2005.
Medikamentet ble reintrodusert i 2006 etter en full gjennomgang av sikkerhetsprofilen(6).
I Norge er natalizumab godkjent som monotearpi for aktiv relapsing- remitting MS. Dette er et legemiddel i 2.linjebehandlingen av MS, praktisk betyr dette at medikamentet er forebeholdt pasienter med svært aktiv relapsing remitting MS.
Page 8 of 25 Natalizumab er et monoklonalt antistoff2 og virker som en selektiv
adhesjonsmolekylhemmer. Natalizumab binder seg til en subenhet(alfa 4) på integriner (α4β1 og α4β7). Integriner er transmembrane proteiner som er nødvendige for å feste celler til hverandre og til ekstracellulær matrix, Subenhet alfa 4, som natalizumab binder seg til er særlig uttrykt på leukocytter. Ved å binde seg til denne subenheten hemmer
natalaizumab migrasjon av leukocytter til sentralnervesystemet, og dermed inflammasjonen i sentralnervesystemet(4,6).
Natalizumab (Tysabri®) er vist å kunne redusere årlig attakkrate med opp imot 70 % sammenliknet mot placebo. Det er også vist å redusere utvikling av permanent funksjonssvikt (målt med expanded disability status scale – EDSS) med 40-50 %(4).
Bivirkninger av Natalizumab (Tysabri®)
Det er flere registrerte bivirkninger av natalizumab, hovedsakelig av mildere karakter.
Infeksjoner, gastrointenstinale plager, atralgi og fatigue er blant de vanligste bivirkningene.
Det har også blitt rapportert mer alvorlige bivirkninger, men disse er mindre vanlige.
Progressiv multifokal leukonencephalopati er en av de mest alvorlige bivirkningene.
Malignitet er ikke oppført som en bivirkning til natalizumab i preparatomtalen. Imidlertid er kjent aktiv malignitet en kontraindikasjon, og ved nyoppstått malignitet under
behandlingen skal medikamentet seponeres umiddelbart.(4)
Det har blitt gjort flere studier for å kartlegge bivirkningsprofilene av natalizumab. Disse studiene konkluderer med at natalizumab er et legemiddel med god sikkerhetsprofil.
2 Monoklonalt antistoff: Immunoglobuliner med lik reaksjonsevner som produseres av en enkelt B-celle.
Disse antistoffene har indentisk spesifisitet.
Page 9 of 25 AFIRM-studie (2006)
AFIRM studien(22) var en randomisert-placebo kontrollert dobbeltblindstudie som inkluderte 1617 pasienter som ble behandlet med natalizumab eller placebo i opptil 2 år.
Totalt ble det identifisert 6 tilfeller med cancer, 5 av tilfellene var hos pasienter behandlet med natalizumab, og 1 av tilfellene var hos placeboogruppen. I begge gruppene tilsvarte det under 1 %, og det ble konkludert med at det ikke var en signifikant økning i kreftrisiko ved bruk av natalizumab sammenlignet med placeboo.
Denne studien konkluderte med at monoterapi med natalizumab hadde en utmerket sikkerhet og toleranse profil.
SENTINEL-studie(2006)
Dette var også en randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert studie. Denne studien vurderte effekt og sikkerhetsprofil ved kombinert bruk av natalizumab og
interferon(avonex®). Denne studien fant resultater tilsvarende til AFIRM studien når det gjaldt effekten av natalizumab. Studien konkluderte med at kombinasjonsterapi med
natalizumab og interferon var mer effektivt, enn monoterapi med interferon. Det ble funnet en økning av noen bivirkninger ved kombinasjonsterapi. Angst, faryngitt og perifere
ødemer var bivirkninger som var signifikant assosiert med kombinasjonsbehandling(21).
Av malignitet ble det registrert basalcellekarsinom. Dette var under 1 % i både gruppen med interferonmonoterapi og gruppen med kombinasjonsterapi med natalizumab og interferon. Studien fant ingen holdepunkter for økt malignitetsrisiko ved
kombinasjonsbehandling.
Studien ble avsluttet en måned tidligere enn planlagt, grunnet to tilfeller med progressiv multifokal leukoencefalopati(PML) i gruppen med kombinasjonsbehandling.
Page 10 of 25 TOP- Tysabri® observational programme (2014)
En observasjonstudie designet for å vurdere langtidseffekt samt bivirkninger av
natalizumab(Tysabri®). Det er gjort en 5-års intertrim analyse med over 4800 pasienter.
24 tilfeller med malignitet(0,5 %)oppsto under denne perioden. Det var 12 ulike type malignitet, hvor brystkreft var den dominerende. Forekomsten av krefttilfeller var
tilsvarende med den generelle forekomsten av kreft, og det ble ikke funnet noen assosiasjon mellom kreft og natalizumab(12).
Denne studien konkluderte med at det var samsvar med tidligere studier gjort på natalizumab, blant dem AFIRM og identifiserte ingen nye sikkerhetsaspekter.
Forekomst av malignitet i MS populasjonen
Vi skal i dette arbeidet se om behandling med natalizumab gir økt malignitetsrisiko.
For å si noe om en økning i malignitetsrisiko er det nødvendig å vurdere den opprinnelige risikoen for cancer hos denne pasientgruppen. Å estimere enkeltpasientens utgangsrisiko for kreft er en utfordring, men oversikten under med kreftforekomst kan være til god nytte.
Kreftforekomst i Norge
Tabellene 2 og 3 er basert på kreftregisterets oversikt for gjennomsnittlig kreftforekomst i 2011-2015(5). Kreftregisteret er et nasjonalt register som viser god oversikt av
kreftforekomst for hele den norske befolkningen, også fordelt på alder og grupper.
Tabell 2: Gjennomsnittlig kreftforekomst hos hele befolkningen er som følgende(alle aldre)
Kvinner 0,3 %
Menn 0,4 %
Page 11 of 25 Gjennomsnittlig kreftforekomst beregnet for hele den norske befolkningen, er 0,3 % hos kvinner og 0,4 % for menn.
Tabell 3: Forekomst av malignitet i norske befolkning i alder 30-54
Alder Kvinner Menn
30-34 0,12 % 0,09 %
35-39 0,20 % 0,11 %
40-44 0,29 % 0,16 %
45-49 0,43 % 0,25 %
50-54 0,62 % 0, 46 %
Tabell 3, viser kreftforekomsten for menn og kvinner mellom 30-54 år, aldersgruppen som som er mest relevant for våre resultater.
Over har vi estimater for hele den norske befolkning, men i vår gruppe vurderer vi malignitet hos en gruppe MS-pasienter. Det har blitt gjort flere studier på forekomst av kreft hos MS pasienter. En systematisk oversikt(9) av kreftforekomst hos MS pasienter viser forekomsten av kreft hos MS populasjon. Totalt 38 studier fra perioden 1953-2010 har blitt inkludert. Denne oversikten viser at kreftforekomst er lavere hos MS populasjonen enn den generelle befolkningen.
En stor kohort studie gjort i Frankrike konkluderer med det samme, og finner en redusert malignitetsrisiko blant MS-pasienter(23).
En canadisk studie har sett på forekomsten av kreft hos MS pasienter som er behandlet med interferoner(21). Dette var en kohort studie som fulgte omtrent 5000 pasienter i 12 år. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom interferonbruk og kreftforekomst. Det ble funnet en ikke-signifikant økning i forekomst av brystkreft hos pasienter behandlet med
interferoner.
Page 12 of 25
Problemstilling
I vårt arbeid ser vi om malignitet kan være en mulig bivirkning av natalizumab, et immunmodulerende medikament godkjent for behandling av Multippel sklerose.
Avgrensning av oppgaven, framgangsmåte
Vi har sett på pasienter med Multippel sklerose som følges opp ved Ullevål
universitetssykehus, avdeling for Nevrologi. Vi har gjort en gjennomgang av journalene til pasienter som går eller har gått på medikamentet natalizumab, totalt 144.
Journalgjennomgangen ble avsluttet i februar 2016.
Metodikk
Vi har i dette arbeidet gjennomgått pasientjournalene(DIPS, elektronisk Journal) til alle pasienter som er behandlet med natalizumab(Tysabri®). Oversikt over pasienter som behandles med natalizumab er hentet fra avdelingens kvalitetsregister.
Vi har også utført litteratursøk med følgende termer,
“ Multippel sclerosis and cancer or malignancy”
“natalizumab or Tysabri and cancer or malignancy”
“natalizumab and sideeffects and cancer”
“Integrin and cancer or malignancy”
“copaxone and cancer or malignancy”
“interferon and cancer or malignancy”
Vi fant artiklenes relevans for oppgaven ved å lese abstraktene.
Oppdatert litteratursøk 27.01.2017
Page 13 of 25
Resultater
Beskrivelse av populasjonen
Totalt identifiserte vi 144 pasienter som hadde fått eller får behandling med natalizumab ved nevrologisk avdeling, ullevål sykehus. Pasientenes journaler ble gjennomgått og som vist i tabell 4 var det 132 kvinner og 12 menn i gruppen, det var altså 11 ganger mer kvinner enn menn. Den, gjennomsnittlig i studiepopulasjonen er 48 år , hvor den yngste pasienten var 38 år og den eldste 60 år.
Gjennomsnittlig alder ved MS diagnose er 35 år. Alder for cancerdiagnose i denne gruppen er 45, 6 år. Det er stor spredning når det gjelder alder for diagnose av MS og alder for cancerdiagnosen.
Totalt ble det registrert 12 tilfeller med premalignitet og malignitet, dette tilsvarer en prosentandel på 8,3 %. Behandlingslengden med natalizumab hos pasientgruppen med kreft varierer fra 1 år- 9 år, med en gjennomsnittlig behandlingslengde på 49 måneder( 4 år og 1 måned). Behandlingslengden for resten av pasientene er ikke blitt registrert.
Tabell 4: Studiepopulasjonen
Antall pasienter 144
Kvinne/ Mann 11/1
Alder(spredning) 48(38-60)
Alder ved MS-diagnose(spredning) 35 år (18-48) Antall pasienter med premalignitet og
malignitet (%andel)
12 (8, 3 %)
Alder ved cancerdiagnose(spredning) 45,6 (34-54) Gjennomsnittlig behandlingslengde(mnd)
(spredning)
49 måneder (16 – 109 måneder)
Page 14 of 25 Tilfeller med Premalignitet
6 av 144 pasienter hadde premaligne lesjoner. 4 av disse lesjonene var av høygradig karakter, og resterende var mindre avklarte, men suspekte tilfeller. De ble funnet 3 tilfeller med høygradig cervikal inttraepitalial neoplasi og 1 tilfelle med høygradig anal intraepitelial neoplasi. Hos en pasient ble det funnet patologisk M-komponent, og ved tidspunkt for datainnsamling var pasienten under utredning for malignitet. Det ble funnet 1 tilfelle med follikulær thyroideaknute hvor malignitet ikke ble utelukket.
Dominerende formen for premalignitet er cervikal intraepitelial neoplasi III eller høygradig dysplasi, som utgjør halvparten av premaligne tilstandene.
Tabell 5: Tilfeller med premalignitet
Cancertype Antall pasienter
Cervikal intraepitelial neoplasi III 3 Anal intraepitelial neoplasi III 1 Patologisk M-komponentx 1 Follikulær thyroideaknutex 1 Totalt antall premaligniteter 6
Page 15 of 25 Tilfeller med malignitet
6 av 144 pasienter har kreft. Dette tilsvarer 4,2 %. Det er funnet 5 forskjellige typer av kreft; basalcelle karsinom, Ca. cervix, Tumor cerebri, malignt melanom og småcellet carcinom. Hudkreft er den dominerende formen og utgjør halvparten av tilfellene.
Ca 80 % av kreftene er epiteliale svulster.
Tabell 3:Tilfeller med malignitet
Cancertype Antall
Basalcelle karsinom 2
Ca.cervix 1
Tumor Cerebri 1
Malignt Melanom 1
Småcellet Carcinom(lunge,hjerne) 1 Totalt antall maligniteter 6
Bruk av tidligere medikamenter hos pasienter med premalignitet og malignitet Da natalizumab er en andre linje behandling, har vi også sett om pasientene har brukt andre medikamenter for behandling av MS. 9 av 11 av pasientene med premalignitet eller
malignitet har brukt et sykdomsmodifiserende medikament før oppstart av natalizumab.
Over 90 % av disse har brukt immunmodulerende medikamenter, hvor glatirameracetat(Copaxone®) er det mest brukte medikamentet.
Tabell 4:Bruk av tidligere medikament
Medikament Antall pasienter
Inteferoner(avonex®, rebif®) 3 Glatirameracetat (Copaxone®) 6
Teriflunomide(aubagio®) 1
Mitoxanthrone (cytostatika) 1
Page 16 of 25
Diskusjon
Kommentar til resultatene
I dette arbeidet har vi funnet en høyere forekomst av malignitet hos MS pasienter enn normalbefolkningen, og enda høyere dersom vi går ut fra en lavere utgangsrisiko hor MS- pasienter. Vi har funnet 7 forskjellige premaligne/maligne tilstander, av dem er cervikale neoplasmer den dominerende formen. (4/12). Hovedandelen av premaligne og maligne krefttypene er utgått fra epitelceller(overflateceller).
6 av 144 pasienter har fått diagnostiset kreft. Dette tilsvarer 4,2 % av alle pasientenesom er behandlet med natalizumab. Gjennomsnittlige kreft forekomsten får menn er 0,4 % og for kvinner 0,3 %.
Vi finner nesten en14 ganger økning hos kvinner og 10 ganger mer økning i kreftforekomst hos menn inkludert i vår studie. Dersom vi tar med premaligne tilstander, har totalt 12/144 pasienter en form for malignitet eller premalignitet, dette tilsvarer 8,3 %.
Vi finner en stor spredning i behandlingslengden med natalizumab, før kreft diagnosen.
Det er derfor på dette punktet vanskelig å si noe om behandlingstiden med natalizumab kan ha noe å si for risiko for kreftutvikling.
Skyldes cancer andre medikamenter enn natalizumab(Tysabri®)?
11 av 12 pasienter har brukt et annet immunsuppressivt medikament før oppstart av natalizumab(Tysabri®). I motsetning til natalizumab har disse medikamentene vært i markedet noe lengre tid, og deres langtidsbivirkning er blitt studert i flere studier.
6/11pasienter har brukt Glatirameracetat (Copaxone®). Det har blitt gjort et arbeid i Canada som har vist at dette medikamentet ikke gir økt risiko for cancer. Det er også studier som viser at Glatirameracetat kan ha anti-tumor egenskaper(2).
Page 17 of 25 3/11 pasienter har brukt interferon før oppstart av natalizumab. Største delen av studier på dette medikamentet konkluderer med at økt malignitetsrisiko ikke er tilfelle ved bruk av interferoner(14).
Flere studier gjort på disse medikamentene viser at de har en god sikkerhetsprofil når det gjelder malignitetsrisiko, men vi kan likevel ikke pr. tid gå utfra at disse medikamentene ikke er medvirkende til en økt risiko. Uavhengig av hvilket immunmodulerende
medikament som har blitt brukt, det nødvendig å være klar over at immunsuppressive medikamenter kan forårsake langvarig immunsuppresjon selv etter seponering. En
immunkomprimert pasient som får natalizumab vil bli ytterligere immunsupprimert. En slik immunsuppresjon kan muligens være medvirkende til en økning i malignitetsrisiko.
Er det medikamentet Natalizumab eller nedsatt immunitet som er årsak til malignitet?
Det er fortsatt mye uvisst om patologien bak cancerutvikling, men det er en bred konsensus om at immunsystemet spiller en vesentlig rolle. Det er etablert forsking på at
immunsupprimerte pasienter er disponert for kreft, dette gjelder særlig hudkreft(16). I vår gruppe er 3/6 tilfellene krefttilfellene hudkreft. En oversiktsartikkel publisert i tidsskriftet for legeforeningen diskuterer mulige årsaker til en økt forekomst av kreft hos
immunsupprimerte pasienter. Blant de viktigste mekanismene nevnes det at man får en redusert immunologisk tumorovervåkning grunnet immunsuppresjonen.
Virker Natalizumab på prosesser som er involvert i cancerutvikling?
Under har vi ved litteratursøk funnet noen signalsystemer er involvert i kreftutvikling, og som Natalizumab virker på.
1) Integriner
Natalizumab virker ved å hemme integriner. Integriner er en gruppe adhesjonsmolekyler som består av flere forskjellige, minst 24 ulike molekyler har blitt definert. Avhengig av hvilke subenheter molekylet består av og hva miljøet er, har integriner ulike funksjoner.
Hovedfunksjonen deres er regnes for å være adhesjon til celler, og matrix.
Page 18 of 25 Det er mye litteratur som viser deres rolle i kreftutvikling(1,8). Integriner har en rolle i initiering, progresjon og metastaseringen av kreft. I noen kreftformer, blant annet
brystkreft viser det at det er en nedregulering av integriner, mens i andre kreftformer er det en oppregulering av integriner. Det er mye kunnskap om integriner, men grunnet
heterogenitet i ekspresjon er det vanskelig å estimere en bestemt subenhet sin rolle i spesifikke krefttilfeller.
Det er særlig hemning av t-lymfocyttmigrasjonen som vektlegges ved diskusjon av virkningsmekanismen til natalizumab. Det er imidlertid viktig å påpeke at integriner har andre funksjoner enn adhesjon og migrasjon. Integriner har en stor rolle i apoptose og differensiering av vev. En forstyrrelse i differensiering og programmert celledød kan muligens føre til utvikling av maligne celler.
2) WNT/ b-catenin pathway
WNT/ B catenin signalsystemet er involvert i regulering av stamcelleutvikling.
Unormal aktivering av dette signalsystemet er assosiert med kreftforekomst. Det er vist at natalizumab hemmer denne aktiveringsveien(10). Natalizumab sin involvering i denne aktiveringsveien har blitt studert i liten grad.
Oppsummert, er det flere signalsystemer som er involvert i kreftutvikling og man kan ikke utelukke at natalizumab er kryss-involvert i disse systemene. Mange av signalsystemer er kun delvis kjent, og det er mye forsking som pågår innen feltet. En oversikt over
molekylære mekanismer som natalizumab påvirker, og om disse mekanismene er involvert i kreftutvikling kan være nyttig for å bekrefte eller avkrefte en assosiasjon mellom kreft og behandling med natalizumab.
Når både patogenesen bak MS, og signalsystemene involvert i kreft er ukjent, er det pr. tid vanskelig å konkludere noe på molekylært nivå. På dette punket er nok det viktigste å være bevisst på at natalizumab kan virke på andre systemer, enn kun hemning av
integrin(adhesjonsmolekyl).
Page 19 of 25 Cervikale neoplasmer- En spesiell økning i risiko ved bruk av natalizumab?
Av studier som har undersøkt malignitet blant MS populasjonen, har cervikale neoplasmer vært en av de dominerende formene. I vår studie har også Cervikale neoplasier vært den dominerende type malignitet.
Infeksjon med human papilloma virus(HPV) er nødvendig for utvikling av livmorhalskreft.
En observasjonsstudie gjort i Nederland trekker frem en mulig assossiasjon mellom Cervix dyspalsi/ cervikal intraepitelial neoplasi og natalizumab behandling(15). En mulig
forklaring på dette har vært at immunsuppresjonenforårsaker en persisterende infeksjon med HPV. Det foreligger ingen litteratur på at natalizumab øker risiko for HPV.
Det er også viktig å ha i mente at hoveddelen av pasienter med MS er kvinner, og at Cervixkreft på verdensbasis er den 3. hyppigst forekommende kreften, som rammer særlig yngre kvinner.
Svakheter ved studie
Vi har gjort en liten studie, og det er viktig å ta mulige feilkilder i betrakting.
Det kan diskuteres om vår gruppe er representabel for MS populasjonen. Alder for sykdomsdebut passer med det som er oppgitt i litteraturen. Når det gjelder
kjønnsfordelingen i gruppen, har vi 11 ganger flere kvinner enn menn, dette spriker fra den normale ratioen som er 2:1.
Et annet vesentlig punkt er at den opprinnelige cancerriskoen er ukjent for den enkelte pasienten. Vi har brukt kreftregistre, samt litteratur på kreftforekomst hos MS populasjon som et utgangspunkt for sammenligning.
Page 20 of 25
Konklusjon
I vår MS populasjon som har brukt natalizumab, har vi funnet en 10-14 ganger økning i antall maligne tilfeller, sammenlignet med den generelle befolkningen. Denne økningen samsvarer ikke med tidligere studier gjort på dette feltet.
Vi har i dette arbeidet undersøkt om det er en assosiasjon mellom malignitet og natalizumab. Natalizumab er et effektivt medikament, men likevel er det viktig å
identifisere, og være oppmerksom på de alvorlige bivirkningene. Først når et medikament har vært på markedet i mange år vil man kunne si noe om den reelle risikoen for malignitet.
Kunnskap gir bedre mulighet til å vurdere nytten og risikoen av behandlingen.
Page 21 of 25
Referanser
1. Pozzi A, Yurchenco PD, Iozzo RV.The nature and biology of basement membranes.
Matrix Biol. 2016 Dec 28. pii: S0945-053X(16)30326-2. doi: 10.1016
2. Maghazachi AA1, Sand KL2, Al-Jaderi Z. Glatiramer Acetate, Dimethyl Fumarate, and Monomethyl Fumarate Upregulate the Expression of CCR10 on the Surface of Natural Killer Cells and Enhance Their Chemotaxis and Cytotoxicity. Front Immunol. 2016 Oct 19;7:437. eCollection 2016.
3. Nasjonal faglig retningslinje for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodulerende behandling av multippel sklerose. Sist oppdatert 19.10.2016 Tilgjengelig på: https://helsedirektoratet.no/horinger/multippel-sklerose
4. The european medicine agency , Tysabri product information. Sist oppdatert 13/10/2016. Tilgjengelig frå
http://www.ema.europa.eu/docs/no_NO/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000603/WC500044686.pdf
5. Kristina Kjærheim, Jan Ivar Martinsen, Hilde Langseth, Tone Eggen og Tom K.
Grimsrud.Cancer in Norway 2015 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway, 2016
6. U.S. Food and Drug Administration. Information on Natalizumab.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatient sandProviders/ucm107198.htm Sist oppdatert: 07/17/2015.
7. Midgard Rune, Multippel sklerose. Legehandboka. Sist oppdatert 15.07.2016
Page 22 of 25 8. Seguin L, Desgrosellier JS, Weis SM, Cheresh DA. Integrins and cancer: regulators
of cancer stemness, metastasis, and drug resistance. Trends Cell Biol. 2015 Apr;25(4):234-40. doi: 10.1016
9. Marrie RA1, Reider N2, Cohen J3, Stuve O4, Trojano M5, Sorensen PS6, Reingold SC7, Cutter G8. A systematic review of the incidence and prevalence of cancer in multiple sclerosis. Mult Scler. 2015 Mar;21(3):294-304. doi:
10.1177/1352458514564489
10. Galuppo M1, Mazzon E, Giacoppo S, Bereshchenko O, Bruscoli S, Riccardi C, Bramanti P. Is β-catenin neutralization cross-involved in the mechanisms mediated by natalizumab action? Current molecular medicine. 2015;15(10):990-3.)
11. Berg-Hansen P, Moen SM , Harbo HF, Celius EG, High prevalence and no latitude gradient of multiple sclerosis in Norway. Multiple sclerosis journal 2014 20(13) 1780-1782. DOI: 10.1177/1352458514525871
12. Butzkueven H1, Kappos L2, Pellegrini F3, Trojano M4, Wiendl H5, Patel RN6, Zhang A6, Hotermans C6, Belachew S6; TYSABRI Observational Program (TOP) Investigators. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Nov;85(11):1190-7. doi: 10.1136/jnnp-2013-306936
13. Kingwell E, Evans C, Zhu F, Oger J, Hashimoto S, Tremlett H.Assessment of cancer risk with β-interferon treatment for multiple sclerosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Oct;85(10):1096-102. doi: 10.1136
14. Kingwell E1, Evans C2, Zhu F1, Oger J1, Hashimoto S1, Tremlett H1. Assessment of cancer risk with β-interferon treatment for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Oct;85(10):1096-102. doi: 10.1136/jnnp-2013-307238. Epub 2014 Mar 4.
Page 23 of 25 15. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb February 2013.Natalizumab and cervical
dysplasia
16. Gjersvik P, Helsing P, Holdaas H, Bergan S. Immunsuppressive legemidler og utviklingav hudkreft etter organtransplantasjon. Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2012; 132: 2064 – 8
17. Yaldizil O, Putzki N. Natalizumab in the treatment of Multiple sclerosis.
Therapeutic Advances inNeurological Disorders. 2009; 2(2)
Tilgjenlig frå https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002624/
18. Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P, Clavelou P, Lucien R. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2008; 14: 399–405
19. Michael Hutchinson, Natalizumab: A new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag. 2007 Jun; 3(2): 259–268.
20. Frohman EM1, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis--the plaque and its pathogenesis.N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):942-55. 10.1056/NEJMra052130
21. Rudick RAStuart WHCalabresi PA et al. SENTINEL Investigators, Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354 (9) 911- 923
22. Polman CHO’Connor PWHavrdova E et al. AFFIRM Investigators, A
randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med 2006;354 (9) 899- 910
Page 24 of 25 23. Achiron A1, Barak Y, Gail M, Mandel M, Pee D, Ayyagari R, Rotstein Z. Cancer
incidence in multiple sclerosis and effects of immunomodulatory treatments. Breast Cancer Res Treat. 2005 Feb;89(3):265-70.
24. Forsidebilde: ktsdesign/Shutterstock.
Page 25 of 25
