Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for
diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne
blodsykdommer
RAPPORT
IS-XXXX Kommentert [BB1]: BEB setter inn nytt IS-nummer
Myelodysplastisk syndrom (MDS) og
kronisk myelomonocytt- leukemi (KMML)
Ingunn 2021Anbefalinger
Pasienter med nyoppdaget MDS og KMML eller pasienter der MDS eller KMML mistenkes, bør vurderes av hematolog.
Alle pasienter med MDS og KMML bør klassifiseres etter WHO-klassifikasjonen av 2016 (Swerdlow SH angitt som ref 270).
MDS-pasienter bør karakteriseres etter det prognostiske scoringssystemet IPSS-R, og KMML- pasienter etter scoringssystemet CPSS.
For pasienter som er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon (allo-HCT) bør det gjøres NGS (next generation sequensing) myeloid panel for både MDS og KMML, og det prognostiske skåringssystemet CPSS-mol bør i såfall brukes ved KMML.
For pasienter med høy- og veldig høy-risiko MDS eller intermediær-2- og høy-risiko KMML haster ofte igangsetting av behandling.
Alle pasienter med MDS og KMML skal vurderes m.t.p. om allo-HCT er aktuelt.
Fra 2015 er det utformet pakkeforløp for diagnostikk og behandling av akutt leukemi, høy- risiko MDS ogKMML i Norge, se tidligere avsnitt Feil! Fant ikke referansekilden.1.1 under
«Forløpstider for blodkreft i pakkeforløp». Se www.helsedirektoratet.no.
De internasjonale responskriteriene (International Working Group (IWG) modified response criteria) er omtalt og bør brukes for responsevaluering.
Behandlingsforslagene er evidensgradert i henhold til avsnitt.
1.1 Myelodysplastisk syndrom (MDS) 1.1.1 Definisjon
MDS er en heterogen gruppe klonale hematologiske sykdommer som har utgangspunkt i en hematopoietisk stamcelle. MDS er karakterisert ved dysplastisk, ineffektiv hematopoiese som
Kommentert [SLE2]: Kommet hit
Kommentert [B3]: Bør inkludere KMML-2 i pakkeforløpet
resulterer i en eller flere cytopenier, og økt risiko for transformasjon til akutt myeloid leukemi (AML) (5).
Prognosen kan variere fra mange års forventet levetid (nesten normal) til noen måneder hos dem med rask progresjon til AML (266).
Om lag en fjerdedel av MDS-pasientene har assosierte immunologiske manifestasjoner.
1.1.2 Forekomst og etiologi
Insidensen er for alle aldersgrupper ca. 4–5/100.000/år mens den for pasienter ≥ 70 år er minst 20/100.000/år. Median alder ved diagnose er 73 år.
Eksponering for bl.a. cytostatika, benzen og radioaktiv stråling kan øke risikoen for MDS.
Akvirert aplastisk anemi, forekomst av hematologisk kreft i nær familie samt hereditære syndomer som Fanconi anemi, Dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond syndrom og Diamond-Blackfan anemi er assosiert med økt risiko for MDS.
1.1.3 Diagnostikk/ utredning Diagnostisering av MDS
Diagnosen MDS bygger i hovedsak på morfologiske funn av dysplasi og/eller økt andel blaster i beinmargsutstryk /cristabiopsi hos en pasient med en eller flere cytopenier: Hb <13 g/dl [menn], Hb < 12 g/dl [kvinner], neutrofile granulocytter < 1.8x10
9/l, trombocytter < 150 x10
9/l.
Hvis dysplasi mangler, kan MDS assosierte cytogenetiske avvik, bekrefte diagnosen (tabell 11.1.9a)(270)
Hovedpunkter ved diagnostikk og utredning av MDS:
Anamnese. Se pkt. 11.1.5
Blodprøver. Se pkt. 11.1.6
Benmargsundersøkelser:
For diagnosen MDS må disse årsaker til dysplasi/cytopeni være ekskludert
Vitamin B12-/folinsyre mangel
Nylig cytostatikabehandling
HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infeksjon
Anemi ved kronisk sykdom
Autoimmun cytopeni
Medikamentindusert cytopeni
Kronisk leversykdom
Alkoholoverforbruk
Tungmetall-eksponering
Aplastisk anemi, Myelofibrose, PNH)
Annen kreftsykdom med beinmargsaffeksjon Benmargsundersøkelser.
Benmargsaspirat til:
Morfologisk undersøkelse (MGG+ jernfarging). Se pkt 11.1.7
Immunfenotyping (flowcytometri) bør gjøres ved diagnose. Se pkt 11.1.8
Cytogenetisk undersøkelse. Se pkt. 11.1.9a
Undersøkelse av somatiske mutasjoner ved next generation sequencing (NGS) genpanel (myeloid panel). Dette bør gjøres hvis MDS mistanken er sterk og kun hvis det forventes å få behandlingsmessige konsekvenser.
Indikasjon:
o Hos potensielle transplantasjonskandidater.
Prøven bør tas før behandlingsstart med cytostatika.
o Hos pasienter med 5q- syndrom aktuelle for lenalidomidbehandling o Hos pasienter med mulig MDS med ringsideroblaster
o Ved uavklart cytopeni og benmargssvikt for diagnostisk avklaring. Se pkt. 11.1.9b.
Ved NGS prøve fra benmarg, bør samtidig prøve fra munnslimhinne sendes
Benmargsbiopsi bør tas ved diagnosetidspunktet for vurdering av cellularitet, grad av fibrose og dysplasi av megakaryocyttene.
Rullepreparat bør alltid tas samtidig med benmargsbiopsi, men er spesielt viktig ved problematisk aspirasjon/dry tap.
Ved oppfølgning er det oftest tilstrekkelig med benmargsaspirat.
Diagnosen MDS krever ofte integrering av alle ovennevnte parametre
Vurder medfødt/arvelig sykdom hos alle pasienter < 50 år. Se pkt. 11.1.9b3 1.1.4 Diagnostiske kriterier
De ulike undergruppene av MDS er definert i henhold til WHO-klassifikasjonen av 2016
Tabell 11.1 WHO 2016 Klassifikasjon av MDS (279)
Navn på undergruppe Antall dysplastiske
linjer
Antall cytopenier
a
Prosent ringsideroblaster (av kjerneholdige erytroide celler i BM)
Andel blaster i
BM og PB Karyotype MDS-SLD 1 1–2 < 15 % / < 5 %b BM < 5 %,
PB < 1 %, ingen Auer-staver
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas MDS–MLD 2–3 1–3 < 15 % / < 5 %b BM < 5 %,
PB < 1 %, ingen Auer-staver
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas MDS-RS
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas)
MDS-RS-SLD 1 1–2 ≥ 15 % / ≥ 5 %b BM < 5 %,
PB < 1 %, MDS-RS-MLD 2–3 1–3 ≥ 15 % / ≥ 5 %b ingen Auer-staver MDS with
isolated del(5q)
1–3 1–2 ingen/få BM < 5 %,
PB < 1 %, ingen Auer-staver
del(5q) alene eller med tillegg av 1 avvik, unntatt monosomi 7 eller del(7q) MDS-EB
ingen/få Alle
MDS-EB-1 1–3 1–3 BM 5–9 % eller
PB 2–4 %, ingen Auer-staver
MDS-EB-2 1–3 1–3 BM 10–19 % or
PB 5–19 % eller påvist Auer-staver BM og PB<20 %
MDS-U**
med 1 % blaster i PB 1–3 1–3 ingen/få BM < 5 % PB = 1 %c
Alle MDS-SLD og
pancytopeni
1 3 ingen/få BM < 5 %
PB < 1 %
Alle Basert på
cytogenetiske avvik karakteristiske for MDS
0 1–3 < 15 % BM < 5 %
PB < 1 %
MDS-definerende avvik (Tabell 11.2)
a Cytopeni er definert som; Hb <10 g/dl, platetall < 100 x 109/L, ANC < 1.8 x 109/L. PB monocytter må være
< 1 x 109/L. Disse cytopeniverdiene inngår i WHO definisjonen (ref), men MDS kan presentere seg med verdier høyere enn disse konf. 1.1.3.
b Hvis SF3B1 mutasjonen er til stede
c 1 % PB blaster må være tilstede ved ≥ 2 separate målinger
MDS-EB: MDS med økt blasttall. MDS-SLD: MDS med singel linje dysplasi. MDS-MLD: MDS med multilinje dysplasi MDS-R: MDS med ringsideroblaster. MDS-U**: Uklassifiserbar MDS hvor ingen Auerstaver tillates.
11.1.5 Anamnese og klinisk undersøkelse
Hos pasienter < 50 år bør det vurderes om arvelig tilstand foreligger. Familieanamnese minst 2 generasjoner tilbake bør inneholde: Informasjon om kreftforekomst,
benmargssvikt-sykdommer, langvarig trombocytopeni, lever-
/lungesykdommer(fibrose/cirrhose) og tidlig død hos familiemedlemmer.
Spør pasienten om: Tidligere cytostaika eller strålebehandling, alkoholoverforbruk, bruk av andre medisiner, spesiell yrkeseksponering
Spør pasienten om tendens til infeksjon eller blødninger
Spør pasienten om autoimmun symptomer. Hypothyreose, rheumatoid artritt, polymyalgia rheumatika, pernisiøs anemi, autoimmun vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom og Sjögrens syndrom, forekommer hos ca 20-30 % av pasienter med MDS).
Autoinflammatoriske manifestasjoner som Sweets syndrom og pyoderma gangrenosum kan være debutsymptom (assosiert med lav Hb/høy IPSS-R score).
Komplett klinisk undersøkelse
Sjekk miltstørrelsen
Pasienter < 50 år bør vurderes med tanke på medfødte sykdommer.
Telomeropatier kan ha karakteristiske negleforandringer, hypo-pigmentering og
munnslimhinnepatologi som ved dyskeratosis congenita (DKC), lungeaffeksjon. Forekomst av vorter, radiusforandringer, kortvoksthet, lite hode bør blant annet gi assosiasjon til Fanconi anemi, Blackfan Diamond anemi, GATA-2 mutasjoner eller andre medfødte
Sykdommer (se pkt. 11.1.9b3)
11.1.6. Blodprøver
• Hb, MCV, MCH, MCHC, retikulocyttter, hvite med differensialtelling, Trombocytter, Blodutstryk.
• Folsyre, homocystein (nødvendig ved vurdering av folinsyremangel), vitamin B12 og evt. metylmalomsyre (MMA)
• Ferritin, transferrinmetning, LD, Bilirubin, Haptoglobin, DAT, ASAT, ALAT, ALP, Albumin, Urat, Kreatinin, kalsium
• S-EPO, proteinelektroforese, INR
• HIV, HCV, HBV
Spesialprøver dersom mistanke om arvelig sykdom (Se pkt. 11.1.9b3 )
11.1.7. Morfologisk undersøkelse
I henhold til WHO klassifikasjonen av 2016 (185) skal det telles 500 kjerneholdige celler i benmargen og 200 kjerneholdige celler i perifert blod.
Den morfologiske klassifikasjonen av MDS baserer seg på
• Andel blaster i perifert blod og benmarg (angi prosent):
• Type og grad av dysplasi (angi om det er ≥10 %). Beskriv dysplasi, konferer nedenfor
• Prosentandel ringsideroblaster ≥5 % og <15 % eller ≥15 %.
• ≥10 % dysplastiske celler i den aktuelle myeloide rekken er anbefalt for betegnelsen dysplasi. ≥30 % dysplastiske megakarycytter av totalt 30 evaluerte megakaryocytter eller >30–40 % av det totale antallet megakaryocytter
Dysplastiske karakteristika Dyserytropoiese
Irregulære /lobulerte kjerner
Nukleær “budding (kjerne»knoppskyting»)
Internukleær bridging (broer mellom kjernene)
Karyorrhexis (fragmentering av kjernen med frittliggende kromatinstrukturer utenfor kjernen)
Multinukleære
Megaloblastære endringer
Ringsideroblaster
Vakuolisering Dysgranulopoiese
• Uvanlig små/store granulocytter
• Hyposegmentering (pseudo-Pelger-Huet celler)
• Hypersegmentering
• Hypo-/agranulering
• Auer-staver Dystrombopoiese
• Mikro-/mononukleære megakaryocytter.
• Adskilte kjerner.
11.1.8 Flowcytometrisk analyse (FM) ved utredning av MDS
I den siste WHO- klassifikasjonen fra 2016 er flowcytometrisk analyse av aspirert beinmarg omtalt som et nyttig tilleggsverktøy ved diagnostisering og oppfølging av MDS (270,272,273).
Hematopoiese ved MDS vurdert ved flowcytometrisk teknikk kan avvike fra normal
hematopoiese ved endret ekspresjon av en rekke antigener, endrede lysspredningsegenskaper
og endret relativ sammensetning av subpopulasjoner. Flowcytometriske avvik i
progenitorceller, myleomonocyttlinjen og erytroide celler er godt beskrevet i en rekke publikasjoner.
Det er gitt anbefalinger fra «The International Working Group for Flowcytometry in MDS»
(IMD-flow) om hvilke antigener som bør vurderes i de forskjellige cellepopulasjonene (273).
Eksempler på typiske forandringer i granulocytopoiesen ved MDS er redusert relativt andel granulocytter, redusert granularitet og endret modningsmønster vurdert ved for eksempel CD13/CD11b, CD13/CD16 og CD15/CD10. I monocyttrekken er aberrant ekspresjon av CD56 hyppig ved MDS, men avviket er ikke spesifikt og sees også hyppig ved for eksempel KMML.
Også i monocytopoiesen kan det sees endringer i modningsmønster vurdert for eksempel ved HLA-DR/CD11b og CD36/CD14. Ikke sjeldent er HLA-DR nedregulert, og det kan være vanskelig med sikkerhet å skille monocytt -og granulocyttlinjen. Typiske forandringer i erytroid linje er endret ekspresjon eller tap av CD71 og / eller CD36. Grundig analyser av myeloide
progenotorceller er spesielt viktig siden uttrykk av markører fra andre cellelinje er assosiert med dårligere prognose (se under).
International/ European Leukemia Net working group for flowcytometry in MDS anbefaler sterkt integrering av flowcytometrisk analyse som del av utredningen sammen med de andre diagnostiske teknikkene (274). Tilleggsverdien av flowcytometriske funn i diagnose og klassifikasjon er avhengig av MDS-kategori og andre diagnostiske resultater og er i
International / European Leukemia Net Working Groups anbefalinger (274) oppsummert. Noen momenter er her angitt:
1. Hos pasienter med minimal morfologisk dysplasi og ingen påviste cytogenetiske/
molekylære avvik, kan FCM støtte MDS-diagnose. Omvendt bør normale FM funn hos slike pasienter lede til undersøkelse av andre årsaker til cytopenier med tett oppfølging og retesting hvis klinisk indisert.
2. Hos pasienter med funn som passer med enten MDS-SLD eller MDS-MLD, kan flowcytometriske avvik påvist i granulocytt-eller monocyttlinjen hjelpe til med å diagnostisere MDS-MLD.
3. Funn av fenotypiske avvik i myeloide progenitor celler (f.eks. økt uttrykk av CD56, CD7, CD5 CD11b) bør vektlegges spesielt, selv om populasjonene er små, siden dette er assosiert med økt risiko for utvikling til AML.
Flowcytometri er spesielt verdifull ved utredning av pasienter med negativ cytogenetikk og inkonklusiv morfologi, men bør ikke brukes alene til å diagnostisere MDS.
Det er viktig å merke seg at morfologiske blaster kan være CD34
-, således er andel CD34
+celler ikke det samme som blastandelen.
Det er fortsatt blasttallet ved morfologisk bedømmelse av et teknisk adekvat benmargsaspirat (av erfaren morfolog) som skal brukes ved klassifisering av MDS.
For vurdering av flowcytometriske avvik ved MDS bør prøven analyseres innen 24 timer etter aspirasjon.
11.1.9 Genetiske analyser
11.1.9.a Cytogenetiske avvik
Foretrukket prøvemateriale: Benmarg. Ved dry tap kan beinmargsbiopsi hakkes opp (forsiktig).
Hvis det er blaster i perifert blod, kan blod brukes. Generelt er det lavere suksessrate med disse prøvematerialene. Kromosomale avvik kan påvises hos ca. 50 % med nydiagnostisert MDS.
Cytogenetisk undersøkelse bør utføres i alle tilfeller der MDS mistenkes. I fravær av
morfologiske kriterier på MDS, og persisterende cytopeni uten kjent forklaring (etter grundig utredning), vil forekomst av en eller flere av de kromosomale avvikene (tabell 11.2) med unntak av –Y, trisomi 8 og del(20q), tilsi at MDS er sannsynlig. Tap av Y kromosomet forekommer ofte ved MDS, men siden dette ofte foreligger hos eldre friske menn, er det vanskelig å skille fra malignitetsrelatert kromosomtap. G-banding av benmargsceller bør utføres hos alle pasienter med MDS for prognostisk klassifisering i henhold til IPSS-R (tabell 11.4 og 11.5a og b). Dersom det foreligger < 20 analyserbare metafaser, bør FISH eller kopitallsmatrise vurderes. Selv ved < 20 % myeloblaster i beinmargen, klassifiseres neoplasier med avvik som inv(16), t(16;19), t(8;21) og t(15;17) som AML.
Tabell 11.1.9a Cytogenetiske avvik ved MDS (270)
Frekvenser for rekurrente kromosome avvik ved diagnose av MDS
Kromosomavvik MDS t-MDS
Ubalanserte
+8 a 10% 50%
-7/del(7q) 10% 40%
del(5q)/t(5q) 10%
del(20q) a 5-8%
-Y a 5%
i(17q)/t(17p) 3-5% 25-30%
-13/del(13q) 3%
del(11q) 3%
del(12p)/t(12p) 3%
del(9q) 1-2%
idic(X)(q13) 1-2%
Balanserte
t(11;16)(q23 3%
t(3;21)(q26.3;q22.1) 2%
t(1;3)(p36.3;q21.2) 1%
t(2;11)(p21;q23.3) 1%
inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3) (q21.3;q26.2)
1%
t(6;9)(p23;q34.1) 1%
a ikke bevis for MDS dersom det er eneste avvik og morfologiske kriterer ikke er oppfylt
11.1.9.b Mutasjonsscreening, neste generasjons sekvensering (NGS):
Foretrukket materiale: Benmarg. Husk kliniske opplysninger og indikasjon for undersøkelsen.
Dersom det foreligger mistanke om en medfødt tilstand, må rekvisisjonen inneholde opplysninger om dette.
Somatiske mutasjoner kan påvises med neste generasjons sekvensering (NGS) - myeloid genpanel der > 40 gener undersøkes hos 90 % av pasientene med MDS. NGS kan gi nyttig tilleggsinformasjon som kan styrke diagnosen og gi prognostisk informasjon (267,268). NGS har høyere sensitivitet enn Sanger sekvensering. Undersøkelsen bør utføres ved bruk av NGS med sensivitet på minst 5 %.
Myeloid genpanel er anbefalt hos alle potensielle transplantasjonskandidater, hos pasienter med del(5q) aktuelle for lenalidomidbehandling og for å avklare om en pasient har «MDS med ringsideroblaster» (MDS-RS). Hos pasienter med 5–15 % ringsideroblaster kan tilstedeværelse av SF3B1-mutasjon sikre diagnosen (5;270). Ved kompleks karyotype vil samtidig påvisning av mutert TP53 bety vesentlig forverrelse av prognosen (271). Ved uavklart cytopeni /
benmargsvikt vil mutasjonsanalyse kunne bidra til diagnostisk avklaring. Somatisk mutasjonspanel bør kun bestilles hvis resultatet forventes å få konsekvenser for oppfølgning/behandling.
Det kan være utfordringer knyttet til tolkning av det myeloide NGS panelet.
En variant endrer ikke nødvendigvis funksjonen til proteinet tilstrekkelig til at den vil ha en påvirkning ved kreftutvikling. Når det ikke foreligger sikre holdepunkter for at varianten er patogen eller benign, klassifiseres den som usikker, «variant av usikker betydning» (VUS).
For noen av genene som inngår i det myeloide panelet, er det kjent at medfødte genvarianter er assosiert med økt risiko for MDS, AML og JMML og (eller) kan gi syndromer med ikke hematologisk fenotype (bl.a. varianter som: NRAS, CBL, NF1, PHF6, GATA-2). Pasienten bør derfor informeres om denne muligheten. Ved sterk mistanke om arvelig predisponering for malign blodsykdom og normale funn ved myeloid genpanel, bør det vurderes en bredere genetisk utredning (11.1.9b3)
Ervervede somatiske mutasjoner identitiske med dem vi finner ved MDS, kan også ses hos ellers friske eldre personer og kalles «clonal hematopoiesis of indeterminate potential; CHIP»
(N Engl J Med. 2014; 371: 2488–2498).
Somatiske mutasjoners prognostiske betydning ved MDS Tabell 11.1.9.b.1 Hyppig forekommende mutasjoner ved MDS
GENER HVOR SOMATISKE MUTASJONER OFTE FOREKOMMER VED MDS (NCCN MDS v2 2020) Mutert gen Eksempel på typiske
somatiske
mutasjoner
Forekomst Klinisk betydning TET2 Nonsense, rammeskft eller
spleisemutasjoner. Missense i kodon 1134-1444 eller 1842-1921
20-25% Assosiert med normal karyotype. Mer frekvent i KMML (40-60%). Vanlig ved CHIP og CCUS.
DNMT3A Nonsense, rammeskft eller spleisemutasjoner. Missense i kodon R882, G635, S741, R736,
12-18% Vanligere ved AML, spesielt R882 mutasjoner.
Vanlig i CHIP og CCUS
R739, S770, M880, R882, W893, P904, A910
ASXL1 Nonsense eller rammeskift 15-25% Uavhengig assosiert med dårlig prognose i MDS og KMML. Vanligere i KMML (40-50%).
Vanlig ved CHIP og CCUS
EZH2 Nonsense eller rammeskift 5-10% Uavhengig assosiert med dårlig prognose i MDS og MDS/MPN. Vanligere i KMML (12%) SF3B1 Missense: E622, Y623, R625,
N626, H662, T663, K666, K700E, I704, G740, G742, D781
20-30% Sterkt assosiert med ringsideroblaster og mer vanlig i MDS-RS (80%). Uavhengig assoisert med bedre prognose
SRSF2 Missense eller in-frame delesjon involverer P95
10-15% Assosiert med dårlig prognose. Vanligere i KMML (40%)
U2AF1 Missense: S34, Q157 8-12% Assosiert med dårlig prognose ZRSR2 Nonsense eller rammeskift 5-10% Assosiert med dårlig prognose RUNX1 a Nonsense eller rammeskift 10-15% Uavhengig assosiert med dårlig prognose.
Medfødt predisponerende variant i sjeldne tilfeller
TP53 a Nonsense, rammeskft eller Spleisemutasjoner. Missense i alle kodon utenom P47S og R72R
8-12% Uavhengig assoisert med dårlig pronose.
Forekommer oftere ved kompleks karyotype (50%) og del(5q) (15-20%). Kan predikere resistens eller relaps på lenalidomid.
STAG2 Nonsense, rammeskift eller spleisesete
5-10% Assosiert med dårlig prognose NRAS a Missense: G12, G13, Q61 5-10% Assosiert med dårlig prognose spesielt i
pasienter predikert som lav-risk. Vanligere ved KMML og JMML (15%).
CBL a Missense: alle i kodon 366-420 <5% Mer frekvent ved KMML (10-20%) og JMML (15%)
NF1 a Nonsense, rammeskift eller spleisesete
<5% Mer frekvent ved KMML (5-10%) og JMML (30%) hvor den ofte er medfødt
JAK2 Missense: V617 <5% Mer frekvent ved MDS/MPN-RS-T (50%) hvor
den kan forekomme sammen med SF3B1 mutasjoner
CALR Rammeskift etter kodon 352 <5% Oberservert i MDS/MPN-RS&T hvor den kan forekomme sammen med SF3B1 mutasjoner MPL Missense: W515L/K <5% Oberservert i MDS/MPN-RS&T hvor den kan forekomme sammen med SF3B1 mutasjoner ETV6 a Nonsense eller rammeskift <5% Uvhengig assosiert med dårlig prognose.
Medfødt predisponerende variant i sjeldne tilfeller
GATA2 a Nonsense, rammeskft eller spleisemutasjoner. Missense i kodon 349-398
Assosiert med dårlig prognose
DDX41 a Nonsense, rammeskft eller spleisemutasjoner. Missense:
R252H
Medfødt variant kan forekomme
IDH1 Missense: R132 <5% Hyppigere ved AML
IDH2 Missense: R140Q, R172 <5% Hyppigere ved AML. Assosiert med dårlig prognose
SETBP1 Missense: E858, T864, I865, D868, S869, G870
<5% Assosiert med sykdomsprogresjon. Vanligere ved KMML (5-10%) og JMML (7%) PHF6 Nonsense, rammeskift eller
spleisesete
<5% Hyppigere ved MDS - excess blasts, men ingen assosiasjon med overlevelse.
BCOR Nonsense, rammeskft eller spleisemutasjoner.
<5% Assosiert med dårlig prognose. Vanligere i KMML (5-10%)
FLT3 Intern tandem duplikasjon, missense kodon 835
Assosiert med dårlig prognose WT1 Nonsense, rammeskift eller
spleisesete
Assosiert med dårlig prognose
NPM1 Rammeskift i ekson 12 Assosiert med dårlig prognose
STAT3 Missense i kodon 584-674 <5% Forekommer i LGL assosiert med MDS, assosiert med immun beinmargssvikt PPM1D Nonsense eller rammeskift <5% Assosiert med t-MDS, men ikke assosiert med
ugunstig prognose uavhengig av TP53. Vanlig ved CHIP og CCUS
a medfødte (germline) varianter i dette genet kan forekomme og være assosiert med en hematopetisk fenotype.
Dette kan oppdages ved utredning av MDS. For å skille somatiske og medfødte varianter må DNA fra normale celler fra for eksempel hud eller slimhinner undersøkes
11.1.9.c Klonal hematopoise med uavklart potensiale (CHIP), idiopatisk cytopeni av usikker betydning (ICUS) og klonal cytopeni av usikker betydning (CCUS).
CHIP: Klonal hematopoiese med uavklart potensiale defineres som nærvær av en eller flere somatiske mutasjoner i gener assosiert med myeloid neoplasi med VAF ≥ 2 % uten perifer cytopeni. Det forutsettes at de diagnostiske kriteriene for myeloid neoplasi ikke er oppfylt, og at funnene ikke kan forklares av annen sykdom. (Jaiswal S et al. Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes) N Engl J Med. N Engl J Med. 2014; 371:
2488–2498) (Tabell 11.1.9b2)
IDUS: idiopatisk dysplasi med ukjent betydning (Tabell 11.1.9b.2) ICUS: Idiopatisk cytopeni med ukjent betydning (Tabell 11.1.9b.2)
CCUS: Klonal cytopeni av usikker betydning er definert som vedvarende cytopeni (> 4 måneder) kombinert med en eller flere somatiske mutasjoner i gener assosiert med myeloid neoplasi og med variant allel frekvens (VAF) ≥ 2 %. Det forutsettes at de diagnostiske kriteriene for myeloid neoplasi ikke er oppfylt, og at funnene ikke kan forklares av annen sykdom (Tabell 11.1.9b2).
CHIP, IDUS, ICUS og CCUS oppfattes som premaligne tilstander som kan progrediere til MDS, AML, men som tabell 11.1.9b2 viser, er sannsynlighet og risiko for progresjon svært variabel blant gruppene.
Ved CHIP, som kan finnes hos friske eldre og regnes som en temmelig benign tilstand med lav sannsynlighet for å gå over til en malign tilstand, er risikoen større for malign utvikling enn ved tilstand uten somatisk mutasjon (Jaiswal et al. NEJM 2014;371:2488).
Patogene mutasjoner med >10 % variant allel frekvens og >2 somatiske mutasjoner,
spliceosome genmutasjoner eller mutasjoner i RUNX1 tilsier økt predisposisjon for utvikling til MDS og AML mens isolerte mutasjoner i DNMT3A, TET2, og ASXL1 tilsier at predisposisjonen er mindre (Malcovati L. Blood 2017;129:3371). Om pasienter med CHIP skal følges opp,
diskuteres. Pasienter (med ICUS) og spesielt de med CCUS bør ha oppfølgning.
Tabell 11.1.9b2. Differensialdiagnose av klonale eller idiopatiske cytopenier og MDS
Diagnose CHIP IDUS ICUS CCUS MDS
Cytopeni Nei Nei Ja (en eller
flere)
Ja (en eller flere) Ja (en eller flere) Dysplasi Nei <10 % i en
myeloid rekke
Nei/minimal (<10 % i en myeloid rekke)
Nei/minimal (<10 % i en myeloid rekke)
Ja (> 10 % i
> 1 myeloid rekke)
Somatiske mutationer
Ja, med VAF ≥ 2%
Mest vanlig:
DNMT3A, TET2, ASXL1, SRSF2, TP53
Kan forekomme assosiert med klonal hematopoiese
Nei.
ICUS definert ved fravær av klonalitet
Ja
1. Opptil 36%
totalt (av ICUS) med tilsvarende mutasjon VAF sammenlignet med MDS.
2. 17 % av ICUS uten dysplasi 3. 45 % av ICUS med noe dysplasi
Opptil 85 % av pasientene
Risiko for progresjon
0.5-1% pr år) Uten terapi
Ukjent Opptil 10 % i løpet av 5 år
Opptil 80 % i løpet av 5 år, men avhengig av mutasjons- Mønsteret
11.1.9b3 Medfødt/arvelig sykdom
Medfødt/arvelig sykdom bør vurderes hos pasienter < 50 år (Baliakas et al.
HemaSphere
.2019;3:1-10)Kriteriene for hvilke pasienter < 50 år som bør testes:
A1: Pasienten har symptomer/tegn på arvelig sykdom som disponerer for myeloid neoplasme slik som: Langvarig trombocytopeni, immunsvikt, hyppige virusinfeksjoner/ vorter, tidlig gråhåret, annen cancersykdom
Pasienten : Anomalier som negledystrofi, munnslimhinneforandringer, hypopigmentering [dyskeratosis congenita], faciale forandringer, cafe au lait flekker, eller uforklaring lever-, pancreas- eller lungeaffeksjon, kortvoksthet, mikrocephali, radiusdefekter.
A2: Familien: Minst 2 familiemedlemmer (1. og 2. gradsslektninger) med MDS/AML, langvarig trombcytopeni eller symptomer/tegn på myeloid neoplasi og der en ble diagnostisert før 50 år.
A3: Familien: En slektning med MDS/AML og minst 2 (1. eller 2. grads slektninger) med maligne tumores hvor minst en ble diagnostisert før 50 år
A4: Familien: > 3 slektninger (1. eller 2. grads slektninger) med myeloid sykdom, langvarig trombocytopeni eller symptomer/tegn på arvelig sykdom predisponerende for myeloid neoplasi uavhengig av deres alder
B: Somatisk mutasjonsanalyse: Hvis resultatet av en somatisk mutasjonsanalyse tyder i
retning av en arvelig sykdomsgivende variant slik som mutasjon i: RUNX1, GATA-2, TP53,
Adaptert fra Garcia-Manero G et al. Myeodysplastic syndromes: 2021 update on diagnosis, risk stratification and management. (angi også denne som referanse) (,Am J Hematol. 2020 ;95:1399-1420)ETV6 og CEBPA. Mistanken bør vekkes hvis variant allel frekvensen (VAF) av den spesifikke varianten er i nivå 40-60 % (nær heterozygot) eller > 90 % (nær homozygot).
Varianter i DDX41 genet kan også representere en germline (kimbane) mutasjon. Slike arvelige varianter av DDX41 genet er assosiert med MDS og AML, gjerne i 55-60 års alderen.
C: Pasienten < 50 år med MDS/AML, men fyller ikke kriteriene for A eller B, men har:
Kromosom 7 aberrasjoner:
Ved forekomst av kromosom 7 aberrasjoner [monosomi 7, del(7q)/der(7)]i så ung alder, bør arvelig sykdom mistenkes (Konferer: «Germline predisposition to myeloid neoplasms:
Recommendations for genetic diagnosis, clinical management and follow-up»:
www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/Norsk-selskap-for hematologi) (269).
Diagnostikk av germline (kimbane-) mutasjon: Send blodprøve til et medisinsk genetisk laboratorium for undersøkelse av et bredere genetisk panel (germline (kimbane) mutasjoner).
«Norsk portal for medisinsk genetiske analyser» inneholder opplysninger om aktuelle laboratorier i Norge, hvilke genpaneler de enkelte avdelinger har og aktuell blodprøve revisisjon.
Det må foreligge en adekvat problemstilling og familieanamnese på rekvisisjonen slik at genetiker kan vurdere aktuelle gener for testing. Kontakt genetiker hvis usikkerhet.
Oppdagelse av germline (kimbane) mutasjon er av vesentlig betydning for behandling og ved seleksjon av donor ved allo-HCT
11.1 Vurdering av benmargsfunn/ oppfølgning ved usikker MDS-diagnose
Ved cytopeni / dysplasi uten blastøkning eller cytogenetiske avvik, må gjentagelse av blod/benmargundersøkelser vurderes fortløpende for å identifisere pasienter med raskt progredierende sykdom.
Hvis dysplasi er til stede i benmargen, det ikke er økning av blaster i blod/benmarg, ringsideroblaster < 5 %, ingen cytogenetiske avvik eller mutasjoner assosiert med MDS foreligger, så kan 6 måneders observasjonstid være nødvendig for å stille diagnosen MDS.
11.3. Prognose
Pga. heterogenisiteten ved MDS, som tilsier svært ulik forventet levetid, er det viktig med et prognostisk verktøy som kan forutsi noe om forventet levetid for hver enkelt pasient (basert på store pasientmaterialer).
Siden 1997 har «International Prognostic Scoring System» (IPSS) for MDS blitt brukt (275).
Dette tok utgangspunkt i 816 ubehandlede pasienter. Andel blaster i benmargen, cytogenetikk
og antall cytopenier la grunnlaget for dette scoringssystemet. En utfordring var blant annet at
dette ble laget mens definisjonen for AML var ≥30 % blaster i benmargen. MDS pasienter med
20–30 % blaster inngikk således. I 2012 publiserte Greenberg et nytt scoringssystem (Revidert
IPSS [IPSS-R]) (266) der de nye MDS- og AML kriteriene ble brukt. Vi anbefaler at MDS
pasienter karakteriseres etter IPSS-R systemet.
Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for MDS (266) er basert på en registerstudie som inkluderte 7012 ubehandlede pasienter med MDS fra ulike europeiske land.
Pasienter med sekundær/ behandlingsrelatert MDS og KMML med >12x10
9/L leukocytter ble ekskludert. IPSS-R inkorporerer prosentandel blaster i benmargen, cytogenetikk (Tabell 4) og grad av cytopeni (er) for å forutsi overlevelse og risiko for AML-utvikling. Dette gir 5 risikogrupper som skiller seg klart fra hverandre (Tabell 11.5a og 11.5b). For enkelhets skyld kan MDS deles inn i 3 risikogrupper basert på IPSS-R: «Lav risiko» (very low og low risk),
«Intermediær risiko», og «Høy risiko» (high og very high risk). Verdt å merke seg er at kompleks karyotype gir høyere risikoskår enn >10 % benmargsblaster (Tabell 11.5a).
Tabell 11.4 Cytogenetiske avviks betydning for prognosen ved MDS
(J. Clin. Oncol. 2012;30:820) Prognostiske
subgrupper Cytogenetiske abnormaliteter
Median overlevelse (år)
Median tid til 25 % har transformert
til AML
Very good -Y, del(11q) 5.4 Ikke nådd
Good Normal, del(5q), del(12p), del(20q), doble inkludert del(5q)
4.8 9.4
Intermediate Del(7q),+8,+19, i(17q), enhver annen enkel eller dobbel uavhengig klon
2.7 2.5
Poor -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), inkludert – 7/del(7q) eller begge, 3 abnormiteter
1.5 1.7
Very poor Komplex: >3 abnormaliteter 0.7 0.7
Tabell 11.5a. IPSS-R prognostisk risiko kategorier/skår (266)
Prognostiske
variable 0 0.5 1 1.5 2 3 4
Cytogenetikk Very good
– Good – Intermediate Poor Very
poor BM blaster <2 % – >2 %-
<5 %
– 5–10 % >10 % –
Hb >10 – 8–<10 <8 – – –
Trombocytter >100 50-<100 <50 – – – –
Neutrofile >0.8 <0.8 – – – – –
Tabell 11.5b. Overlevelse og transformasjon til *AML etter IPSS-R risk kategori
Risk gruppe Very low Low Intermediate High Very high
Risk skår <1.5 >1.5–3 >3–4.5 >4.5–6 >6
Pasienter, % 19 38 20 13 10
Overlevelse, år (median)
8,8 5.3 3.0 1.6 0.8
*AML Transformasjon NR (14,5–NR)
10.8 (9.2–NR)
3.2 (2.8–4.4)
1.4 (1.1–1.7)
0.73 (0.7–0.9)
* 25 % av pasientene, 95 % CI NR: not reached.
I tillegg til risikofaktorene angitt i IPSS-R, er andre faktorer av betydning for overlevelse og tid til AML transformasjon. Disse faktorene kan være spesielt viktige ved vurderingen av om pasienter med intermediær risiko er aktuelle kandidater for allo-HCT.
Prognostiske tilleggsfaktorer
• Komorbiditet (påvirket lever-, lunge-, hjerte-, nyrefunksjon, etc.) (276).
• Beinmargsfibrose grad 2 og 3 er assosiert med dårlig prognose
• Dynamikken av sykdommen (progressiv sykdom med rask økning av blaster, raskt tiltagende cytopeni eller klonal utvikling)
Prognostisk betydning av muterte gener:
Tabell 11.1.9b2 gir en oversikt over de vanligste somatiske mutasjonene ved MDS.
Mutasjoner i TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, NRAS og ASXL1 er vist å være forbundet med redusert overall survival (OS) i multivariable modeller justert for IPSS og IPSS-R i adskillige studier (208 210). Mutasjoner i TP53 og RAS-signalvei mutasjoner (NRAS, KRAS, PYTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 og KIT) synes å være assosiert med redusert overlevelse og høy recidivtendens etter allo- HCT. For mutasjoner i RAS-signalveien ble dette kun vist hos pasienter etter allo-HCT forbehandlet med RIC(PMID:28177873)
Mutert TP53 allell-status er rapportert å være en viktig prediktor for prognose og behandlingsrespons ved MDS. Det er vist at multi-hit TP53 status (TP53 endret multiple ganger) forekommer hos 2/3 av pasientene med mutert TP53 og er forbundet med biallelisk affeksjon. For å avgjøre om det foreligger multi-hit TP53 status, kreves undersøkelser som inkluderer mutasjoner, delesjoner og cnLOH. Den etablerte assosiasjon mellom kompleks karyotype og mutert TP53 kunne bare påvises hos pasienter med multi-hit TP53
mutasjoner(Bernard E et al Nature Medicine.2020;26:1549). Kompleks karyotype og multi-hit TP53 mutasjoner er vist å være en prediktor for høy risiko for transformasjon til AML og død uavhengig av IPSS-R risiko skår, og for høy recidivfrekvens etter allo-HCT (Bernard E et al Nature Medicine.2020;26:1549). På den annen side synes prognosen ved monoallelisk TP53 mutasjon å være den samme som ved vill-type TP53. Ved både primær og sekundær MDS tilsier multi-hit TP53 mutasjonsstatus at prognosen etter behandling er signifikant dårligere enn ved monoallelisk TP53 mutasjon (PMID:32747829). VAF av TP53 mutasjonen synes å ha prognostisk betydning for MDS-pasienter med monoallelisk TP53 mutasjon idet pasienter med monoalleliske TP53 mutasjoner og VAF > 22 % hadde økt risiko for død sammenlignet med vill-type pasienter. Pasienter med monoallelisk TP53 og VAF < 22 % hadde på den annen side OS som vill-type pasientene. Dette taler for at pasienter med monoalleliske TP53 mutasjoner og high VAF bør kontrolleres regelmessig. Pasienter med multi-hit TP53 har dårlig prognose uavhengig av VAF. (Bernard E et al Nature Medicine.2020;26:1549).
SF3B1 mutasjon er assosiert med ringsideroblaster og er forbundet med god progose ved benmargsblasttall < 5 % (270)
• DDX41 kan forekomme i form av en arvelig eller somatisk mutasjon. Noen ganger oppdages den arvelige mutasjonen først i 60 års alderen. Dette bør avklares konf. 11.1.9b3. Den er rapportert å være assosiert med god prognose (PMID:31484648; PMID: 30963592)
• Både antallet og klonstørrelsen av patogene mutasjoner i en pasient med MDS er funnet å ha
prognostisk betydning (Malcovati L Blood 2014;124:1513)
Anbefaling
Anbefaling for diagnose og prognose ved MDS:
•
Alle pasienter bør klassifiseres i henhold til WHO 2016 klassifikasjonen.
•
Alle pasienter bør risikostratifiseres i henhold til IPSS-R.
•
Myeloide mutasjoner (NGS) bør sjekkes hos alle pasienter som skal stamcelletransplanteres og før og under lenalidomidbehandling
•
Prognostiske tilleggsfunn som benmargsfibrose (grad 2–3), jernakkumulering og komorbiditet bør registreres
•
Raskt progredierende sykdom krever rask behandlingsstart
Responsevaluering
Alle pasienter, men spesielt pasienter aktuelle for allo-HSC bør vurderes etter International Working Group (IWG) fra 2006 (278).
Proposed modified International Working Group response criteria for altering natural history of MDS (278)
Tabell 11.5c International Working Group (IWG) modified response criteria IWG kriteriene (278) definerer fire aspekter av respons basert på behandlingsmål:
1. Endring i sykdommens naturlige forløp 2. Cytogenetisk respons
3. Hematologisk bedring (HI) 4. «Quality of life»
Kategori Responskriterier (respons må vare minst 4 uker)
Komplett remisjon (CR) Benmarg ≤5 % myeloblaster med normal modning av alle celleliner Persisterende dysplasia må noteres.
Perifert blod:
Hb ≥ 11 g/dl,
Trombocytter ≥ 100 x109/L, Neutrofile ≥ 1.0 x109/L Blaster 0
Partiell remisjon (PR) Alle CR kriteriene hvis unormale før behandling med unntak av:
Benmargsblaster redusert med ≥ 50 % relatert til før behandling, men fortsatt > 5 %
Cellularitet og morfologi ikke relevant
K komplett remisjon (CR) BM ≤ 5 % myeloblaster og redusert med ≥ 50 % relatert til før behandling
Perifert blod: Hvis HI respons, må noteres i tillegg til BM- CR Stabil sykdom Manglende oppnåelse av minst PR, men ingen holdepunkt for
progresjon over > 8 uker
Manglende effekt Død under behandling eller sykdomsprogresjon karakterisert ved forverring av cytopenier, økning i prosent BM blaster, eller progresjon til en mer avansert MDS subtype enn før behandling
Recidiv etter CR eller PR
Minst ett av det følgende:
• Tilbake til før behandlings BM blastandel (%)
• Reduksjon med ≥ 50 % fra maximum remisjon/respons nivå for granulocytter eller trombocytter
• Reduksjon av Hb med ≥ 1.5 g/dL eller transfusjonsavhengighet Cytogenetisk respons Komplett: Bortfall av kromosomavvik uten nytilkomne
Partiell: Minst 50 % redukjon av kromosomavvik Sykdomsprogresjon ≥ 50 % blastøkning
Ett av det følgende:
• Minst 50 % reduksjon fra maximum remisjon/ respons av granulocytter eller trombocytter
• Reduksjon av Hb med ≥ 2 g/dL
• Transfusjonsavhengig
Overlevelse Endepunkt:
• Totalt: Død av enhver årsak
• «Event free»: svikt eller død av annen årsak
• «PFS»: sykdomsprogresjon eller død pga. MDS
• «DFS»: tid til recidiv
• «Cause-specific death»: død relatert til MDS
Proposed modified IWG
Hematologisk improvement (HI)
respons criteria for hematological improvement
Responskriterier (respons må vare minst 8 uker) Erythroid respons (før
behandling <11 g/dl)
Hb økning med 1.5 g/dl
Relevant reduksjon av antall RBC transfusjoner med et absolutt antall på minst 4 RBC transfusioner/8 uker sammenlignet med antallet transfusjoner før behandling (de siste 8 ukene før behandling). Bare RBC transfusjoner gitt for Hb ≤ 9 g/dL før behandling vil telle med i den RBC transfusjonsevalueringen
Blodplate respons (før behandling <100 x109/L)
Absolutt økning ≥ 30 x 109/L for pasienter som startet med > 20 x 109/L Økning fra < 20 x 109/L til > 20 x 109/L og med minst 100 %
Neutrofil respons (før behandling <1.0 x109/L)
Minst 100 % økning og en absolutt økning på > 0.5 x 109/L Progresjon eller recidiv
etter HI
Minst 1 av det følgende:
• Minst 50 % reduksjon fra maximum respons nivå for granulocytter eller trombocytter
• Reduksjon i Hb med ≥ 1.5 g/dL
• Transfusjonsavhengig
1.2 Behandling og oppfølging ved MDS – resyme
• Regelmessig oppfølgning med klinisk vurdering og blodprøver
• Benmargsprøver bør gjentas for sykdomsverifikasjon og ved mistanke om progresjon
• Enhver MDS-pasient i alle risiko-kategorier bør vurderes m.t.p. allo-HCT som er eneste
kurative behandling
1.2.1 Behandlingsalgoritmer
1.2.1.1 Lav risiko- / intermediær risk MDS
• Behandlingen har til hensikt å bedre cytopeni(er) ikke minst Hb, hindre komplikasjoner slik som blødning og alvorlige infeksjoner, redusere transfusjonsbehov og bedre livskvalitet.
Regelmessig oppfølgning av pasientene er viktig slik at progresjon oppdages så tidlig som mulig.
• Vurder allo-HCT ved IPSS-R intermediær risk, spesielt ved IPSS-R ≥3,5 og ved høy-risiko tilleggsfaktorer (benmargsfibrose, høy risiko genetiske faktorer (mutasjoner i TP53 AXL1, RUNX1, EZH2, ETV6), høyt transfusjonsbehov og jernakkumulering, tegn til rask progresjon). Ved lav risiko MDS er det mer unntaksvis indikasjon for allo-SCT.
• Ved anemi, vurder indiksjon for ESA ± G-CSF hos pasienter med score 0 og 1 i.h.t den prediktive score for respons på ESA; Tabell 11.6.
• Ved MDS-SLD/MLD-RS er det spesielt god effekt av kombinasjonen G-CSF+ESA (indikasjon, se over). Ved manglende effekt av G-CSF+ESA, er Luspatercept aktuelt.
• Ved anemi bør symptomer, livskvalitet, komorbiditet og pasientens ønske tas i betraktning framfor en universell Hb-grense ved transfusjon.
• Jernchelerende behandling bør startes ved ferritin ≥ 1000-1500 eller etter transfusjon av ca. 25 enheter blod fortrinnsvis hos pasienter med lav- og intermediær risiko MDS. For transfusjonsavhengige pasienter aktuelle for allo-HCT er jernoverbelastning en prognostisk ugunstig faktor, og jernchelering bør derfor starte tidlig.
• Pasienter ≤ 70 år med MDS-SLD og MDS-MLD med cytopenier bør vurderes for immunosuppressiv behandling som ATG og /eller cicklosporin
• Behandling med lenalidomid bør vurderes hos pasienter med isolert del(5q) (med IPSS-R lav og intermediær risiko) som er behandlingsrefraktære for ESA+/- G-CSF eller som ikke er aktuelle i henhold til den prediktive modellen (Tabell 11.6). En forutsetning for å starte med lenalidomid er at mutert TP53 ikke påvises ved NGS, myeloid panel
• Pasienter med alvorlig cytopeni og transfusjonsbehov og som har sviktet på konvensjonell behandling, bør vurderes for kliniske studier.
• Følg opp pasient m.t.p. sykdomsprogresjon/ overgang til høyrisiko sykdom.
1.2.1.2 Høy risiko-MDS
• Vurder allo-HCT hvis akseptabel komorbiditet. Ingen øvre aldersgrense.
• Vurder behandling med hypometylerende behandling (azacitidine /decitabine)
• Vurder AML-lignende behandling, spesielt yngre «good-risk» pasienter
• God støttebehandling. Oppretthold akseptabel Hb: Ofte Hb >9 g/dl, pasientens valg, tenk livskvalitet.
1.2.2 Anemi 1.2.2.1 Bakgrunn
Rundt 90 % av pasienter med MDS har anemi. Mange har anemirelaterte symptomer som tilsier behov for behandling. For å redusere behovet for blodtransfusjon bør andre
behandlingsalternativ som erytropoiese-stimulerende medisiner (ESAs) +/- G-CSF, lenalidomid
og luspatercept vurderes.
Transfusjon av røde blodceller: For pasienter der allo-HCT ikke er aktuelt eller nært
forestående, bør det tilstrebes et Hb-nivå som tar hensyn til komorbiditet og gir pasienten god livskvalitet. Pasientens Hb-ønske bør vektlegges.(279)
Behandling med erytropoiese-stimulerende legemidler (ESAs)
Behandling med ESAs kan øke Hb-nivået, redusere transfusjonsbehovet og øke livskvaliteten hos pasienter med lav – og intermediær risiko MDS (280;281). Bivirkninger er sjeldne, men det er registrert hypertensjon og tromboembolisme (DVT, PE, hjerneslag) hos <5 % av pasientene.
Risiko for tromboembolisme kan øke ved rask Hb-stigning, og det anbefales derfor hyppig kontroll ved behandlingsstart. Initialt bør Hb holdes < 12 g/dL. Tillegg av G-CSF kan ha en synergistisk effekt og kan indusere respons hos ESAs refraktære pasienter (282). Bruk av ESAs har i retrospektive studier vist økt totaloverlevelse uten økt risiko for transformasjon til AML (283).
Indikasjon for ESAs+/- G-CSF
• Lav og intermediær risiko MDS
• Symptomatisk anemi, individuell vurdering, sjelden indisert ved Hb >10 g/dl.
• Prediktiv score for respons 0 eller 1 (Ikke ved score 2) (282).
Eksklusjonskriterier
• Blaster ≥ 10 %
• Prediktiv score for respons score 2 (282) Hvis jernmangel er jernsubstitusjon nødvendig.
Tabell 11.6 Prediktiv score for respons på erytropoiese stimulerende midler (282)
Transfusjonsbehov Poeng s-Epo Poeng
< 2 E SAG/ måned 0 < 500 U/L 0
≥ 2 E SAG /måned 1 ≥ 500 U/L 1
Predikted repons: 0 poeng 74 %, 1 poeng 23 %, 2 poeng 7 %
1.2.2.2 Kriterier for erytroid respons Partiell erytroid respons
Hos transfusjonsavhengige pasienter: Stabil anemi uten behov for transfusjoner Hos pasienter med stabil anemi: Økning i Hb ≥ 1.5 g/L
Komplett erytroid respons Stabil Hb >11.5 g/L
Dosering av erytropoiese-stimulerende medisiner Tilstreb Hb <12 g/dl
Startfase: Erytropoietin (EPO): Start med EPO 30 000 U/uke. Reduser initial dose ved nedsatt
nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 30 000 U 2 ggr pr uke hvis manglende respons
etter 8 ukers behandling. Doser >60 000 U/uke er ikke anbefalt.
Darbopoietin (DAR): Start med 300 µg/14 dgr eller 150 µg/uke. Reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 300 µg/uke hvis manglende effekt etter 8 uker. Unngå startdose 300 µg/uke, da dette kan gi rask og langvarig stigning i Hb med økt tromboserisiko.
G-CSF: Hvis manglende effekt av EPO/DAR etter 8 uker, vurder tilleggsbehandling med G-CSF.
Start med 300 µg (30 MIE) eller ekvivalent dose en gang ukentlig, alternativt 120 µg (12 MIE) filgrastim 2–3 ggr ukentlig. Dosereduser ved stigning i ANC til 6–10 x 10
9/l. Maks dose: 300 µg (30 MIE) x 3 ukentlig. Evaluer effekt av behandling med G-CSF i tillegg til full dose ESA etter 8- (16) uker. Hvis manglende effekt, seponer ESA og G-CSF.
Langtidsvirkende G-CSF (pegfilgrastim) har ikke blitt evaluert ved MDS og anbefales ikke.
Overdosering: Hvis Hb > øvre referanseområde, må behandlingen få en pause og venesectio vurderes. Doseredusert behandling kan restartes ved Hb < 12 g/dl.
Vedlikeholdsfase: Ved komplett respons (se over), reduser dosen hver 8. uke eller øk intervallet til neste injeksjon (spesielt ved DAR). Median EPO-dose er 30 000 U/uke, selv om noen pasienter responderer på lavere dose; 5000–10 000 U/uke.
Monitorer ferritin regelmessig, vurder i.v/p.o jernsubstitusjon hvis ferritin faller under øvre referanseområde, spesielt ved symptomer på jernunderskudd (lav MCV).
Ved behandlingssvikt/ tap av respons:
Vurder jern- eller Vit B12-mangel
Sjekk benmargen (aspirat) hvis ønsket behandlingseffekt ikke oppnås eller ved symptomer på sykdomsprogresjon.
Behandlingssvikt skyldes sykdomsprogresjon i 18–28 %.
Anbefaling
ESAs: grad A, evidensnivå Ib EPO + G-CSF: grad A, evidensnivå Ib DAR ± G-CSF: grad B, evidensnivå IIa
MDS-singel eller multilinje dysplasi (SLD /MLS)- med ringsideroblaster (RS) med transfusjonstrengende anemi
Indikasjonen for ESA +/- G-CSF er som ved MDS-SLD/MLD uten ringsideroblaster.
Synergieffekten mellom ESA og G-CSF er imidlertid mer uttalt ved MDS-RS enn uten RS Luspatercept er godkjent for MDS med ringsideroblaster med IPSS-R veldig lav, lav og intermediær risiko med transfusjontrengende anemi. Forutsetning for behandling er at pasientene ikke har effekt av, har mistet effekten av ESA+G-CSG eller at de ut fra den prediktive modellen ikke forventes å ha effekt (Tabell 11.6). Luspatercept gir økt grad av transfusjonsuavhengighet sammenlignet med placebo (henholdsvis 38% og 13%
transfusjonuavhengighet i minst 8 uker). (MEDALIST studien Fenaux et al. N Engl J Med 2020;382:140-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1908892). Luspatercept er et rekombinant fusjonsprotein som binder TGFbeta superfamilie-ligander og reduserer signalering gjennom SMAD2/3. Dette resulterer i erytroid modning gjennom differensiering av sen-stadium erytrocyttforløpere (normoblaster) i benmargen.
Dosering av luspatercept er 1,0-1,75 mg/kg subkutant hver 3. uke. Anbefalt startdose 1,0 mg/kg, med økning til 1,33 mg/kg og deretter 1,75 mg/kg. Doseøkning til neste dosetrinn dersom ikke transfusjonsuavhengighet etter to påfølgende doser (6 uker) på aktuelle dosetrinn
eller ved behov for nye transfusjoner etter oppnådd transfusjonsuavhengighet. I studien ble behandling avsluttet ved manglende effekt etter 25 uker. (Fenaux et al. N Engl J Med 2020;382:140-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1908892)
Vanligste bivirkninger er fatigue, diare, asteni, kvalme, svimmelhet og ryggsmerter, oftest milde. Studien var ikke stor nok til sikkert å kunne vurdere om det foreligger økt risiko for transformasjon til AML, men det var ingen indikasjon på dette (Fenaux et al. N Engl J Med 2020;382:140-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1908892)
Behandling med luspatercept er under metodevurdering i Nye Metoder https://nyemetoder.no/metoder/luspatercept).
Anbefaling
Anbefaling grad A, evidensnivå Ib
1.2.3 Lenalidomid Bakgrunn
Lenalidomid regnes som et immunmodulerende legemiddel (IMiD) som virker på E3 ubiquitin ligase cereblon, og induserer økt nedbryting av spesielle proteiner som er viktige for MDS - cellenes overlevelse. Virkningsmekanismen er fortsatt ikke fullstendig kartlagt (284).
Lenalidomid er godkjent for lav-risk MDS pasienter med 5q- med mangelende eller tapt respons på ESA eller for pasienter som ikke kan forventes å ha effekt av ESA+G-CSF etter den prediktive modellen for ESA behandling (Tabell 11.6).
Ved lav risiko MDS og del(5q) får ca. 76 % av pasientene redusert transfusjonsbehov og ca. 67
% blir transfusjonsuavhengige ved lenalidomid. Responsen er rask med median tid til effekt ca.
4.6 uker. Cytogenetisk respons er observert hos ca. 50 %. Responsen har en median varighet på ca. 2 år (285;286). Responsraten er høyere ved 10 mg/dag 21/28 dager sammenlignet med 5 mg/dag 21/28 dager(286).
Mutert TP53 kan påvises hos 12-17 % av pasienter med lav risiko MDS med 5q- før behandling med lenalidomid, og klonen kan øke under lenalidomidbehandling. Forskjellige studier (om enn ikke alle) har vist lavere responsrate og lavere sannsynlighet for cytogenetisk remisjon hos pasienter med mutert TP53 enn hos dem med vill-type TP53. Det er i tillegg funnet kortere responsvarighet, høyere risiko for AML transformasjon samt kortere event-free survival (EFS) og lavere overall survival (OS) hos pasienter med 5q- som har mutert TP53. Det tilrådes ikke oppstart med lenalidomid hos pasienter med 5q- hvis mutert TP53 er til stede. Under
behandling med lenalidomid bør mutasjonsstatus sjekkes idet mutante TP53 kloner kan utvikle seg og ekspandere under lenalidomidbehandlingen(287)(288). Disse muterte klonene kan ev.
være uttrykk for sykdomsprogresjon. Således bør benmargen undersøkes for tilsynekomst av mutert TP53 under lenalidomidbehandling. Ved påvisning av mutert TP53 bør lenaliodmid seponeres.
Kandidater aktuelle for allo-HCT kan behandles med lenalidomid, men mutert TP53 må ikke
foreligge ved start, og pasientene må følges meget nøye. Benmargen bør sjekkes 3-4 måneder
etter behandlingsstart for mutert TP53. Videre benmargsoppfølgning bør gjøres hver 6. måned
og hyppigere hvis nytilkomne cytopenier. Ved tilstedekomst av mutasjon i TP53, bør
lenalidomid seponeres, og det bør klargjøres for allo-HCT. Også tilstedeværelse av TET2 og RUNX1 tilsier økt fare for sykdomsprogresjon.
Indikasjon
Forutsetninger for behandling lenalidomid:
Lav risiko MDS med 5q- med tapt respons på ESAs +/- G-CSF eller lav sannsynlighet for respons iht. den prediktive modellen (tabell 11.6)
• MDS med < 5 % blaster i benmargen
• MDS med isolert del(5q), eller del(5q) med maksimum ytterligere ett cytogenetisk avvik (ikke kromosom 7 defekter).
• Ikke påvist mutert TP53 ved NGS, myeloid panel.
Pasienter som ikke bør behandles med lenalidomid:
• Pasienter med ≥2 cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q) eller som har kromosom 7 avvik.
• Pasienter med påvist mutert TP53
• Pasienter med blasttall >5 %
Dosering
Lenalidomid 10 mg gis x1 dag 1–21 med pause dag 22–28. Effekten synes å være bedre ved 10 mg enn ved 5 mg daglig (286). Ved eldre, svekkede pasienter og ved redusert nyrefunksjon (GFR 40–60ml/min) kan dosereduksjon vurderes.
Bivirkninger
Vanligste bivirkninger av lenalidomid er neutropeni og trombocytopeni (grad III og IV og ses hos ca. 50 %). Pasientene må følges med hyppige kontroller av blodtall (ukentlig), spesielt ved oppstart. Cytopeniene er oftest håndterbare med tillegg av G-CSF ved neutropeni (285).
Dosereduksjon kan bli nødvendig, men redusert dose kan gi redusert effekt, se over. Alle seksuelt aktive pasienter i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmidler grunnet fare for alvorlige fosterskader. Østrogenholdige prevensjonspreparater anbefales ikke grunnet økt risiko for VTE.
Pasienter bør informeres om en litt økt risiko for annen primær malignitet (observert ved myelomatose) (289).
Tap av respons
Ved tap av respons er det viktig å vurdere beinmargen med tanke på sykdomsprogresjon (blastøkning), nytilkomne mutasjoner (spesielt mutert TP53), eller nye cytogenetiske avvik. Det er økt risiko for progresjon til AML ved 2 eller flere cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q).
Lenalidomid bør seponeres, (285) og pasienten bør vurderes m.t.p. allo-HSCT hvis kontraindikasjoner ikke foreligger.
Anbefaling
Anbefaling grad A, evidens nivå 1b
1.3 Immunsuppresjon (IST) 1.3.1 Bakgrunn
Immunologisk dysregulering er et erkjent trekk ved MDS som antas å bidra til ineffektiv hematopoiese og sykdomsprogresjon. Immunsupprimerende terapi (IST) med
antithymocyttglobulin (ATG) og /eller Ciklosporin A (CsA) kan hos en liten gruppe MDS pasienter bedre cytopenier og redusere transfusjonsbehovet. Prediktivt for behandlingseffekt er ifølge studier: Hypoplastisk benmarg, god eller intermediær karyotype, HLA-DR15 positivitet, yngre pasienter, behandlingsstart i løpet av de 2 første år etter diagnose og kortvarig behov for blodtransfusjoner(291). IST med ATG fra hest eller kanin +/- CsA har i kliniske studier gitt trilineære responser fra 16 % til 67 %, gjennomsnittlig 30 % (290). Respons kan inntre i en eller flere linjer. For aplastisk anemi viser randomiserte studier at ATG fra hest (ATGAM) viste høyere respons rate enn ATG fra kanin. En prospektive randomisert studie for MDS bekreftet ikke dette, men denne studien var liten. Tillegg av cicklosporin til ATG ble også vist å gi høyere respons rate enn ATG alene ved aplastisk anemi. Det foreligger ingen sikre tilsvarende data for MDS. Siden de fleste undersøkelser med ATG ved MDS er utført med ATGAM og CsA, er det vanligvis disse medikamentene som brukes når det er indisert med IST som terapi ved MDS.
1.3.2 Indikasjon for ATG og/ eller ciclosporin A
• MDS med IPSS-R very low / low/ intermediate med anemi og/ eller neutropeni med økt infeksjonstendens og/ eller trombocytopeni
• Hypo (normo) blastisk benmarg
• HLA-DR15 positivitet: Styrker indikasjonen hos pasienter >50 år
• Fravær av ringsideroblaster Behandling med ATG
• ATG kan være forbundet med alvorlige bivirkninger som krever erfaring og ekspertise. Bør kun gis ved enheter der dette er tilgjengelig og der det er erfaring med ATG behandling.
• Bør ikke gis til pasienter >70 år eller ved vesentlig komorbiditet.
• Flere typer ATG fins. ATGAM bør fortrinnsvis velges Hest ATG, Pfizer (ATGAM); 40 mg/kg, d 1–4) 1. valg.
• Prednisolon (bør gis under ATG behandlingen). 1 mg/kg/dag på dag 1–10 (14), trapp ned til null i løpet 14 dager (291, 292).
• Observasjon med tanke på serumsyke: utslett, artralgi/artritt og feber
• Profylakse mot Pneumocystis jirovechi bør gis i minst 6 måneder.
• Profylakse med fluconazole og aciclovir bør vurderes.
Anbefaling ATG Grad B, evidensnivå 1b
Det er ikke vist for MDS at supplering med Ciclosporin A til ATG er bedre enn ATG alene slik det er vist ved aplastisk anemi. Fortsatt vil mange addere Ciclosporin. Det er opp til den enkelte Hos pasienter >70 år eller der pasienten ikke forventes å tolerere ATG kan Ciclosporin gis alene.
Ciclosporin A (CsA) oralt 2.5 mg/kg x2. Dosejustering etter serumspeil
• Ønsket CsA-speil 200 + /– 50
• Profylakse mot Pneumocystis jirovechi bør gis i minst 6 måneder.
Responsevaluering
• Respons kan være stabil. > 10 års varighet er rapportert
• Viktig: Respons kan inntre først etter 6–8 måneder
• Hvis progressiv sykdom etter 3–6 måneder eller manglende respons etter 6–8 måneder, vurder annen behandling
• Hvis manglende respons etter 8 måneder, stopp CsA.
• Hvis minimal respons, fortsett til 12 måneder. CsA skal trappes langsomt ned.
Anbefaling Ciclosporin A Grad B, evidensnivå III.
1.4 Jernchelering 1.4.1 Bakgrunn
Siden mange pasienter med MDS er avhengige av regelmessig blodtransfusjoner, og hver enhet blod inneholder 250 mg jern, vil disse pasientene ofte akkumulere store mengder jern.
Dette kan føre til overmetning av den fysiologiske systemiske «jern-carrieren» transferrin og forekomst av ikke transferrin-bundet jern sammen med dets reaktive fraksjon labilt
plasmajern. Patologisk høyt nivå av jern kan gi mange effekter som kan bidra til patogenese og komplikasjoner ved MDS (Gattermann N et al. Ann Hematol.2011;90:1) Det er foreløpig ingen studier som har vist effekt av jernchelering på langtidoverlevelse ved MDS slik som ved thalassemi, men en prospektiv randomisert studie som sammenlignet deferasiroks mot placebo er nylig publisert. Den inneholder data som tyder i retning av økt event free survival (EFS) ved bruk av deferasiroks (Emanuele Angelucci et al. Ann. Intern Med.2020;172:513-522).
Majoriteten av internasjonale guidelines anbefaler jernchelering ved ferritin >1000-1500 ng/ml. Det er 3 ulike jernchelerende medikamenter tilgjengelig i Norge; deferoksamin (DFO) (må gis i.v. eller s.c.) og to per orale medikamenter desferasirox (Exjade) og deferiprone (Ferriprox). I en stor prospektiv fase 2 studie ble 341 pasienter behandlet med deferasirox i et år (293). Reduksjon i ferritinnivå og labilt plasmajern ble observert. Medikamentet var vel tolerert. De viktigste bivirkningene var gastrointestinale bivirkninger og påvirket nyrefunksjon.
Det er ingen studier som har sammenlignet effekten av de ulike jernchelerende
medikamentene. I praksis er oftest oral chelering førstevalg. Hvis disse ikke er effektive eller tolerable, bør det skiftes til deferoksamin. Målet med behandlingen er å forhindre toxisk jernavleiring i organer som bl.a. hjerte og lever (294).
Det er mange studier som tyder på at systemisk jernoverbelastning har negativ effekt på overlevelsen ved allo-HCT ved MDS (295;296;297).
Transplantasjonsaktuelle MDS pasienter bør derfor starte jernchelering tidlig før allo-HCT.
1.4.2 Indikasjon for jernchelering
Ved ferritin >1000-1500 g/l hos:
• Pasienter med forventet langvarig blodtransfusjonsbehandling (MDS- veldig lav-, lav- og intermedær risiko)
• Pasienter aktuelle for allo-HSCT- er det spesielt viktig å unngå jernoverbelastning. Jernchelering er da indisert ved ferritin 1000.
Monitorering av jernchelering Mål: Ferritin <1000 g/l 1.4.3 Parenterale chelatorer
Deferoksamin (DFO) behandling
• 40 mg/kg (20–50 mg) ved subcutan infusjon over 8–12 timer 5–7 dager i uken.
• Alternativt: DFO 5–10 g over 5 dager via portal infusjonspumpe i veneport samtidig som pasienten får blodtransfusjon.
• Vitamin C 2–3 mg/kg/d (bedre jernutskillelsen). Bør starte 4 uker etter oppstart av DFO.
Obs. høyere dose med vit. C er assosiert med hjertearrytmier.
• Kontinuering 24 timers (uavbrutt) infusjon med DFO bør vurderes ved ferritin persisterende
>2500 og hjertesykdom.
• Ved alvorlig jernoverbelastning og utilstrekkelig effekt av DFO, kan kombinasjon med deferiprone eller deferasirox i vanlige doser prøves.
Anbefaling
Anbefaling grad B, evidence nivå III.
1.4.4 Orale chelatorer 1.4.4.1 Deferasirox behandling
• Tabletter (90, 180 og 360 mg). Startdose 7–14 mg/kg. Vanlig vedlikeholdsdose: 14–28 mg/kg. Max-dose 28 mg/kg.
• Desferasirox bør unngås hvis nyresvikt.
• Kontroll etter oppstart: Ukentlig de første 4 uker, så månedlig: Kreatinin, ASAT, ALAT Hvis kreatinin >2ULN, bør deferasirox stoppes. Sjekk urin: Obs. nefritt. Restart på lave nivå.
Anbefaling
Anbefaling grad B, evidence nivå IIa.
1.4.4.2 Deferiprone behandling
• 75 mg/kg (fordelt på 3 doser)
• Kan kombineres med DFO for å bedre jerncheleringen
• Kontroll etter oppstart: Blodtall ukentlig initialt for å utelukke deferiprone-indusert neutropeni. Meget sjelden. Forekomst er sannsynligvis < 1 %.
• Anbefales ikke hos pasienter med preeksisterende alvorlig neutropeni.
Anbefaling
Anbefaling grad B, evidence nivå III.
1.5 Trombocytopeni
Trombocytopeni er observert hos 40–65 % av pasienter med MDS. Hos 12 % av alle MDS- pasienter er blødninger primær dødsårsak. Behandlingsmulighetene er begrenset. Noen MDS- pasienter kan ha funksjonelle trombocyttdefekter.
1.5.1 Trombocytt transfusjoner
Platetransfusjoner kan i handlingsøyemed gis for å stoppe blødninger, eller prolaktisk før invasive prosedyrer for å forhindre blødninger. Ulempene er transfusjonsreaksjoner og alloimmunisering. Ved hyppige platetransfusjoner kan pasienten bli platerefraktær p.g.a alloimmunisering, og vil trenge trombocytter fra HLA-forlikelige givere.
Anbefaling
•
Gi platetransfusjon til trombocytopene pasienter ved moderat eller alvorlig blødning (nærmest uavhengig av trombocyttall). Noen få pasienter trenger trombocytter ved relativt høye trombocytt-tall pga.platedysfunksjon.
•
Profylaktisk platetransfusjon ved trombocytter under et fastlagt nivå anbefales vanligvis ikke ved kronisk trombocytopeni hvis pasienten ikke blør.
•
