Infertilitet

(1)

Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse

Infertilitet - fra diagnose til behandling

Onsdag 25. mai 2016, Bergen

(2)

KVINNELIG KVINNELIG INFERTILITET INFERTILITET

Martha Gunn Eide Martha Gunn Eide

Overlege, dr. med.

Kvinneklinikken, HUS Kvinneklinikken, HUS

20162016

Hypothalamus

Hypothalamus -hypofyse - hypofyse- -ovarieaksen ovarieaksen

GnRH

↓

FSH LH

↓

Østradiol Progesteron

Menstruasjonssyklus Menstruasjonssyklus

FRUKTBARHET FRUKTBARHET

•

• Sannsynlighet for åSannsynlighet for åbli gravid i en cyklus er 25%, bli gravid i en cyklus er 25%, men synker til ca 15% etter 3 mnd

men synker til ca 15% etter 3 mnd

•• Fruktbarheten synker med øFruktbarheten synker med økende alder hos kvinnenkende alder hos kvinnen

•

• Ca 85 % av par vil oppnCa 85 % av par vil oppnåågraviditet i lgraviditet i løøpet av pet av 1 1 åår r

•• Infertilitet rammer ca 15% av par i fertil Infertilitet rammer ca 15% av par i fertil alder som pr

alder som prøøver ver ååbli gravidbli gravid

Guttmacher AF, J Am Med Assoc 1956 Zinaman MJ, Fertil Steril 1996 WHO Technical Report Series, 1992

(3)

SAMLET FRUKTBARHETSTALL

SAMLET FRUKTBARHETSTALL MORS OG FARS ALDER MORS OG FARS ALDER

VED F

VED FØ ØRSTE BARN RSTE BARN

INFERTILITET - - ^SYKDOM? ^SYKDOM?

WHO klinisk definisjon:

‘‘Infertility is a disease of the reproductive system. Infertility is a disease of the reproductive system.

The inability of a sexually active, non

The inability of a sexually active, non--contraceptive contraceptive couple to achieve pregnancy in one year

couple to achieve pregnancy in one year’’

INFERTILITET

INFERTILITET – – ^SYKDOM? ^SYKDOM?

Barnl

Barnløøshetsheter assosiert med her assosiert med høøyere mortalitet sammenlignet med 2yere mortalitet sammenlignet med 2--barns barns foreldre:

foreldre:

kvinner OR=1.50 (1.43 kvinner OR=1.50 (1.43--1.57)1.57) m

menn OR=1.35 (1.30enn OR=1.35 (1.30--1.40)1.40) H

Høøyere mortalitet hos dem som bare har yere mortalitet hos dem som bare har 11barn barn sammenlignet med

sammenlignet med 22--barns foreldre:barns foreldre:

kvinner OR=1.31 (1.26kvinner OR=1.31 (1.26--1.37) 1.37) m

menn OR=1.20 (1.16enn OR=1.20 (1.16--1.24)1.24) (Grundy, Am J Epidemiol, 2008) (Grundy, Am J Epidemiol, 2008)

INFERTILITET

INFERTILITET – – ^SYKDOM? ^SYKDOM?

Sammenlignet med

Sammenlignet med 22--barns foreldre har barnlbarns foreldre har barnløøse og se og 11-- barns foreldre (menn og kvinner) h

barns foreldre (menn og kvinner) høøyere risiko for yere risiko for mortalitet i nesten samtlige grupper av d

mortalitet i nesten samtlige grupper av døødsdsåårsaker; rsaker;

lungekreft, annen kreft, karsykdom, lungesykdom, lungekreft, annen kreft, karsykdom, lungesykdom, alkohol

alkohol-relatert, ulykker/vold og andre sykdommer. -relatert, ulykker/vold og andre sykdommer.

(Grundy, Social Science & Medicine, 2010) (Grundy, Social Science & Medicine, 2010)

HOVED

HOVEDÅ ÅRSAKER RSAKER

- - INFERTILITET INFERTILITET

Mannlig faktor Mannlig faktor 8%8%

Kvinnelig faktor Kvinnelig faktor 37%37%

Kombinert

Kombinert 35%35%

Uforklarlig

Uforklarlig 5%5%

WHO Technical Report Series, 1992

Ovulasjonsforstyrrelse 25%

Tube 22%

Adheranser 12%

Endometriose 15%

Hyperprolaktinemi 7%

(4)

Å Å RSAKER RSAKER

-KVINNELIG INFERTILITET - KVINNELIG INFERTILITET

Ovariet Oocyt alder Oligo‐/anovulasjon Tube/adheranser

Chlamydia, gonorrhe Appendicitt, Inflam. tarmsykdom Etter abdominalkirurgi Hydrosalpinx Uterus

Myom Anomalier Polypp Synechier Cervixskade

Endometriose Endometriom Adheranser

Inflammasjon/uterint miljø Immunologisk sykdom

Antiphospholipid syndrom Antistoff uten APS Cøliaki Genetisk

Kjønnskromosom (Turner) Translokasjon, mosaikk Livsstil

Røyking Kroppsvekt Trening / stress

KVINNENS ALDER KVINNENS ALDER

- -ANTALL PRIMORDIALFOLLIKLER ANTALL PRIMORDIALFOLLIKLER

FøFødsel: 1 milldsel: 1 mill Menarche: 500 000 Menarche: 500 000 Rekrutterer i hver Rekrutterer i hver syklus: 1000 syklus: 1000

Faddy, Hum Reprod 1992

KVINNENS ALDER KVINNENS ALDER

- - KROMOSOMABNORMALITETER KROMOSOMABNORMALITETER

Pellestor, Hum Genet 2003

23,X

aneuploide

KROPPSVEKT

KROPPSVEKT OG OG INFERTILITET INFERTILITET

•

Fedme og overvekt er et økende problem i Norge

Spline function of the BMI in relation to time to spontaneous ongoing pregnancy

Jan Willem van der Steeg et al. Hum. Reprod. 2008;23:324-328

Rich‐Edwards et al, Epidemiology 2002

(5)

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

WHO klassifikasjon oligo/‐amenorrhe

Lab Klinisk Test

I Hypothalamisk/hypofysær svikt (hypogonadotrop hypogonadisme)

↓LH

↓FSH

↓Ø2

Hypothalamisk amenorrhe

‐undervekt, trening, stress

5‐10% GnRH‐pos Gestagen‐neg CC– neg

II Hypothalamisk/hypofysær dysfunksjon (normogonadotrop normoøstrogen)

→LH

→FSH

→Ø2

PCOS ^70‐85% Gestagen–pos

CC‐pos/neg

III Ovarialsvikt

(hypergonadotrop hypogonadisme)

↑LH

↑FSH

↓Ø2

POI, POF ^10‐30% Gestagen‐neg CC‐neg

IV Medfødt / erhvervet malformasjon V‐VI

VII

Hyperprolaktinemi (+/‐hypofysetumor) Normal prolaktin (+ hypofysetumor)

5‐10%

EKSKLUDER: thyreoidea, binyrebark

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

↓LH

↓FSH

↓Ø2

→↑LH

→↓FSH

→Ø2

CC‐pos/neg

III Ovarialsvikt

↑LH

↑FSH

↓Ø2

VII

5‐10%

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

↓LH

↓FSH

↓Ø2

→↑LH

→↓FSH

→Ø2

CC‐pos/neg

III Ovarialsvikt

↑LH

↑FSH

↓Ø2

VII

5‐10%

Lav ovarial reserve Lav ovarial reserve

(WHO III) (WHO III)

–Alder > 35

–Korte sykluser < 26 dager (‘short follicle phase’) –Ovarial / adnex kirurgi?

–Kjemoterapi eller stråling?

–Få antralfollikler ved UL –Hormonprøver:

FSH og LH: høy Ø2: lav AMH: svært lav

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

↓LH

↓FSH

↓Ø2

→↑LH

→↓FSH

→Ø2

CC‐pos/neg

III Ovarialsvikt

↑LH

↑FSH

↓Ø2

VII

5‐10%

EKSKLUDER: thyreoidea, nonclassic‐CAH, Cushing

Tubar Faktor Tubar Faktor

Skade på tubene

•Bekkeninfeksjon (PID) ‐

Chlamydia / Gonore

•Ex.u.

•Hydrosalpinx

•Endometriose

•Appendicitt, peritonitt

•Inflammatorisk tarmsykdom

•Abdominalkirurgi (adheranser)

•Sterilisering

(6)

Tubar Faktor Tubar Faktor

Distal tubeobstruksjon Hydrosalpinx

-hindrer spermie / oocyt migrasjon

-retrograd flow av tubeinnhold = dårlig miljø for implantasjon av embryo -salpingectomi bedrer pregnancy rate ved IVF

-UL-veiledet tapping har ingen signifikant effekt

Johnson, Cochrane Database Syst Rev 2010

Uterus

Uterus - - myom myom

Pritts, Fertil Steril 2009

• påvirker implantasjon, distensjon, kontraktilitet

• myomlokalisasjon avgjørende for fertiliteten;

submucøse – affeksjon av uterinkaviteten intramurale – usikker

subserøse – ikke betydning

Uterus

Uterus - - polypp polypp

Lieng, Acta Obtet Gynecol Scand 2010 Perez‐Medina, Hum Reprod 2005

Polypectomi ser ut til å være fordelaktig hos infertile kvinner

•mekanisk hinder

•endret receptivitet i endometriet?

Uterus

Uterus - - anomalier anomalier

UpToDate, 2016

Heinonen, Acta Obstet Gynecol Scand 1982

Endometriose Endometriose

•

Rammer ca 5‐10% av kvinner i fertil alder

•

Hvorfor infertilitet?

Kronisk inflammasjon, ofte kombinert med kirurgi påvirker

Endometrium ‐implantasjon Adheranser ‐tube obstruksjon

Endometriom ‐redusert ovarial reserve

INFERTILITETSUTREDNING INFERTILITETSUTREDNING ♀ ♀

ANAMNESE:

• Medisinsk

• Kirurgisk

• Gynekologisk

‐Menstruasjonsforhold

‐Infeksjoner

‐Underlivssmerter

‐Obstetrisk historie

‐Coitus

STATUS:

• Generell helsetilstand

• Høyde / vekt

• Behåring / acne

• Gyn. u.s.

• Vaginal UL (dag i syklus?)

(7)

INFERTILITETSUTREDNING INFERTILITETSUTREDNING ♀ ♀

Ovulasjon:

•r.m.syklus / cervixsekret

•temp.kurve

•LH‐stix

•S‐progesteron 21. dag

•UL monitorering (ledende follikkel)

Tubefunksjon:

•UL med kontrast / NaCl

•Laparoskopi med blåfarge

Hormonutredning:

•LH, FSH, Østradiol

•Prolaktin

•TSH, FT4

•Testosteron, SHBG, androstendion

Uterus:

•UL med kontrast / NaCl

•Mikrohysteroskopi

Ovarial reserve Ovarial reserve

• FSH 3. dag

– Enkleste og mest brukte metode – Høy verdi = lav ovarial reserve

• AMH (Anti-müllersk hormon)

– Produseres av granulosaceller i preantrale og små antrale follikler < 6mm – Korrelerer med antall gjenstående primordialfollikler

– Ikke målbar ved menopause

• ‘Antral follicle count’ (AFC)

– Totalt antall follikler 2 – 10 mm i diameter i begge ovarier – Follikler som responderer på FSH

– Korrelerer med antall egg ved IVF-behandling

Uforklarlig infertilitet Uforklarlig infertilitet

Frisk par

1 års infertilitet

Sædprøve

Ovulasjon

Laparoskopi

S-LH/S-FSH, S-AMH

S-prolactin

S-TSH, T4

BEHANDLING

BEHANDLING – – uten ART uten ART

• Livsstil (vekt, stress/trening, røyk, alkohol, folinsyre, omega3)

• Ovulasjonsinduksjon (Pergotime, Letrozol, lavdose FSH?)

• Kirurgi(tube, polypp, myom, endometriose, ‘ovarian drilling’?)

PCOS (vekt, Pergotime,Letrozol, Metformin, lavdose FSH, ‘ovarian drilling’?)

POI (HRT, oocyt donasjon )

♀ ♀

Hva b

Hva bø ør opereres f r opereres fø ør IVF? r IVF?

• Salpingectomi ved hydrosalpinx

• Laparoskopi punktkoagulering ved PCO som ikke ovulerer med CC/Letrozol/Metformin

• Intrauterin polypp

• Stadium I-II endometriose mistanke

• Endometriom>4cm

• Myomer (med affeksjon av uterincaviteten;

submucøse evt store intramurale>4cm)

AVSLUTNING AVSLUTNING

•15% blir ikke gravide n•15% blir ikke gravide nåår de r de øønsker detnsker det

•50% av disse blir gravide spontant•50% av disse blir gravide spontant

•50% vil trenge behandling•50% vil trenge behandling

•5•5% forblir barnl% forblir barnløøsese

Te Velde, Hum Reprod Update 2002

(8)

Alder og fertilitet

Mette Haug Stensen PhD, Senior klinisk embryolog

Laboratoriesjef

@

Nasjonalt kompetansetjeneste for kvinnehelse

Bakgrunn

Kvinner føder sitt første barn senere i livet enn tidligere (2014: 28,7 år)

Mette Haug Stensen

Hvorfor vente?

• Sosio-økologisk endring – 1960 – årene:

prevensjon, utdanning, jobber, ønsker, menn

• SSB og NOVA (Norsk institutt for forskning om oppvekst, velferd og aldring):

1) 1977: 6/10; kvinner burde ikke være ikke yrkesaktive

2007: 1/10; hadde denne oppfatningen

2) 1977: 50 % yrkesaktive kvinner 2007: 70 % yrkesaktive kvinner

• Tanke om at assistert

befruktningsbehandlinger kan ”ordne opp”?

Mette Haug Stensen

Mødre godt opp i alderen

Tvillinger 2006, 67 år Døde i 2009 av brystkreft, 69 år

"Everyone has to have children at the right time for them. This was the right time for me. It was something I always dreamed of" María del Carmen Bousada de Lara

Tvillinger i 2008, ca 70 år Omkari Panwar

Datter i 2008, 70 år Verdens eldste mor Rajo Devi Lohan

Naveen

Mette Haug Stensen

Braude P , Flinter F BMJ 2007;335:752-754

Fødselsrate egne egg vs donor egg

Mette Haug Stensen

Modell: Biologiske fakta

•Populasjoner med naturlig fertilitet (hypotese):

fertiliteten er høyest i 20- årene, gradvis dårligere i 30 årene, raskere reduksjon i midten av 30 årene til menopause 51-52 år

•Sterile 10 år før menopause?

Broekmans et al., 2007

Mette Haug Stensen

(9)

Årsaker: Oocyttkvantitet

Nedgang i fertilitet:

oocytt-kvantitet og oocytt-kvalitet

6 –7 mill foster

1 –2 mill fødsel

250 000 menarche

25 000 37 år

ca 1000 menopause Alviggi et al., 2009

primordial

Mette Haug Stensen

Årsaker: Oocyttkvalitet

Kuliev et al., 2011

Hassold and Hunt, 2001

Mette Haug Stensen

Velge det «riktige» embryoet som vil implantere i livmoren...

+ =

Mette Haug Stensen

MEIOSEN I OOCYTTENE

• Meiose I:begynner i fjerde mnd i fosterlivet, stanser i Profase I ved 20 uker

• Pause i opptil 50 år

• Etter puberteten: LH↑, fullføring av meiose I, 1.

pollegeme (oocytt modning)

• Meiose II:fullføring av meiose II etter (og bare etter) fertilisering av en spermie (oocytt aktivering), 2.pollegeme

Mette Haug Stensen

Oocytt – og embryoutvikling

Clift og Schuh, 2013

Mette Haug Stensen

Oocytt/egg

•

0.2 mm

•

Kroppens største celle: synlig med øyet

Oocytt

Cumulusceller

Mette Haug Stensen

(10)

Eggutviking - modenhet

GV = germinal vesikkel

MI = metafase I

MII = metafase II GV

MI

1.PB

MII ZP

PV

OOLEMMA CYTOPLASMA

Mette Haug Stensen

Embryo

•

Delingshastighet

•

Blastomerstørrelse (jevnhet)

•

Fragmenter

•

Kjerner i blastomerene

2

1

3 2

1 4

3

8 5 4

6 7 2

Mette Haug Stensen

EMBRYO-KVALITET - fragmenter

•

”

Bøss” som kommer ut i PV – rommet

(perrivitelinrommet)

• andel av embryo som inneholder fragmenter (%)

• Fordeling i embryoet

•Forsvinner og kommer tilbake

Mette Haug Stensen

EMBRYOMORFOLOGI – delingshastighet

•

Dag 1: early cleavage(?)

•

Dag 2: 4 celler

•

Dag 3: 8 celler

•

Synkronisert deling – (2,4,8,16….)

•

Dag 4: morula

•

Dag 5:

blastocyst/ekspandert blastocyst

0 % 5 % 10 % 15 % 20 % 25 %

2 celler 3 celler 4 celler > 4 celler

Implantasjonsrate

Ziebe et al, 1997

Racowsky et al., 2011

Mette Haug Stensen

EMBRYOMORFOLOGI - fragmentering

• Korrelerer med kromosomfeil

(Plachot et al., 1987; Pellestor et al., 1994;

Munnè og Cohen, 1998)

• Korrelerer negativt med

graviditets- og implantasjonsrater

(Ziebe et al., 1997)

• Kan inneholde kromosomer

(Chavez, et al., 2012)

• Svært ofte sett i humane embryo

• Kan endres gjennom embryoutviklingen

• Fordeling i embryo av betydning?

• Stort fragment eller blastomer?

Racowsky et al., 2011

Mette Haug Stensen

EMBRYOMORFOLOGI – blastomerstørrelse

•

Cellestørrelsen synker med økende blastomerer og fragmentering

(Hnida et al., 2004; Hardarson et al., 2001)

•Ujevne blastomerer → oftere multinukleære blastomerer, lavere implantasjonsrate og levende fødte barn

(Hardarson et al, 2001; Hnida et al., 2004)

Hnida et al., 2004

Mette Haug Stensen

(11)

Mette Haug Stensen

Problemstilling

Pasientdata

Alder ≤ 25 år 26 - 30 år 31 - 35 år 36 - 40 år ≥ 41 år P Antall

pasienter 78

(1.7%) 911

(19.9%) 2168 (47.3%)

1349 (29.4%)

81 (1.8%)

-

BMI (kg/m²) 24.3 (SD 4.5)

23.9 (SD 4.3)

23.6 (SD 3.8)

24.0 (SD 4.3)

23.6 (SD 4.3)

0.061

Mannlig faktor

24 (30.8%)

232 (25.5%)

459 (21.2%)

219 (16.3%)

14 (17.3%)

< 0.001

Endometriose 6

(7.7%) 102

(11.2%) 274 (12.7%)

150 (11.1%)

5 (6.2%)

0.73

Anovulasjon 4 (5.1%)

53 (5.8%)

104 (4.8%)

35 (2.6%)

2 (2.5%)

< 0.001

Tubarfaktor 14 (17.9%)

141 (15.5%)

402 (18.6%)

297 (22.0%)

16 (19.8%)

< 0.001

Uforklarlig 8 (10.3%)

87 (9.6%)

270 (12.5%)

233 (17.3%)

20 (24.7%)

< 0.001

Andre 1

(1.3%) 12

(1.3%) 24 (1.1%)

31 (2.3%)

5 (6.2%)

< 0.05

Kombinert 21 (26.9%)

283 (31.1%)

632 (29.2%)

382 (28.4%)

19 (23.5%)

0.16

•

Oppdages

aldersrelaterte endringer på

oocytt - og embryokvalitet?

•

Retrospektiv

Mette Haug Stensen

Alder og oocytt-kvantitet/-kvalitet

IVF

ICSI Mette Haug Stensen

Alder og embryomorfologi

Mette Haug Stensen

Alder og behandlingsresultater

Odds ratio for graviditet (logistisk regresjon) Univariat Multivariat

Alder 0.95 ** 0.95 **

Antall oocytter 1.03** 1.96 **

Oocytt score 1.23* 1.42 * Morfologi

score

1.65** 1.43 * Blastomer

score

1.52** 1.27 **

Kumulativ total embryo score

5.59 ** 4.97 **

*p<0.05 ** p<0.001

Mette Haug Stensen

Alder og fragmentering

• Alder: oocytter og embryo høy andel kromosomfeil

(Kuliev et al.,2011, Hassold and Hunt, 2001)

• ~ 50 – 80% av humane embryo har kromosomfeil

(~ 75%: Chavez et al., 2012)

• Topp kvalitets embryo: 20%

meiotiske feil og > 50%

mitotiske feil

(Chavez et al., 2012)

• Høy fragmenteringsgrad:

embryo har ofte kromosomfeil

(Plachot et al., 1987; Pellestor et al., 1994; Munnè og Cohen, 1998)

• Fragmenter kan inneholde kromosomer – bidra til mosaikker?

(Chavez et al., 2012)

Chavez et al., 2012

Mette Haug Stensen

(12)

Problemstillinger

•

Problemstilling 1: Hvordan dannes

embryofragmentering? Er dette en sammenheng med progresjon av meiose/mitose?

•

Problemstilling 2: Er det en sammenheng mellom alder og fragmentering?

•

Problemstilling 3: Kan aldersrelaterte endringer på oocytt og embryo vises på «nye» metoder til å bedømme kvalitet?

•

2 studier:

1) visualisering av meiotisk spindel (PolScope) 2) time-lapse betraktninger av mitotiske delinger (EmbryoScope)

Mette Haug Stensen Mette Haug Stensen

Fragmentering og meiotisk spindel

35.5 timer etter eggløsnings-

sprøyte

36.5 timer etter eggløsning-

sprøyte Mette Haug Stensen

Fragmentering og time-lapse (mitose)

Mette Haug Stensen

(13)

Alder og meiotisk spindel

Mette Haug Stensen

Alder og time - lapse

Mette Haug Stensen

Oppsummering alder/fertilitet:

•

Kvinners fertilitet synker med økende alder

•

Kvinnens alder viktigste årsak til resultat ved assistert befruktning

•

Aldersrelaterte endringer i embryokvalitet gjenspeiles ikke ved rutinemessige morfologiske bedømmelser – eller nye metoder som morfokinetiske bedømmelser og visualisering av meiotisk spindel

•

Ingen sammenheng mellom reproduktiv aldring og embryofragmentering

(14)

Mannlig subfertilitet/infertilitet

Nan B. Oldereid, Overlege dr.med.

Reproduksjonsmedisinsk seksjon, OUS

Infertilitet – fra diagnose til behandling 25. mai 2016

Bergen

Mannlig årsak 30%

Kvinnelig årsak 50%

Mannlig & kvinnelig årsak 20%

15%

31%

15%

Infertilitet

“Mannlig infertilitet”

• Mannlig årsak til barnløshet – Angår omtrent 7% av alle menn

Forti & Krausz, JCEM, 1998

• Et symptom med mange årsaker – ingen diagnose

– Medfødte/ervervede etiologiske faktorer

• Oftest uforklarlig – 50‐80%?

Baker et al., 1986, Krausz 2011,

• Hyppigste årsak ved infertilitet

Hull et al., 1985

Mannlig subfertilitet

• Tilstander som kan behandles: ca.10%

• Sterilitet som ikke kan behandles: ca.15%

• Subfertilitet som ikke kan behandles: ca.75%

Ref.: Baker 2000, Baillière’s Clin Endocrin Metab, 14,409

Assistert befruktning

→metoden som velges avhenger av sædkvaliteten

Hvorfor undersøke mannen?

Oftest ingen effektiv behandling av mannen MEN:

• Identifisere menn som kan tilbys effektiv behandling

• Medisinsk

• (Operativ)

• Oppdage sykdom eks. testiscancer

• Identifisere menn med genetisk årsak til infertilitet

• Planlegge egnet fertilitets‐behandling for paret

Infertilitetsutredning inkluderer begge!

• Begge til samtale/utredning

”Fellesprosjekt”

Infertilitet er et parproblem

Kvinnens alder/inf.‐varighet

Kvinnen gjennomgått diverse utredninger og behandling inkludert:

•røntgen

•operativt inngrep i narkose/sykml.

•hormon behandling...

Mannen produserer ingen spermier!

(15)

Omtrent 2 måneder

Tubuli utgjør normalt 60-80% av volumet av testiklene

Normalt testosteron nivå, likevel redusert spermieproduksjon

Germinative epitel skades lettere enn hormonproduserende celler

Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen

( og aromatiseres til østradiol)

Male genitalia

Testis Spermatogenesis Spermiogenesis

Epidi - dymis

Caput Maturation: chromatin Corpus plasmalemma Cauda cytoplasmic droplet Biochemical changes

EJACULATION

Female genitala

Vagina

Cervix Penetration of cervical mucous Uterus Capasitation

Sperm-transport

Ovi- duct

Isthmus Sperm reservoar Capasitation & hyperactivation Penetration of cumulus/corona

Bind to zona pellucida

Acrosome reaction Penetration of zona pellucida Bind to oolemma Incorporate into the egg Pronucleus

Ampulla Fertilisation

INSEMINATION

En sædcelles funksjonelle liv Forstyrrelseinfertilitet

Utredning

• Sædanalyser

Eneste test som trenges ved infertilitetsutredning hos alle menn

– Tidlig i utredning!

• Referanseverdier varierer mellom laboratorier

•Forskjellige teknikker benyttes

•Basert på forskjellige «normal‐materiale»

•Reelle regionale forskjeller?

•WHO‐guidelines 2010

WHO 2010

Ifølge WHO – referanseverdier for sædanalyser Cooper et al 2010 HRU

Sædanalyser – sædkvalitet?

• Beskrivende

• Ingen funksjonell undersøkelse av spermiene

– Hva er en ”normal”

sædanalyse?

• Referanseverdier?

• Oppnåelse av vellykket graviditet

(16)

WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5

Variasjon: spermie konsentrasjon

Sædanalyser

•Relativ høy sensitivitet (89,6%)

–Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet

•Lav spesifisitet

–Dvs ofte falsk positiv unormal test –flere tester øker spesifisiteten

•Sammenheng med abstinenstid –Konsentrasjon og volum –Vitalitet og motilitet –Betydning for fertilitet??

Betydning av leukocytter i sædvæsken?

• Ved vedvarende leukocytospermi

• Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia

• Urindyrkning

• (dyrkning av sædvæske)

• Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne)

Ejakulat

• Sekret fra

– Bulbouretrale kjertler <10% 1 – Bitestikkel /spermier få prosent 2

– Prostata 30% 3

– Vesicula seminalis 60% 4

•

Spermier utgjør 1% 2

Hva er nødvendig spermiekonsentrasjon for å oppnå graviditet?

Percent becoming pregnant in a menstrual cycle

ml

Bonde, JPE et al. 1998. Lancet 352:1172-1177.

Sædparametre hos ”fertile” & ”subfertile”:

• Sammenheng: infertilitet/fertilitet og sædanalyser

• Flere infertile menn med ”subfertile” sædparametre

• MEN:

Betydelig overlapp av middelverdier mellom infertile/fertile:

• Spermie konsentrasjon + motilitet + morfologi

Guzick et al, 2001, NEJM

(17)

Leukocyter i ejakulatet

•”Positiv”: >1mill/ml leukocytter i sædvæske

•Farget utstryke – leukocytter vs umodne spermier

•Peroxydase test

•Ved vedvarende leukocytospermi uten symptomer

•Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia

•Urindyrkning

•Dyrkning av sæd

Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne)

”Are seminal leukocytes passenger, terrorists, foes or samaritans?”

• ”Seminal leukocytes are good samaritans for spermatozoa”

– Leukocytter i ejakulat ved assistert befruktning:

• Moderat antall: sannsynligvis fysiologisk og gunstig

• Høyere antall: ingen betydning vedr fertilisering og % gravide

Barraud-Lange et al., Fertility&Sterility, 2011

Sædanalyse

Normale sædparametre

ikke gjenta prøven Reduserte sædparametre

kontroll Normal variasjon!

Klinisk betydning av sædanalyser

Bortsett fra ved sikker azoospermi (fravær av spermier i ejakulatet):

Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann

Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile

Interaksjon mannlig‐kvinnelig partner!

MEN:

Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem

Forstyrrelse i mannlig genitalorganer videre utredning

Viktig for å angi hvilken behandling er best egnet for pasienten/paret

Ved lav spermiekonsentrasjon/ingen spermier i minimum 2 prøver (eksempel: < 5mill/ml)

• Klinisk undersøkelse/anamnese

• Hormonell utredning

– FSH – testosteron – LH – SHBG ‐prolaktin

& andre avhengig av anamnesen

• Genetisk utredning

• Kromosom analyse

• DNA analyser

Klinisk undersøkelse

• Testikkel volum

– >15ml: normal – <15ml: indikerer

produksjonsproblem – Rundt 4cm lengste diameter

• Epididymis

• Ductus deferens

• Hypospadi/varicocele

• Hårvekst/skjeggvekst

Orchiometer

(18)

Ultralyd

• Hvorfor?

• Vevsforandringer – Svulster/kreft – Mikroforkalkninger

• Biopsi ved andre risikofaktorer

– CIS – ca. testis?

Azoospermi

= fravær av spermier i ejakulatet etter undersøkelse av sentrifugert sæd ved minimum to undersøkelser

(Willott 1982)

• Omtrent 1% av alle menn

• Omtrent 5% av menn i infertile par

(Irvine, 1998)

• Omtrent 10‐15% menn med ”mannlig årsak”

til infertilitet

Azoospermi

•Non‐obstruktiv azoospermi –Spermier hos ca. 50%

•Obstruktiv azoospermi –Spermier finnes hos

nesten alle

Biopsi – diagnostisk og terapeutisk (OA og NOA samt CIS‐diagnose)

TESA – testikulær spermieaspirasjon TESE – testikulær spermieekstraksjon

PESA – perkutan epididymal sp.-aspirasjon (Mikrodisseksjon)

Årsaker til mannlig infertilitet

• Pre‐testikulære årsaker

Hormonalle årsaker

• Testikulære årsaker

Produksjons svikt Testikulær dysfunksjon

• Post‐testikulære årsaker

Transport problem

Hypogonadisme

• Klinisk og biokjemisk tilstand med lavt testosteron og symptomer eller tegn på redusert perifer androgenisering

– Primær

• Testikulær årsak

– Hypergonadotrop hypogonadisme

– Sekundær

• Hormonell/overordnet evt reseptornivå – Hypogonadotrop hypogonadisme

(19)

Pre‐testikulære årsaker Hormonell forklaring

Hypogonadotrop

hypogonadisme

–FSH LH testosteron – Testikkel‐størrelse varierer –sjelden årsak (1%)

• Tumor (Hypofysær/hypothalamisk)

• Postoperativt svikt

• Hematokromatose

• Medfødt – idiopatisk – Med anosmi (Kallmanns syndrom)

Hypogonadotropic normogonadism

• Anabole androgene steroider –FSH LH /N/testosteron – Vanligvis reversibel azoospermi – Testikkelstørrelsen varierer

– Spermie produksjon vanligvis tilbake etter 6‐12 måneder eller lenger

Testikulær årsak

Produksjons svikt

/N FSH

/N LH

/N testosteron

Testiklene mindre volum

Krausz 2011

• Translokasjoner

• Flere autosomale & X‐bundete gener identifisert som regulerer spermatogenesen Klinefelter

47XXY

Genetiske årsaker

Mikrodelesjon av Y- kromosom

Klinefelters syndrom

• Mosaikk/ikke mosaikk

• Ofte men ikke alltid infertile

– XXY (dvs ikke mosaikk)

• 8‐9% av har spermier!

• Anbefales langvarig oppfølging

• Evt. androgen behandling

(20)

Y kromosomet

• Ved grav oligozoospermi og azoospermi

• Genetisk veiledning – arv

– Overføres til sønner – Neste generasjon?

Testikulære årsaker

• Medikamenter

– Salazopyrin (vanligvis reversibel) – cytostatika

– andre?

• Finasteride (5α‐reductase, TDHT)

• Strålebehandling

• Feber (reversibel)

Kryptorkisme og testikkelsvulst

–Kryptorkisme/retinerte testikler (uni‐/bilateralt)

•Vanlig medfødt misdannelse hos gutter, 2‐5%

•Multifaktorielle årsaker

•Risiko for malignitet, 2‐6%

–Testikkelkreft

•Kryptorkisme risikofaktor, 5‐10%

–Testikulær mikrolithiasis

•0,6‐9% ved ultralyd

•Risiko for malignitet 6‐46%

Testikulær årsaker

•Andre årsaker ‐lokal testis‐skade –Postinflammatorisk orkitt (kusma etter puberteten)

–Testistorsjon –Skade –Idiopatisk

•ukjent

Testikulære årsaker

• Varicocele?

– Hos 12% av menn med normale sædparametre – Hos 25% ved verdier utenfor ref. (WHO 1992)

– Graderes etter størrelse – Effekt av behandling?

• Meta‐analyse: ikke statistisk signifikant bedring av operasjon, men tendens

• Hvem skal behandles?

– Ved oligozoospermi+klinisk varicocele+ikke andre inf.årsaker?

– Unge med progressiv reduksjon av sædparametre?

» overbehandling?

Post‐testikulære årsaker

‐ transport problem

•Medfødt

•Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis

•CBAVD,

•cystisk fibrose mutasjon –Genetisk veiledning med testing av partner

(21)

Post‐testikulære årsaker

‐ transport problem

• Hypospadi

• Uretrastrikturer

• Ervervet

•Sterilisering

•Kirurgi i bekkenet

•Infeksjon (tbc, epididymitt)

• Dysfunksjonell aspermi

•Spinal lesjon

•Perifer nevropati

•Erektil dysfunksjon‐antidepressiva

• Retrograd ejakulasjon

•alfa blokkere, antipsykotika, antidepessiva

Retrograd ejakulasjon

http://www.drugs.com/health-guide/retrograde-ejaculation.html

• Immotile spermier

• Døde?

• Levende men urørlige?

– Kartageners syndrom:

– Bronkiektasier – kronisk sinusitt – immotile spermier

Ubevegelige spermier Betydning av livsstilsfaktorer?

Alder?

•Overvekt reduserer fertilitet –

•Tid til graviditet øker

•10kg økning i vekt hos mannen



omtrent 10% reduksjon i fertilitet

(Sallmén, Epidemiology, 2006)

•Sammenheng mann‐kvinne

•begge er overvektige økt sannsynlighet for infertilitet

(Ramlau‐Hansen, Human Reprod 2007)

•Nedsatt antall spermier ved BMI35

(Chavarro F&S 2010)

•Høyt inntak av mettet fett spermier høyt omega‐3  spermier

(Attaman HR 2012)

Betydning av overvekt??

Sædceller ‐ antall, bevegelig, utseende

‐

tilnærmet «ingen» effekt MEN:

Tobakksprodukter kan indusere skader på arvestoffet i spermiene

(Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999)

Betydning av tobakk?

(22)

Sharpe, R. M et al. BMJ 2004;328:447-451

Miljøpåvirkninger/hormonhermere →?

•Antar at utviklingsforstyrrelser oppstår i tidlig svangerskap

•Muligheter for påvirkning av foster

Rygning i graviditeten skader fostrets kønsceller. Det gør det vanskeligere for børnene selv at få børn senere i livet.

Mamsen et al., Hum Reprod, 2010 Storgaard et al., Epidemiology, 2003

”Sædkvalitet” over tid?

1992 Carlsen & medarb.

?

Rekruttstudier i Norden

• Ingen endring i sædcelleantallet over de siste 10 år

2000 2010

Axelsson 2011 - Sverige

• Pre‐testikulære årsaker (hormonforstyrrelse)

– Medikamentell behandling – sjelden tilstand, effektiv – Slutte med anabole steroider

• Testikulære årsaker

– Ingen kausalbehandling

• medikamenter: effekt? (Testosteron kontraindisert) – Behandle varicocele dersom uttalt – Assistert befruktning ofteaktuelt

• Transport problem

– Kirurgi – aktuelt, benyttes idag sjelden

– Retrograd: Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes – Nervestimulering

– Assistert befruktning

Diskutere livsstilsfaktorer – overvekt/tobakk Husk kryopreservering av spermier:

før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep

Behandling

• 14. januar 1992 ‐Belgia

(Lancet juli 1992)

• Største fremskritt ved infertilitetsbehandling ved mannlig infertilitet?

ICSI=mikroinjeksjon

(23)

Assistert reproduksjonsbehandling

IVF(in vitro fertilization) ICSI(microinjection)

•ejakulerte spermier

•modne spermier fra epididymis (PESA)

eller testis (TESA/TESE)

(24)

,$")0&&*"

-$)'#*'(%).+6

&.%*)*-..$./-/-3&/)$)"<

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK )-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

,$")0&&

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

_DNA

methylation

Histone modifications

)-"3'-$)"

(/6'-$)"

$./)($!.-$)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

/3-'"4-$.%*)$,$")0.&(+)./-

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

Brena 2006. Nature genetics

)/6,4.)/6,

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

5$4$HFGF>!

(25)

$'"$.&3)&.%*)--"3'-/4 ,$")0.&(&)$.(-

•   4.B.,.$!&/")32-6&&

•   &-(.*($)&04-$)"

•   '-.4#)"$"(/#6'-$)"

•   -)/B**-$"$) &/C$(,-$)0)"D

•   /4$&'$)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK )-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

8*))*-HFFK>

(,-$)0)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

#2,=AA'-)>")0.>3/#>3A*)/)/A,$")0.A$(,-$)0)"A

,-*"-((-$)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

$HFFH>

,-*"-((-$)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

(''5**'.6HFGH>

,$")0&&$.,-(

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

&$%& !

(26)

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

&$%&#

,$")0&&$.,-(

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

•   '&/-=#6,(/6'-$)"A$--"3'-$(,-$)0)"

•   7**.,-($=#6,(/6'-$)"C".4

./-3&.%)D

•   4-4&/=)-$)"-$($*"(/6'-$)"

•   &//,=)-$)"-$(/6'-$)".(+)./-

•   '-=,.$!&/(/6'-$)".(+)./-*4-0>

,$")0.&)-$)"-$.,-(

3-)0)*HFGK>

,$")0.&)-$)"-$**62)

•   6,-.0(3'-$)"

•   &//,=)-$)"-$(/6'-$)".(+)./-

•   4-4&/

•   '-

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK #2,=AA,-.-40*)* -0'$/6>*-"

,$")0.&)-$)"-$'./*6./

•   -,#/-(

•   ))-''(..

•   $ -).$-/(/6'-$)".(+)./-

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

#2,=AA-.#-.-6>*(

,$")0.&)-$)"-2-

•   6,-.0(3'-$)"

– $-&)$)",**62A76"*/

– $-&)$)",,-$B$(,')/.%*).($'%+

•   $-

•   -6,-.-4-$)"4(-6

•   )$/-/3-0)

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

(27)

,$")0.&)-$)"-.*(-.&0'

$)-0'$//

•   ))'$"$)-0'$//=

– )-$)"-$,$")0.&(+)./-#*.())(

-3.-/.&4'$//

– )-$)"-$,$")0.&(+)./-#*.())(

)*-('.&4'$//

•   4$))'$"$)-0'$//=

– )*(/-$*.

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

,$")0.&.6)-*(

•   &5$/#B$()).6)-*(=

)-('#6,(/6'-$)"$(/-)''(/6'-/

C#-GG<H<%"*")-D

•   )"'().6)-*(=

)-('#6,(/6'-$)"$(/-)''(/6'-/

C#-GJD

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

/4$4$/

•   '$&/(/6'-$)".(+)./-$*"

)/3-'"-)>

•   $).-.-'$"-.&%''-$")($.&*(-- ($(,-$)0)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

"").%)

?)4&.)&3)).&,)(,$")0&&

4$.-/&4$))).(---(-)//-'$"

$--0',-"./-3/4$&'$)")(-)) 0'$"-)/2>--&)/#4./-*"

(-0'-).(-3)))"/4"").%) '$-(-'$&.0'/$.$)-'.%*)0'-))) 0'$"-)/2@

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

$*/&)*'*"$-/.32''.*(""*).%*)HL>(-.HFGJ

+-4-,-$).$,,/

•   3.-#-(),4$-&)$)"

•   "H<"I''-"J;

•   $(B',.

•   -6.$)"MAB

•   4$../#/

•   "$./--$)"A*-.&)$)"

)-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK )-0'$//B-$")*.0'#)'$)"<

-")HJ>FJ>GK

(28)

Hormonstimulering ved

assistert befruktning(COH)

Overlege H.Rajkumar Kvinneklinikken, Bergen

25.05.2016

Hormonstimulering ved assistert befruktning(COH)

• COH = Controlled Ovarian Hyperstimulering

•

Hormon stimulering ved in vitro fertilisering(IVF/ICSI)

•

Hormon stimulering ved inseminasjon(AIH/AID)

•

Ved Substituert TIN forsøk

Simuleringsmodeller-historie

1970 - tallet : Naturlig Syklus 1980 - tallet: CC, hMG , CC+hMG Tidlig 1990 - tallet: GnRH- agonist + hMG

GnRH- agonist + rent u-FSH Sent 1990 - tallet: GnRH - agonist + rec FSH 2000 - tallet: GnRH - antagonist +

rec FSH, U-FSH , rec LH

Regulering av gonad-funksjonen

Regulering av gonad-funksjon Follikkel utvikling

(29)

Kontrollert ovarial hyperstimulering

• For å hindre spontane LH-topp og ovulasjon:

• GnRH-agonist:

Spray- Synarela Sc.injeksjon: Suprefact

• GnRH- antagonist:

Sc.injeksjon: Orgalutran, Cetrotide

Kontrollert ovarial hyperstimulering

• Stimulering av follikkelmodning med FSH Urin basert – Menopur

Rekombinant:

Puregon, Gonal-f, Elonva, Bemfola

Behandlingsprotokoller

• Agonist- Langprotokoll

Synarela og FSH med Ovitrelle

• Antagonist – Kortprotokoll

Orgalutran/Cetrotide og FSH med Ovitrelle ellers Suprefact

GnRH agonistens effekt

GnRH antagonistens effekt GnRH Agonist - GnRH Antagonist- Mekanisme

Flare-up

GnRH reseptor desensitivisering

Lang GnRH Agonist Protokoll G e G de Hypofyse

GnRH

Gonadotropin nedregulering FSH

LH GnRH reseptor Hypothalamus

GnRH agonist

GnRH

FSH LH

GnRH Antagonist Protokoll Hypofyse

GnRH

Direkte gonadotropin nedregulering GnRH reseptor Hypothalamus

GnRH antagonist

FSH LH GnRH

agonist

(30)

GnRH agonist vs antagonist Behandlingsregimer ved ART

hCG

Pregnyl®

2-4 ukers forbehandling GnRH agonist FSH FSH

GnRH antagonist dag 5/6

m/ FSH dag 2/3

Dag i syklus 21-24

Nedregulering

IVF / ICSI

Luteal fase Støtte

(gestagen)

Valg av dose

• Hormonverdier

• AFC tall(Antral follicle count)

• BMI

• Alder

Viktig: individuell behandling tidligere respons

Behandlingsprotokoller

Agonist protokoll Antagonist protokoll Ca. ≤ 4ukers behandlingstid Ca. 2ukers behandlings tid Initial Flare-up effekt –

Cyste dannelse

Direkte blokkering av GnRH reseptorer

Langsomt nedregulering Rask nedregulering – Ingen

«flare-up»

Langsom normalisering Rask normalisering Subjektive klimakteriske plager Færre subjektive plager Fare for OHSS Lavere risiko for OHSS Bedre logistikk – fleksibel Mindre fleksibel

Lang eller kort protokoll?

• Medisinske årsaker

• Pasientens erfaring /ønske

• Logistikk

• Legens erfaring !!

Kontroll under behandling

• UL: dag 6./7. – 9./10. i stimulerings fasen Antall og størrelse av follikler

Endometriet tykkelse Dose justering

• Bestemmer for Ovulasjonsinduksjon

hcg injeksjon

(31)

Ovulasjonsinduksjon

• Hcg – sc. injeksjon 34-36 timer før OPU

• Induserer endelig oocyttmodning

• Flere follikler – «Suprefact» sc-injeksjon

Progesteron – lutealfase støtte

• Klargjør endometriet til implantasjon

• Progesteron: Lutinus, Crinone Nedregulering av LH

Kontinuerlig nedregulering av GnRH Fjerning av granulosa celler ved OPU

TIN naturlig syklus

• Ultralyd ca.10 dag

• LH – tester

• Ikke fleksibel TIN

TIN oppbygd syklus

• Østradiol startes 1.blødnings dag i syklus

• Ul kontroll i ca.10.dag endometrium er det noen follikler?

• Mer fleksibel TIN

• Ved graviditet – østrogen + progesteron i 9uker

Behandlingsprotokoller ved AIH/AID

AIH: Artificial insemination by husband AID: Artificial insemination by donor

• Naturlig syklus: IUI

• Naturlig syklus + hcg: IUI

• FSH + hcg: IUI

• CC + FSH + hcg: IUI OBS: Risiko for flerlinger

Komplikasjoner ved assistert befruktning

• Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

• Flerlinger

• Torsjon av ovarier

• Blødning eller infeksjon etter OPU

(32)

Hva er OHSS

• En systemisk tilstand - Vasoaktive substanser som frigjøres fra hyperstimulerte ovarier

• Forstørret, multicystiske ovarier

• Økt kapillær permeabilitet som gir lekkasje av væske fra intravasalt til interstitielt vev

• ↑væskemengde i 3.rom, intravaskulær dehydrering

OHSS Klassifisering

Mild Grad 1 Abdominal ubehag + oppblåsthet Grad 2 Grad 1 + kvalme, oppkast , +/-diare +

ovarial diameter 5-12cm Moderat Grad 3 Grad 2 + ascites vurdert av UL Alvorlig Grad 4 Grad 3 + klinisk tegen på ascites, +/-

hydrothorax eller dyspne Grad 5 Grad 4 + endret blodvolum,

nyrepåvirkning, endret koagulasjon og elektrolytter, hemokonsentrasjon.

Golan et al. (1989).

Infertilitet - fra diagnose til behandling Onsdag 25. mai 2016, Bergen

Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse

Infertilitet - fra diagnose til behandling

Onsdag 25. mai 2016, Bergen

KVINNELIG KVINNELIG INFERTILITET INFERTILITET

Hypothalamus

Hypothalamus -hypofyse - hypofyse- -ovarieaksen ovarieaksen

GnRH

FSH LH

Østradiol Progesteron

Menstruasjonssyklus Menstruasjonssyklus

FRUKTBARHET FRUKTBARHET

SAMLET FRUKTBARHETSTALL

SAMLET FRUKTBARHETSTALL MORS OG FARS ALDER MORS OG FARS ALDER

VED F

VED FØ ØRSTE BARN RSTE BARN

INFERTILITET

INFERTILITET - - SYKDOM? SYKDOM?

INFERTILITET

INFERTILITET – – SYKDOM? SYKDOM?

INFERTILITET

INFERTILITET – – SYKDOM? SYKDOM?

HOVED

HOVEDÅ ÅRSAKER RSAKER

- - INFERTILITET INFERTILITET

Å Å RSAKER RSAKER

-KVINNELIG INFERTILITET - KVINNELIG INFERTILITET

KVINNENS ALDER KVINNENS ALDER

- -ANTALL PRIMORDIALFOLLIKLER ANTALL PRIMORDIALFOLLIKLER

KVINNENS ALDER KVINNENS ALDER

- - KROMOSOMABNORMALITETER KROMOSOMABNORMALITETER

KROPPSVEKT

KROPPSVEKT OG OG INFERTILITET INFERTILITET

Fedme og overvekt er et økende problem i Norge

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

Lav ovarial reserve Lav ovarial reserve

(WHO III) (WHO III)

Anovulasjon og infertilitet Anovulasjon og infertilitet

Tubar Faktor Tubar Faktor

Skade på tubene

Chlamydia / Gonore

Tubar Faktor Tubar Faktor

Uterus

Uterus - - myom myom

Uterus

Uterus - - polypp polypp

Uterus

Uterus - - anomalier anomalier

Endometriose Endometriose

Rammer ca 5‐10% av kvinner i fertil alder

Hvorfor infertilitet?

INFERTILITETSUTREDNING INFERTILITETSUTREDNING ♀ ♀

INFERTILITETSUTREDNING INFERTILITETSUTREDNING ♀ ♀

Ovarial reserve Ovarial reserve

Uforklarlig infertilitet Uforklarlig infertilitet

BEHANDLING

BEHANDLING – – uten ART uten ART

♀ ♀

Hva b

Hva bø ør opereres f r opereres fø ør IVF? r IVF?

AVSLUTNING AVSLUTNING

Alder og fertilitet

Bakgrunn

Hvorfor vente?

Mødre godt opp i alderen

Fødselsrate egne egg vs donor egg

Modell: Biologiske fakta

Årsaker: Oocyttkvantitet

Nedgang i fertilitet:

oocytt-kvantitet og oocytt-kvalitet

Årsaker: Oocyttkvalitet

+ =

MEIOSEN I OOCYTTENE

Oocytt – og embryoutvikling

Oocytt/egg

0.2 mm

Kroppens største celle: synlig med øyet

Eggutviking - modenhet

INFERTILITET - - ^SYKDOM? ^SYKDOM?

INFERTILITET – – ^SYKDOM? ^SYKDOM?

INFERTILITET – – ^SYKDOM? ^SYKDOM?