BIOLOGISKE LEGEMIDLER

BIOLOGISKE LEGEMIDLER

Egenskaper, muligheter og begrensninger

The introduction of biopharmaceuticals at the end of the 20^th century has revolutionized the treatment of several diseases, particularly autoimmune diseases and cancer. New

developments in the production, structure, mode of action and survival of these therapeutics continue to make biopharmaceuticals even more relevant for the treatment of an increasing amount of disorders. This project thesis addresses the difficulty of defining what

biopharmaceuticals is and the consequences that come with the lack of a global definition.

Further it will look into the utilization of biologic therapeutics, focusing on autoimmune diseases and cancer. In the end, the limitations of biopharmaceuticals are discussed together with the advances made to reduce these limitations.

5. FEBRUAR 2021

UNIVERSITETET I OSLO Rebekka Grimsøen Veileder: Finn Olav Levy

1

Innholdsfortegnelse

Introduksjon ... 1

Metode ... 2

Hva er biologiske legemidler? ... 3

Hva kan biologiske legemidler brukes mot? ... 11

Autoimmune sykdommer ... 12

Kreft ... 22

Andre sykdommer ... 27

Biologiske legemidler inndelt etter angrepspunkt ... 32

Hva er begrensningene ved bruk av biologiske legemidler? ... 35

Diskusjon ... 44

Referanseliste ... 45

Introduksjon

Jeg har valgt å skrive om biologiske legemidler fordi jeg selv har hatt vanskelig for å gripe fatt om temaet ved undervisning av det. Samtidig har jeg skjønt at denne teknologien og denne typen legemidler har vært revolusjonerende innen moderne medisin, og at vi med denne typen medisiner kan håndtere sykdommer som vi tidligere hadde lite medisinsk hjelp til. Biologiske legemidler har blitt sammenlignet med «magic bullets», som alltid treffer målet etter avfyring (1). Denne klassen legemidler er meget fremtidsrettet, og derfor synes jeg det er verdifullt å bruke tid på å lære mer om dem.

Det er stadig nye biologiske legemidler som får markedsføringstillatelse i Norge. Bare fra juni 2020 til januar 2021 hadde tre nye biologiske legemidler mot kreft blitt markedsført i Norge.

Dette sier litt om den eksplosive utviklingen av disse legemidlene de siste årene. I tillegg har jeg gjennom media og i min tid som apotekmedarbeider sett at noen medisiner som går innenfor kategorien biologiske legemidler koster voldsomt mye, men at staten som regel dekker det. Høsten 2019 gikk det het debatt i media fordi migrenepasienter ikke fikk dekket det biologiske legemidlet Aimovig® på blå resept, og måtte derfor ut med 5500 kr månedlig av egen lomme (2). I desember samme år ombestemte imidlertid regjeringen seg, og

migrenepasienter skal nå få både Aimovig® og Ajovy® på blå resept (3). Hva kommer den

2 stive prisen av, tenkte jeg? Hvordan kan det koste såpass mye med biologiske legemidler? Og hvorfor engasjerer det så mange pasienter når det finnes annen behandling mot f.eks.

migrene? Er dette en ny vidundermedisin som virker bedre enn de tradisjonelle legemidlene?

Jeg har først lyst til å ta for meg hva biologiske legemidler er, inkludert hvordan de produseres og hvordan de virker. Jeg ønsker så å ta for meg hva vi kan bruke biologiske legemidler til; hvilke sykdommer kan disse legemidlene hjelpe mot, og er de da bedre enn konvensjonelle legemidler? På slutten av denne delen har jeg samlet informasjon om

forskjellige biologiske legemidler i Tabell 1. Helt til slutt vil jeg si litt om begrensningene ved bruk av biologiske legemidler og gjøre meg opp noen tanker om hvordan fremtiden ser ut for biologiske legemidler.

Metode

Det første jeg gjorde da jeg skulle begynne med denne oppgaven, var å få hjelp til å bruke PubMed som søkemotor. Ett enkelt søk på PubMed med søkeordet «biopharmaceuticals» gir fire millioner treff, og jeg skjønte derfor fort at dette måtte innsnevres. Her støtte jeg på min første utfordring: Det er vanskelig å begrense søket samtidig som jeg vil at det generelle og

«overflatiske» skal med. Med søkeordene (biologics[Title] OR biopharmaceuticals[Title] OR biological products[Title] OR Biosimilar Pharmaceuticals[Title] OR "Biological

Products"[Majr:NoExp] OR "Biosimilar Pharmaceuticals"[Majr] OR "Immune

Sera"[Majr:NoExp]) AND (Monoclonal antibodies[Title] OR monoclonal antibody[Title] OR

"Antibodies, Monoclonal"[majr]) AND "last 20 years"[PDat] AND ( English[lang] OR Danish[lang] OR Norwegian[lang] OR Swedish[lang] ) ble resultatet redusert til 940 treff.

Det hjelper, men er fortsatt for mye. I tillegg vil jeg skrive om mer enn bare monoklonale antistoffer, og det kan være relevant å lese litteratur fra før tusenårsskiftet også.

Jeg bestemte meg derfor for å begynne et annet sted. Siden jeg først har lyst til å ta for meg hva biologiske legemidler er og prøve å komme opp med en slags definisjon, tenkte jeg det ville være vanskelig å få et enkelt svar på dette i forskningsartikler. Jeg bestemte meg derfor for å se hva som var skrevet om biologiske legemidler i et par lærebøker i farmakologi. Derfra kunne jeg se hvilke forskningsartikler lærebokforfatterne hadde brukt som kilder, og jeg kunne søke opp artiklene de anbefalte og de jeg selv syntes virket interessante og relevante.

3 Derfra fant jeg noen spennende artikler, og fra disse artiklene har jeg gått inn på flere artikler som de hadde brukt som kilder, og så videre.

Gjennom hele prosessen har jeg delvis søkt med nye ord på PubMed, delvis funnet artikler i referanselista til artikler jeg har holdt på å lese. Da jeg f.eks. fordypet meg i psoriasis kunne jeg bruke søkeordene (psoriasis biologics) eller (psoriasis TNF inhibitors) og se gjennom en del av resultatene. Jeg må innrømme at jeg først har dømt artiklene ut fra tittelen, og at jeg så har dømt dem ut fra sammendraget (abstract) for å vurdere om de er relevante for min

oppgave. På denne måten har jeg sannsynligvis gått glipp av en del relevant litteratur, men jeg kan ikke komme meg gjennom alle artikler på området heller.

Enkelte ganger har jeg sett i norske lærebøker i indremedisin for å finne informasjon om sykdommer og prevalens i den norske befolkning. Jeg har også brukt en lærebok i patologi for å bedre forstå patogenesen bak revmatoid artritt. Jeg har vært innom søkemotoren Swemed+

et par ganger for å se om det er noen norske artikler om temaet, og den har stort sett videreført meg til Tidsskrift for Den norske legeforening. De gangene jeg henviser til artikler fra norsk media er det som regel fordi jeg husker dem fra da de ble publisert, og jeg har søkt dem opp gjennom Google. Jeg har også brukt Google som søkemotor for å finne definisjoner fra FDA (US Food and Drug Administration) og EMA (European Medicines Agency).

Hva er biologiske legemidler?

Vi mangler en god, global definisjon på hva biologiske legemidler er. På grunn av mange ulike definisjoner vil noen si at biologiske legemidler har eksistert så lenge som over 200 år.

Dersom denne definisjonen brukes er biologiske legemidler alt som er biologisk av natur og alt som fremstilles ved bruk av bioteknologiske metoder. Da kan vi regne den første

koppevaksinen som kom på slutten av 1700-tallet som det første biologiske legemidlet, for den ble fremstilt av levende virus fra kuer. Denne definisjonen er veldig vid og rommer både

«gammel» teknologi (proteiner og vaksiner derivert fra ikke-konstruerte organismer i tillegg til blod- og plasmaderiverte produkter) og «ny» teknologi (blant annet monoklonale

antistoffer og rekombinante proteiner som er genetisk konstruert) (4). Dette er en veldig stor gruppe legemidler, med et tydelig skille mellom gammel og ny teknologi. FDA (US Food and Drug Administration) bruker en liknende definisjon - «any virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, or analogous product applicable to the prevention, treatment or cure of diseases or

4 injuries of man» (5) - og derfor er det i USA ekstremt mange legemidler og stoffer som inngår i gruppen «biopharmaceuticals/biological products/biologics» (6). Det ser ut til at EU

regulerer biologiske legemidler litt mer snevert enn USA, og definerer «biologiske

medisinske produkter» som «et protein- eller nukleinsyrebasert farmasøytisk stoff som brukes til terapeutiske eller in vivo-diagnostiske formål, og som produseres på andre måter enn direkte ekstraksjon fra en naturlig (ikke-konstruert) biologisk kilde» (fritt oversatt, (4, 7)).

Denne definisjonen ligger nærmest min egen oppfatning av hva biologiske legemidler er etter undervisning på Det medisinske fakultet, og jeg synes det er mest naturlig å gå ut fra denne.

Jeg vil derfor i denne oppgaven kun fokusere på de biologiske legemidlene som fremstilles ved ny teknologi, og bruke det som definisjon. Som Rader (4) sier i sin artikkel er det å begrense biologiske legemidler til kun de som er fremstilt gjennom genetisk konstruksjon ikke optimalt, men det er akseptabelt så lenge man definerer at det er det man tar for seg.

Bruker vi denne definisjonen kan vi si at biologiske legemidler har vært på markedet siden tidlig på 1980-tallet, da rekombinant insulin (humulin) ble godkjent i 1982. De første

biologiske legemidlene som ble godkjent på denne tiden var rene kopier av humane hormoner og proteiner, og virket ved å erstatte eller øke konsentrasjonen av proteinet i kroppen (de hadde nøyaktig samme virkning som originalen). Etter humulin kom det også kopier av veksthormon, koagulasjonsfaktorer og andre blodprodukter (8). Selv om dette var

banebrytende teknologi, hadde vi allerede brukt proteiner som terapeutiske stoffer i lang tid før vi klarte å produsere dem på en rekombinant måte. Tidligere hentet vi insulin fra ulike dyrs bukspyttkjertel og veksthormon fra døde menneskers hypofyse. Dette kunne by på problemer dersom immunforsvaret gjenkjente insulinet som fremmed og genererte en immunrespons, eller man fikk overført prionsykdommer som Creutzfeldt Jakob fra

kadavrenes hypofyse (1). Med ny genteknologi og bruk av ulike ekspresjonssystemer for å fremstille rekombinante proteiner kan vi nå unngå disse problemene, og slik ble de første biologiske legemidlene revolusjonerende.

Siden 1980-tallet har ny teknologi ført til videre utvikling av disse enkle kopiene. Gjennom genkonstruksjon kan man endre på baserekkefølgen av en DNA-sekvens så

aminosyresekvensen, og følgelig proteinstrukturen, blir endret (1). Dette gjøres generelt for å forbedre et aspekt av proteinets aktivitetsprofil (8):

- Utvikling av raskere- eller sakterevirkende produkter

5 - Endring av proteinets biologiske halveringstid

- Endring av proteinets immunogenisitet

- Generering av nye fusjonerte (hybride) terapeutiske proteiner

=proteiner som er skreddersydd for å bedre oppnå forutbestemte terapeutiske mål Et tidlig eksempel på en slik konstruksjon er rekombinant insulin (humalog) der man byttet rekkefølgen på to aminosyrer (prolin²⁸-lysin²⁹  lysin²⁸-prolin²⁹) på plass 28 og 29 i B-kjeden av polypeptidsekvensen. Dette resulterte i et protein som har samme hypoglykemiske

potensial som naturlig insulin, men som virker mye raskere og derfor kan administreres like før måltid (8). Walsh (8) kaller disse biologiske legemidlene for «second-generation

biopharmaceuticals», og skiller dem dermed fra enkle kopier av stoffer vi allerede har i kroppen og naturen.

De rekombinante proteinene må dyrkes i et ekspresjonssystem. Det enkleste

ekspresjonssystemet er bakterier som E. coli, for de vokser raskt og er enkle å manipulere. De vil derfor produsere store mengder produkt på kort tid. Et problem med å bruke bakterier som ekspresjonssystem er at de ikke nødvendigvis har samme type posttranslasjonelle

modifikasjoner som dyreceller. Et annet problem er at produktet alltid må renses etter

fremstilling fordi de kan inneholde bakterielle endotoksiner. På grunn av disse prinsippene har vi derfor nå også mekanismer for å fremstille rekombinante proteiner i dyreceller, for

eksempel fra hamsterovarier. Disse krever som oftest mer varsomhet, og de deler seg saktere enn bakterier, noe som gjør at de ikke får produsert like mye produkt som bakterier. Hvilket ekspresjonssystem man velger er naturligvis med på å bestemme prisen på det endelige legemidlet, som ofte er mye dyrere enn syntetiske medikamenter. Nå forskes det også på andre måter å fremstille rekombinante proteiner på, som muligens kan gjøre produksjonen billigere og mer effektiv (1).

Selv om jeg begrenser definisjonen på hva biologiske legemidler er, vil jeg i resten av oppgaven fokusere på biologiske legemidler i form av monoklonale antistoffer og

fusjonsproteiner. Dette er fordi det særlig er disse gruppene legemidler som har vært i fokus på forskningsfronten (og mediafronten) de siste årene. I tillegg representerer de en egen gruppe terapeutiske midler med hensyn på produksjon, struktur, virkningsmåte og indikasjon, og de skiller seg tydelig fra endogene stoffer. Oppgaven må begrenses på en eller annen måte,

6 og da synes jeg det er naturlig, om ikke optimalt, å begrense meg til monoklonale antistoffer og fusjonsproteiner.

Monoklonale antistoffer (mAb’er) er en type biologiske legemidler som har revolusjonert behandlingen av ulike sykdommer. Menneskeserum inneholder vanligvis polyklonale antistoffer, altså en blanding av alle typer antistoffer som reagerer på et spesifikt antigen.

Dette har blitt brukt som antidot mot for eksempel slangegift, men er ikke optimalt å bruke ettersom man ikke kan forutsi hvor god effekten er, og man ikke kan hente ut et ubegrenset volum serum fra ett menneske på én gang (1). Derfor var behovet stort for å finne en måte å produsere monoklonale antistoffer på, som både var meget spesifikke og kunne produseres i store kvantum. I 1975 oppdaget Köhler og Milstein en måte å produsere hybridomer på (1, 9), som viste seg å bli veldig viktig for videre utvikling av biologiske legemidler (Figur 1):

En mus immuniseres med det valgte antigenet, og milten eller en

lymfeknute høstes for å separere B- celler. Disse B-cellene fusjoneres med en passende myelomcelle som har blitt valgt ut på grunn av dens gode evne til å vokse i medium supplert med HAT (hypoxanthin, aminopterin og

thymidin). Kun myelomceller som fusjonerer med B-celler overlever i HAT-mediet. Disse kalles hybridomer, og de ekspanderer i kultur.

Hybridomene som er av spesiell interesse selekteres basert på en

spesifikk screeningteknikk for så å klones med «limiting dilution», som vil si at

hybridomcellene fortynnes til et passende antall per brønn og en andel brønner inneholder kun én enkelt klon (10). Deretter kan man plukke enkeltceller fra brønnene og dyrke dem videre.

De monoklonale antistoffene som disse hybridomene produserer kan så høstes og renses før klinisk bruk (9, 11, 12).

Figur 1: Hybridomer produserer antistoffer. Laget med BioRender (BioRender.com)

7 Monoklonale antistoffer består av fire polypeptidkjeder; to identiske lettkjeder og to identiske tungkjeder. Disse er arrangert i en Y-form (8). Vi kan også dele antistoffer inn i en Fc-del og to Fab-deler (armene på Y-en). Den ytterste delen av Fab er det variable domenet mens resten av antistoffet kalles det konstante domenet (1). Helt ytterst på det variable domenet finner vi det hypervariable området som kalles CDR, complementary determining region (13), og er det som faktisk gjenkjenner antigenet og binder til det (1, 8).

De første monoklonale antistoffene var fullstendig derivert fra mus og kalles dermed murinantistoffer/murinmonoklonaler. Disse førte til immunreaksjoner hos 50-80% av pasientene (1, 8) fordi deres immunsystem gjenkjente dem som noe fremmed og dannet anti drug antibodies (ADA’er) (13). I tillegg hadde de relativt kort halveringstid, og de var dårlige triggere av humane effektorfunksjoner (f.eks. aktivering av komplementsystemet) (8). Dette gjorde at legemidlene ikke var like effektive som man hadde ønsket. For å overkomme disse problemene ble det utviklet metoder for å produsere mAb’er med minimalt med ikke-humane komponenter, der genetisk konstruksjon ble en sentral del av produksjonen (8, 14). Dette har resultert i mange forskjellige klasser med monoklonale antistoffer, som alle har egne navn (Figur 2) (13):

- Murinantistoffer: Derivert direkte fra mus. Ikke lenger av klinisk relevans på grunn av høy immunogenisitet (=legemidlets evne til å fremkalle en anti-legemiddel-

immunrespons, mer om dette i siste del av oppgaven) (13).

- Kimere antistoffer: Hybridantistoffer generert gjennom spleising av gensekvensen som koder for den musederiverte variable regionen på antistoffet og

nukleotidsekvensen som koder for den konstante regionen på menneskelige antistoffer (8, 13). Disse er mindre immunogene enn rene murinantistoffer, aktiverer humane effektorfunksjoner bedre der det er ønskelig (bl.a. kreftmedisiner som aktiverer komplement gjennom Fc-delen), og har lengre halveringstid enn murinantistoffer (1, 8).

- Humaniserte antistoffer: Lages ved at man produserer murinantistoff mot det antigenet man er ute etter og isolerer nukleotidsekvensen som koder for CDR-regionen (den hypervariable regionen). Denne sekvensen erstatter CDR-regionen på et humant antistoff (1, 8, 13). Resultatet er et antistoff som er helt humant utenom akkurat det antigenbindende setet. Disse er naturligvis enda mindre immunogene enn kimere antistoffer, og deres halveringstid er nesten like lang som naturlige, kroppslige antistoffer (8).

8 - Fullstendig humane antistoffer: Tidligere produsert ved immunisering av transgene

mus som uttrykker humane antistoffgener eller ved rekombinant ekspresjon av humane antigenbindende fragmenter i en bakteriofag og påfølgende seleksjon basert på ønskelige antigenbindende egenskaper (14). Nå har vi humane antistoffbiblioteker der vi kan lage et syntetisk immunsystem i en testtube (produsert gjennom

bakteriofagteknologi), som gjør at vi ikke har behov for immunisering av levende dyr for å produsere antistoffer lenger (13, 15).

Gjennom proteinkonstruksjon kan vi også danne nye «fusjons-» eller hybridlegemidler. Disse fusjonsproteinene består av to eller flere naturlige polypeptider (eller fragmenter av

polypeptider) som er bundet sammen (1, 8). Vanligvis har den ene delen en molekylær gjenkjenningsfunksjon mens den andre har en effektorfunksjon (8). En av funksjonene til et fusjonsprotein kan være å binde til ønsket reseptor (målet), for så å internalisere hele reseptor- ligandkomplekset i cellen. Inne i cellen kan effektorfunksjonen av fusjonsproteinet utøve funksjonen sin, for eksempel å sørge for intracellulær ødeleggelse og følgelig død. Etanercept var et av de første godkjente fusjonsproteinene, og består av den ekstracellulære,

ligandbindende delen av TNF-reseptor (TNF=tumornekrosefaktor) fusjonert til Fc-delen av humant IgG (immunglobulin G) (1, 8). Dette vil binde til TNF og virke som kompetitiv antagonist (konkurrerer mot de naturlige TNF-reseptorene). Derfor virker det

antiinflammatorisk i ledd som er angrepet av revmatoid artritt ettersom disse leddene har overflod av TNF-α (8), men det er også godkjent til behandling av flere andre

inflammatoriske sykdommer (1, 11, 16). IgG-delen av fusjonsproteinet sørger for økt halveringstid (1, 8).

Mange rekombinante terapeutiske produkter er endret på etter syntese. Dette innebærer vanligvis kovalent binding av en kjemisk gruppe til polypeptidets grunnstruktur eller endring

Figur 2: Struktur og navneregel på forskjellige monoklonale antistoffer og fusjonsproteiner. Laget med BioRender (BioRender.com)

9 av eksisterende posttranslasjonelle modifikasjoner, som glykosyleringsmønster. En vanlig form for denne type konstruksjon er kovalent binding av polyetylenglykol (PEG) til polypeptidets grunnstamme. PEGylering øker halveringstiden i plasma ved å redusere

systemisk clearance, og kan også redusere immunogenisitet (17). Da blir doseringsintervallet redusert, og vi får sannsynligvis høyere compliance fra pasienter. Også kovalent binding av karbohydrater vil gi økt halveringstid og følgelig redusere doseringsintervallet (8).

Biologiske legemidler har en rekke ulikheter fra konvensjonelle legemidler med hensyn til farmakokinetikk (1). Dette skyldes blant annet størrelsen, den komplekse strukturen og produksjonsmåten til de biologiske legemidlene sammenlignet med konvensjonelle

legemidler. Molekylvekten til et syntetisk legemiddel er vanligvis <1 kDa (20-100 atomer), mens molekylvekten til biologiske legemidler spenner fra noen få kDa til 1000 kDa (18). Selv om en aminosyresekvens er lik hos to forskjellige biologiske legemidler, kan forskjeller i sekundær-, tertiær- og kvartærstrukturen gjøre at de får helt ulike egenskaper (16), og derfor er det mange faktorer utenom selve aminosyresekvensen som må tas i betraktning når man vurderer funksjonaliteten til et biologisk legemiddel (18). Proteinfolding, fosforylering, PEGylering, karboksylering og andre modifikasjoner er alle med på å påvirke den

farmakokinetiske profilen til biologiske legemidler (18), som skiller seg fra konvensjonelle legemidler:

- Administrering: Hovedsakelig parenteral fordi proteiner brytes ned i mage-tarm- systemet ved peroral administrasjon (1, 18). Vanligvis intravenøse (IV),

intramuskulære (IM) eller subkutane (SC) injeksjoner (1, 18).

- Absorpsjon og biotilgjengelighet: Absorpsjon ved SC og IM administrering tar

vanligvis lang tid på grunn av deres store molekylstørrelse, som gjør at det tar lang tid å nå toppkonsentrasjon (høy Tmax) (1, 18). Den langsomme absorpsjonen fra

innstikkstedet skal komme av at biologiske legemidler hovedsakelig absorberes gjennom lymfesystemet, som ikke har så stor gjennomstrømningshastighet (18, 19).

Biotilgjengelighet ved IV administrering er naturligvis på 100%, mens den er litt lavere for IM eller SC administrering, varierende fra 50-100% (20).

- Distribusjon og halveringstid (mAb’er): Siden mAb’er har en høy molekylvekt, ladning og binder til deres mål med høy selektivitet og lav uspesifikk binding, er distribusjonsvolumet som regel ganske lavt, vanligvis 2-4 liter (18). Likevel kan mAb’er distribueres til perifere vev gjennom paracellulær eller transcellulær transport

10 (passiv diffusjon er ikke vanlig for så store molekyler) (18, 20). Monoklonale

antistoffer distribueres nesten ikke til CNS pga. blod-hjerne-barrieren (19).

Halveringstiden til biologiske legemidler er som regel ganske lang sammenlignet med konvensjonelle legemidler (1).

- Nedbrytning: Vanligvis ikke gjennom metabolsk nedbrytning i lever eller ekskresjon i urin eller galle, slik som er vanlig for konvensjonelle legemidler (1, 18). Noen

antistoffer kan være i sirkulasjonen i flere uker før det tas opp av lymfatisk drenasje (1) og brytes ned av lysosomal proteolyse, som forekommer i hele kroppen (18). Noen

«mindre» mAb’er (<69 kDa) kan skilles rett ut gjennom nyrene (1, 18), og man må derfor være ekstra oppmerksom på konsentrasjonen av disse legemidlene hos nyresviktpasienter (18). Dersom immunforsvaret vårt reagerer på det biologiske legemidlet som noe fremmed, vil kroppen kvitte seg med legemidlet raskere (1, 18, 20). Dette skjer når kroppen danner ADA’er (anti drug antibodies) eller

immunkomplekser som aktiverer proteolytisk eliminering i det retikuloendoteliale system (18).

- Legemiddelinteraksjoner: Mye mindre vanlig med farmakokinetiske interaksjoner ved biologiske legemidler enn for konvensjonelle legemidler (1) fordi de har en helt annen form for clearance og nedbrytningsprofil (18).

- Toksisitet og bivirkninger: Mindre hyppig enn for konvensjonelle legemidler på grunn av deres ekstraordinære spesifisitet så de stort sett bare angriper akkurat det som er kilden til sykdom og ikke noe annet (1).

Inntredenen av biologiske legemidler har revolusjonert behandlingen av flere typer sykdom (16). Det er dessverre fremdeles et stort problem med kostnadene til disse legemidlene, for de utgjør en enorm økonomisk byrde for helsevesenet i flere land (16, 21). Etter at patentet til originalpreparatene har gått ut, har også andre firmaer begynt å produsere lignende biologiske legemidler til en billigere penge enn innovatøren (21). Det er ikke mulig å lage helt identiske kopipreparater av biologiske legemidler (22) fordi molekylene er så komplekse og de

produseres i et levende, biologisk system (23). Dette gjør at kopiene som lages vil kunne avvike noe i sin molekylære oppbygning, men de biologiske og kliniske effektene vil være de samme (22). Disse kopiene kan derfor ikke kalles generika (23, 24), men har fått navnet biotilsvarende legemidler (biosimilars). De defineres som et biologisk legemiddel som er høyst likt et annet, allerede godkjent biologisk legemiddel, uten noen klinisk relevant forskjell

11 i effekt og sikkerhet (24-26). Et viktig poeng når det gjelder sikkerheten til biotilsvarende legemidler sammenlignet med originalpreparatet er at forskjellige produksjonspartier (batcher) av originalpreparatet heller ikke vil være identiske (16, 23, 27), og sånn sett kan man tenke at biotilsvarende legemidler kan være så å si like trygge å bruke som

originalpreparatet.

Mangelen på en god, global definisjon på hva biologiske legemidler er har ført til at flere store farmasøytiske firmaer utnytter det gode omdømmet til ordet «biopharmaceutical» og

innlemmer det i sitt eget navn og til sine egne produkter. Det er som nevnt flere ulike definisjoner, og disse firmaene adopterer den terminologien og definisjonen av biologiske legemidler som passer best med deres egen målgruppe og det de selv vil fronte. Til tross for dette forblir biofarmasøytiske produkter og teknologier lett identifiserbare og differensierbare fra syntetiske eller kjemiske produkter og teknologien bak produksjonen av dem; alt man trenger å gjøre er å se på produktenes art og deres fremstilling. Det er likevel viktig å komme opp med en global definisjon på hva biologiske legemidler er og ikke er, så vi får skapt konsensus rundt temaet biologiske legemidler (4). Gjersvik (28) argumenterte i 2010 for å bruke en annen betegnelse på disse legemidlene som var mer beskrivende for deres funksjon, nemlig selektivt immunmodulerende legemidler. Gjersvik måtte selv konstatere i 2019 at forslaget ikke hadde fått gjennomslag, og at begrepet biologiske legemidler nå er så innarbeidet at det er lite hensiktsmessig å motarbeide det (22).

Hva kan biologiske legemidler brukes mot?

Biologiske legemidler har særlig blitt viktig i behandling av autoimmune sykdommer og kreft, og jeg vil derfor ta for meg disse to hovedgruppene sykdommer som indikasjon for

behandling med biologiske legemidler. I tillegg har det i senere tid blitt markedsført flere andre biologiske legemidler som har andre indikasjoner, som hjerte-kar-sykdom og migrene, og disse vil jeg ta for meg i undergruppen «andre sykdommer». En oppsummering av flere biologiske legemidler, deres virkningsmekanismer og indikasjoner er samlet i Tabell 1.

12

Autoimmune sykdommer Psoriasis

Psoriasis er en av de autoimmune sykdommene der biologiske legemidler har vært aktuell behandling i mange år. Psoriasis er en kronisk, immunmediert hudsykdom som karakteriseres av velavgrensede, erytematøse plakk med deskvamasjoner (16). Siden omtrent 90% av psoriasispasientene har plakkpsoriasis (psoriasis vulgaris) (16, 17, 29), er det hovedsakelig behandling mot denne formen jeg vil ta for meg. Mer enn 30% av pasienter med psoriasis utvikler også psoriasisartritt, som er med på å redusere livskvaliteten og fysisk yteevne betraktelig (30). Flere av de biologiske legemidlene som brukes mot plakkpsoriasis vil også ha effekt på psoriasisartritt (17). Psoriasis er en relativt vanlig sykdom i Europa, og

forekommer sjeldnere hos asiater (31). Når vi ser samlet på rapporterte tilfeller av psoriasis og/eller psoriasisartritt er prevalensen på opptil 9,7% i den skandinaviske befolkning (32).

For å forstå hvorfor ulike biologiske legemidler har en effekt mot psoriasis er det viktig å kunne noe om patogenesen til psoriasis. Patogenesen er komplisert og ikke fullt ut forstått (16). Litt forenklet kan patogenesen ved psoriasis deles inn i en initieringsfase som muligens forårsakes av et traume, fysisk skade, en infeksjon eller medisiner som interagerer med en genetisk sårbarhet, og en opprettholdelsesfase preget av kronisk progresjon. Dendrittiske celler spiller en særlig stor rolle i initieringsfasen gjennom utskillelse av ulike cytokiner, bl.a.

TNF-α, IL-12 og IL-23 (IL=interleukin). De to sistnevnte er viktige for differensiering og proliferasjon av hhv. Th1- og Th17-celler. TNF-α regulerer dendrittiske cellers evne til å aktivere T-celler i tillegg til å fremme T-celleinfiltrasjon i inflammert hud. Aktivering av T- celler og det adaptive immunsystemet er viktig for opprettholdelsesfasen. Th17-celler sekrerer IL-17, IL-21 og IL-22, som alle aktiverer keratinocyttproliferasjon i epidermis. TNF-α legger også til rette for bedre IL-23-produksjon i dendrittiske celler og forbedrer effekten av IL-17 på keratinocytter. Det er vist at TNF-α—IL-23—IL-17-immunaksen er særlig fremtredende ved plakktype psoriasis. Resultatet av patogenesen er en vedvarende inflammasjon som fører til ukontrollert keratinocyttproliferasjon og dysfunksjonell differensiering, og dette gir de kliniske symptomene på sykdommen (17, 29).

Vi har lenge hatt konvensjonelle behandlingsformer mot psoriasis i mange ulike former:

topikale kortikosteroider, topikale retinoider, D-vitaminanaloger, salisylsyre, fototerapi, metotrexat og ciklosporin A for å nevne noen. De fleste av disse behandlingsformene er ikke helt optimale, blant annet fordi det er grisete med topikal administrasjon, de har begrenset

13 effekt, og mange har også hyppige bivirkninger. Dette gir dårlig compliance. Behovet for mer målrettet behandling har derfor vært stort (16).

En naturlig innfallsvinkel ved behandling av psoriasis med biologiske legemidler er å hemme ulike faktorer som spiller en rolle for patogenesen. De senere årene har det kommet mange slike biologiske legemidler, og biotilsvarende legemidler av de første godkjente legemidlene er også på vei fremover og inn i klinikken. De biologiske legemidlene som brukes ved plakkpsoriasis hemmer hovedsakelig cytokinene TNF-α, IL-23 eller IL-17:

- TNF-α-hemmere: Det er foreløpig fire typer TNF-α-hemmere på markedet med plakkpsoriasis som godkjent indikasjon; adalimumab, infliximab, etanercept og certolizumab pegol (17). De tre førstnevnte har vært tilgjengelige i mer enn ti år allerede (16). De vil alle nøytralisere TNF- α-aktivitet ved å binde til dens løselige og membranbundne form (17), og dette vil føre til reduserte celletall av både T-celler og dendrittiske celler, og følgelig redusert mengde cytokiner som disse cellene skiller ut (29). TNF-α-hemmere anses på generelt grunnlag å være ganske trygge medisiner som tolereres godt (16). De kan i noen tilfeller føre til reaktivering av latent tuberkulose, og derfor er det viktig med nøye undersøkelse og screening før pasienten begynner på et slikt legemiddel (33). I og med at infliximab er et kimerisk monoklonalt antistoff er det naturlig å tenke at den har størst potensial av disse fire legemidlene til

immunogenisitet gjennom dannelse av ADA’er (Anti Drug Antibodies). Takahashi (34) viser til at det også kan forekomme ved bruk av adalimumab, og at forekomsten av disse nøytraliserende antistoffene reduserer effekten av medikamentet i pasienter med psoriasis. Certolizumab pegol består av kun Fab-domenet til TNF-α-reseptor bundet til PEG. Siden det mangler Fc-domenet vil det ikke transporteres aktivt over placenta, og det er derfor godkjent for bruk under svangerskap og amming (17). TNF- α-hemmere er også effektive ved psoriasisartritt (17).

- IL-23/IL-12-hemmere: IL-23 er en heterodimer bestående av subenhetene p19 og p40 (17), hvorav p40 også er en subenhet av IL-12 (30). Ustekinumab er en p40-hemmer som nøytraliserer IL-23 og IL-12 så de ikke får bundet til sine reseptorer, og hemmer med dette hhv. Th17- og Th1-signalering (29). Bivirkninger av dette legemidlet omfatter øvre luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt, fatigue og hodepine. Man har sett at Th1-signalering er viktig for immuniteten mot bakterielle og virale patogener, og det ble derfor forsket på biologiske legemidler som kunne hemme p19-subenheten av IL- 23, slik at vi slipper nøytraliseringen av IL-12 (17). Guselkumab, tildrakizumab og

14 risankizumab er eksempler på p19-hemmere som nå er tilgjengelige for behandling av plakkpsoriasis (17, 30).

- IL-17-hemmere: Tre legemidler i denne gruppen er foreløpig indisert ved plakkpsoriasis; secukinumab, ixekizumab og brodalumab. Secukinumab og ixekizumab hemmer IL-17A, mens brodalumab hemmer IL-17A-reseptor, og vil derfor hemme virkningen av både IL-17A, -E og -F (17). Bivirkningene er generelt milde som øvre luftveisinfeksjon, nasofaryngitt og hodepine (16). Ettersom IL-17A er viktig ved forsvar mot soppinfeksjoner, vil hemming føre til hyppigere mukokutane candidainfeksjoner, men de rapporterte tilfellene har vært milde eller selvbegrensende (17, 29). IL-17-hemmere bør ikke brukes ved Crohns sykdom (17), ettersom det har vist at det kan føre til eksaserbasjoner av IBD (35).

IL-23- og IL-17-hemmere har vist å ha en langvarig opprettholdt klinisk effekt (30).

For å se på effekten av de ulike biologiske og konvensjonelle legemidlene som brukes ved psoriasis bruker de fleste kliniske studier PASI75 som et mål på effekt (36). PASI står for Psoriasis Area and Severity Index, og er et redskap der man vurderer grad av alvorlighet på lesjonene og hvor stor del av kroppen som er affisert (37). Dette vurderes både før og etter behandling med medikamenter, og ved PASI75 har pasienten oppnådd 75% reduksjon av sin opprinnelige PASI-score (36). Carlin (36) argumenterer for at det bør være godt nok å oppnå PASI50 i studier for å si at et legemiddel er effektivt, blant annet fordi QoL (Quality of Life) forbedres allerede på dette nivået. Studier har vist at de biologiske legemidlene som foreløpig er tilgjengelige mot plakkpsoriasis vil resultere i PASI75 hos en stor andel av pasientene (49- 91%), og at 1/3 av pasientene faktisk oppnår PASI90 (sett bort fra etanercept) (30). IL-17A- antagonister har vist seg å være de biologiske legemidlene som har raskest innsettende effekt, og brodalumab kan faktisk gi PASI50 allerede før det er gått to uker (30).

Inflammatorisk tarmsykdom

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD=inflammatory bowel disease) er en kronisk, idiopatisk betennelsessykdom i mage-tarm-systemet som omfatter de to sykdommene ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD). De karakteriseres begge av gjentakende remisjon og

tilbakefall, og veldig varierende grad av utbredelse og alvorlighetsgrad fra pasient til pasient.

Ulcerøs kolitt affiserer kun tykktarmen og «spiser» seg oppover fra anus til den stopper ved overgangen til tynntarmen (valva ileocaecalis/papilla ilealis). Inflammasjonen ved UC er bare

15 i slimhinnelaget, og resulterer derfor ofte i blodig diaré som følge av erosjoner. Crohns

sykdom kan forekomme i hele GI-traktus fra munnhule til anus, men vil i motsetning til UC kun bre seg flekkvis. Siden CD gir en transmural inflammasjon gjennom hele tarmveggen er det ikke like vanlig med blodig diaré. Begge to kan i tillegg til plager fra tarm også gi

symptomer fra andre organer som øyne, ledd, hud og lever. Vi regner med at det i Norge i dag er mellom 0,5-1% av befolkningen som lider av IBD (38), og at forekomsten øker (21, 39).

Forskere mener at IBD skyldes et intrikat samspill mellom gener, eksterne miljøfaktorer, mikrobiomet i tarmen og immunsystemet, og at alle disse utgjør en viktig del av patogenesen (40, 41). Flere studier har vist at IBD-pasienter har et snevrere biologisk mangfold av fekalt mikrobiom, og at deres mikrobiota er mindre stabilt enn hos friske personer (40).

Hovedmekanismen som får i gang patogenesen ved IBD ser ut til å være en svekket slimhinnebarriere i tarmen så antigener kommer seg gjennom og blir tatt opp av

antigenpresenterende celler (APC) (21). PRRs (pattern recognition receptors) kan gjenkjenne PAMPs (pathogen associated molecular patterns) på mikrober, og den dendrittiske cellen vil aktivere det medfødte og det adaptive immunsystem (42). En unormal Th1-respons (indusert av IL-12) ved CD og Th2-mediert respons (indusert av IL-4) ved UC har lenge vært å anse som en viktig del av patogenesen (43), men en absolutt forklaring gir det ikke, ettersom forsøk med legemidler som hemmer spesifikt Th1- eller Th2-signalveiene ikke har vist å gi effekt ved hhv. CD og UC (42). Th17-aktivering er også en del av patogenesen ved både CD og UC (40, 43), og som tidligere nevnt er IL-23 viktig for differensiering og ekspansjon av Th17-celler, som så kan sekrere IL-17. Når T-cellene er aktivert vil de skille ut interferon og TNF, som vil rekruttere makrofager til inflammasjonsstedet (21). Integriner i form av α4β7 (43) er viktige celleadhesjonsmolekyler som sørger for at betennelsescellene kommer inn til inflammasjonsstedet (21). Celletallet av makrofager er økt i den betente slimhinnen ved IBD, og de vil være med på å produsere og skille ut IL-12 og IL-23, som driver inflammasjonen videre (43).

Hovedmålet med farmakologisk behandling av IBD er å redusere den generelle

inflammasjonen, og dermed redusere symptomene. I det siste har man også laget legemidler som kan ha en positiv effekt på slimhinnetilheling. Med behandling vil vi kontrollere akutte forverringer, unngå tilbakefall, behandle spesifikke komplikasjoner og overvåke suspekt malign utvikling. Konvensjonelle legemidler som brukes mot IBD omfatter

mesalaminderivater, glukokortikoider og immunsuppressiva (f.eks. metotrexat). Fokuset på behandling har endret seg fra å dreie seg om støttende og symptomatisk behandling til å dreie

16 seg mer om terapeutisk og kurativ behandling, og til dette har flere biologiske legemidler vist seg å være meget effektive (21):

- TNF-α-hemmere: Ettersom TNF-α-nivåene er økt pga. inflammasjonen ved IBD (44), har hemmere av dette cytokinet vist seg å være effektive legemidler. Adalimumab og infliximab er godkjent til bruk ved både CD og UC. Certolizumab pegol er kun godkjent ved CD, og golimumab, et fullt humant mAb, er kun godkjent ved UC (foreløpig ikke godkjente indikasjoner i Norge) (21, 44). Et problem med disse legemidlene er at 20-30% av pasientene opplever primær ikke-respons (ingen effekt fra start), og enda 30-40% opplever sekundær ikke-respons (effekten avtar etter en primært god virkning), som gjør at de ofte må slutte å bruke medikamentet etter hvert (45).

- IL-12/IL-23-hemmere: Ustekinumab har effekt ved både CD og UC (21, 46). Studier har vist at legemidlet har best effekt i pasienter som ikke har blitt eksponert for TNF- α-hemmere tidligere (47). Det er også pågående studier med behandling av p19- spesifikke IL-23-hemmere for IBD (48).

- Integrinreseptorantagonister: α4β7-integriner på leukocytter binder seg til MAdCAM- 1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) på endotelet og sørger for adhesjonen leukocytten trenger for å komme seg fra blodbanen til inflammasjonsstedet i tarmen (47, 48). Vedolizumab hemmer dette integrinet, og ettersom det er ganske spesifikt for tarmen (47), er det også et veldig trygt legemiddel med lite bivirkninger (21).

Pasienter med ekstraintestinale manifestasjoner av IBD har av denne grunn ikke like god effekt av vedolizumab (47). Natalizumab binder til α4, og vil derfor hemme både α4β7 og α4β1. Sistnevnte er viktig for leukocyttmigrasjon inn i CNS, og hemming kan derfor forårsake problemer i form av reaktivering av JC-virus (John Cunningham- virus) og følgelig risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (47-49).

Vedolizumab har effekt ved både CD og UC (21, 42), mens natalizumab kun er godkjent for CD i USA (47). Det er pågående studier med monoklonale antistoffer mot MAdCAM-1 og integrin β7 som behandling mot IBD (48, 50, 51).

Revmatoid artritt

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk, systemisk inflammatorisk autoimmun sykdom som hovedsakelig angriper ledd. Inflammasjonen gir en steril synovitt som ofte fører til ødeleggelse av brusk og bein, og dette kan gi varig invaliditet uten behandling. RA

17 kjennetegnes også av påvisbare autoantistoffer som revmatoid faktor og antistoffer mot

sykliske citrullinerte peptider. Mange pasienter får også ekstraartikulære manifestasjoner av sykdommen som påvirker hud, hjerte, blodkar, muskler og lunge. Flere kvinner enn menn affiseres, og det er beregnet at 0,5-1% av den voksne befolkningen har sykdommen (52, 53).

Som så mange andre autoimmune sykdommer er RA en sykdom der patogenesen ikke er fullt ut forstått, men vi vet at interaksjon mellom gener, miljøfaktorer og immunsystemet er viktig (52, 54). En genetisk sårbarhet har blitt påvist ved en konkordansrate på 12-15% hos

monozygote tvillinger, og det er funnet flere HLA-gener og enkeltnukleotidpolymorfismer som er assosiert med RA (55). Av miljøfaktorer kan både infeksjoner, overvekt og røyking skyve en genetisk sårbar person over i sykdom, blant annet gjennom å indusere citrullinering av peptider (52, 54-56). En viktig del av patogenesen ved RA er produksjonen av

autoantistoffer mot sykliske citrullinerte peptider (anti-CCP) og revmatoid faktor (RF) (55).

De binder til Fc-domenet av IgG (55) og danner immunkomplekser som kan avsettes i ledd og bidra til inflammasjon og vevsskade (52). 50-80% av pasienter med RA har RF, anti-CCP eller begge deler (53). Tilstedeværelse av anti-CCP er forbundet med mer skade av leddet og dårligere remisjonsrate (53). Der immunkomplekser har blitt deponert i ledd, vil CD4⁺ T- celler aktiveres (kan også aktiveres av andre faktorer, muligens mikrober) (52) og interagere med B-celler og andre betennelsesceller og skille ut cytokiner (53). Viktige cytokiner ved RA er TNF, IL-6, IL-17 og IL-1β (12, 52, 53). Disse vil sørge for at betennelsesceller som

makrofager kommer inn til inflammasjonsstedet og produserer mediatorer som bidrar til ytterligere skade, blant annet gjennom nedbrytning av brusk og bein (57).

Målet ved behandling av RA er remisjon eller i det minste å oppnå lav sykdomsaktivitet og unngå forverring (57). Tanken er at man ved å bedre funksjon og unngå forverring også vil oppnå bedre livskvalitet og sosial- og arbeidskapasitet (58). Tidlig diagnostisering og medikamentell intervensjon er viktig, og kan bremse progresjonen av leddskade hos opptil 90% av pasientene (57). Vi deler den medikamentelle behandlingen inn i symptomatisk behandling og DMARD (disease-modifying antirheumatic drug/drugs). Av symptomatisk behandling har NSAID (non-steroid antiinflammatory drug/drugs) mest støtte blant eksperter, men ettersom det ikke gjør noe med sykdomsaktiviteten, har flere uheldige bivirkninger og det har kommet nye medikamenter som har bedre effekt, er det ikke lenger førstevalget (53).

DMARD vil i tillegg til å redusere smerte også redusere leddhevelse, akutt fase-markører, forverring av skade og bedre funksjonaliteten i leddene (53). Av DMARD har vi

konvensjonelle syntetiske (csDMARD), der metotrexat er det viktigste legemidlet, og

18 målrettet syntetiske (tsDMARD) i form av JAK-hemmere og biologiske (bDMARD) (59).

Ulike DMARD kan også kombineres. En vanlig kombinasjon er biologiske DMARD sammen med metotreksat, som i utgangspunktet ble kombinert for å redusere dannelsen av ADA’er, men som har vist seg å gi generelt bedre effekt (53). Flere studier har vist at biologiske så vel som csDMARD er trygge å bruke til å behandle RA (59).

Opp gjennom årene har det blitt flere og flere biologiske legemidler som har blitt godkjent til bruk ved revmatoid artritt:

- TNF-α-hemmere: Både infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab og

certolizumab pegol er godkjent til bruk ved RA (57). Ved å hemme TNF-α forhindres rekruttering av inflammasjonsceller til leddene, og gir dermed symptomlindring (60).

TNF-α-hemmere brukes som tidligere nevnt også for å behandle psoriasis. Paradoksalt nok har det blitt rapportert tilfeller av nyoppstått eller forverret psoriasis etter

behandling med TNF-α-hemmere mot RA (61).

- IL-6-hemmere: IL-6 er viktig for å fremme inflammasjon i leddene (60), indusere immunaktivering og forårsaker systemiske reaksjoner som fatigue, anemi og akutt fase-reaksjoner (62). Tocilizumab og sarilumab er hhv. et humanisert mAb og et fullt humant mAb som blokkerer IL-6, og begge er indisert ved RA. Sarilumab har vist å ha bedre effekt enn TNF-α-hemmeren adalimumab som monoterapi, og den binder også til IL-6 med høyere affinitet enn tocilizumab (63). En annen positiv effekt av IL-6- hemmere har vist seg å være forbedret søvnkvalitet og redusert fatigue (64, 65). De vanligste bivirkningene av IL-6-hemmere inkluderer infeksjoner, nøytropeni, trombocytopeni, hyperlipidemi og unormale leverenzymverdier, men dette fører sjeldent til alvorlige konsekvenser (62). I motsetning til ved TNF-α-hemmere er det ikke påvist reaktivering av tuberkulose ved bruk av tocilizumab (66), som kan tyde på at IL-6-hemmere er noe tryggere enn TNF-α-hemmere. Det er pågående studier med andre IL-6-hemmere som behandling mot RA (63, 67).

- CD20-hemmere: CD20 er et overflateprotein med litt uavklart funksjon som uttrykkes på B-cellenes cellemembran (68, 69). Rituximab er et kimerisk mAb som binder til dette proteinet og fører til reduserte celletall av B-celler gjennom apoptose,

komplementindusert cytotoksisitet (viktigst) og antistoffmediert cytotoksisitet (69, 70). Årsaken bak effekten ved RA er fremdeles uviss, men flere teorier omfatter reduksjon av autoantistoffproduksjon, mindre antigenpresentasjon til T-celler og mindre cytokinfrigjøring (12). Studier har vist at behandling med rituximab gir økt

19 risiko for nye infeksjoner sammenlignet med placebo, og at det gir større sjanse for reaktivering av hepatitt B- og C-virus (70). Rituximab er det legemidlet av bDMARD som gir størst risiko for å utvikle progressiv multifokal leukoencefalopati pga. JC- virus (71). Det er også rapportert flere tilfeller av psoriasis hos pasienter uten kjente risikofaktorer som har blitt behandlet med rituximab (70). På grunn av disse

bivirkningene er det viktig å følge opp og monitorere pasienter for å unngå alvorlige konsekvenser, men rituximab anses generelt for å være et ganske trygt legemiddel til bruk mot RA (70).

- CD80/86-hemmere: Disse molekylene på antigenpresenterende celler er viktige for kostimulering av naive T-celler ved binding til CD28 på T-cellen (72). Ettersom T- cellen aktiveres vil cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA4) uttrykkes på T-cellen og binde til CD80/86 i stedet for CD28. Dette har en nedregulerende effekt på T-cellen og vil derfor modulere immunresponsen (72). Abatacept er et humant

fusjonsprotein som består av Fc-regionen til IgG1 bundet til den ekstracellulære delen av CTLA4 (72). Abatacept vil binde til CD80/86 og hemme T-celleaktivering,

cytokinfrigjøring og nedstrøms immunaktivering som er viktig ved RA (72). Emery (73) har vist at abatacept også kan forsinke progresjonen av tidlig RA gjennom T- cellemodulasjon, og at pasienter som har gått på abatacept kan få opprettholdt effekt også etter avsluttet medisinering (74). Flere studier har vist at abatacept er en trygg medisin med lite bivirkninger sammenlignet med flere andre biologiske legemidler (72, 75).

- IL-1β-hemmere: IL-1-reseptorantagonister (IL-1RA) finnes endogent i kroppen og vil binde til IL-1R med samme affinitet som IL-1α og IL-1β uten å indusere en cellulær respons. Effekten er hemming av IL-1 sin proinflammatoriske virkning. Anakinra er en rekombinant versjon av IL-1RA produsert i et E. coli-ekspresjonssystem. Anakinra viste bedre effekt enn placebo i kliniske studier, men ettersom det likevel har dårligere effekt enn andre biologiske legemidler, er det et legemiddel som ikke brukes like mye.

Dette har også gjort at det ikke er forsket like mye på som de andre legemidlene. De studiene som er gjort på anakinra har vist at eksponering av legemidlet ikke gir økt risiko for infeksjoner generelt, men det var flere tilfeller av alvorlige infeksjoner i anakinragruppen enn placebo (doseavhengig økt risiko). Det er ikke gjort nok forskning på malignitetsrisiko til å kunne si sikkert om den er tilstede. Canakinumab er et fullt humant mAb som binder til og nøytraliserer IL-1β. Siden det ikke har vist bedre effekt enn TNF-α-hemmere har det ikke blitt godkjent for bruk ved RA. (76)

20 - GM-CSF-hemmere: granulocytt-monocytt kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er en

proinflammatorisk mediator som virker som et cytokin i patogenesen av RA (77). Det er pågående studier med monoklonale antistoffer mot GM-CSF eller dens reseptor som behandling mot RA med lovende resultater (77, 78).

- IL-17-hemmere: Secukinumab har vært forsøkt som behandling mot RA, men har ikke gitt tilfredsstillende resultater sammenlignet med placebo (79).

bDMARD skal alltid kombineres med et csDMARD, helst metotrexat (58), blant annet for å redusere immunogenisitet (12).

Disease activity score (DAS) er en mye brukt metode for å beregne betennelsesaktivitet i pasienter med RA, og brukes hyppig for å se på effekten av legemidler (70). Ved DAS28 ser man etter ømhet og hevelse i 28 utvalgte ledd og gir en score ut fra resultatet som kan sammenlignes med andre pasienter og med tidligere resultater (80). Andre måter å beregne effekt av DMARD er å se på clinical disease activity index (CDAI), simplified disease activity index (SDAI) (81) eller ACR20. American college of rheumatology (ACR) definerer ACR20 som en 20% bedring i ømme og hovne ledd i tillegg til 20% bedring i 3/5

tilleggsparametre; helhetlig vurdering av både pasient og lege, smerte, funksjonssvikt og akutt fase-reaktant (82). ACR50 og -70 er bedring med hhv. 50% og 70% i de samme målingene (83). Boyadzhieva (84) har vist at behandling med alle bDMARD (adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, etanercept, rituximab og tocilizumab inkludert i studien) gir en

signifikant reduksjon i betennelsesaktivitet målt med både DAS28, CDAI og SDAI, og alle resulterer i minimal sykdomsaktivitet.

Multippel sklerose

Multippel sklerose (MS) er en inflammatorisk sykdom som angriper sentralnervesystemet (CNS). Sykdommen kjennetegnes av episoder med nevrologisk svikt som er reversible eller ikke-reversible og som typisk varer i dager til uker (85). De nevrologiske symptomene kan omfatte synsforstyrrelser, ekstremitetslammelse og sensorisk svekkelse mm. etter hvor lesjonen(e) i CNS er lokalisert (85). Prevalens og insidens varierer med geografi og etnisitet, men er generelt høy i Nord-Europa (86). Flere studier på epidemiologi av MS er gjennomført i Norge, og når resultatene er slått sammen er prevalensen regnet til å være på 165/100 000 (87).

21 Vevsskade ved MS er et resultat av flere faktorer som påvirker hverandre; blant annet spiller både det medfødte og det adaptive immunsystem samt nevroner en viktig rolle (85). Siden både CD4⁺ og CD8⁺ T-celler er funnet i MS-plakk, vil medisiner som hindrer T-celler fra å komme inn i CNS være effektive legemidler (85). Legemidler som hemmer B-celler har også vist seg å ha god effekt på å redusere sykdomsaktivitet ved MS, og det er derfor nå mer fokus på B-cellenes rolle i patogenesen (85, 88). Flere av legemidlene som brukes mot MS i dag har et biologisk opphav:

- α4β1-integrinantagonist: Natalizumab hemmer som tidligere nevnt α4-subenheten på T-cellemembranen så det ikke får bundet seg til det tilhørende adhesjonsmolekylet på endotelcellene, og forhindrer dermed at T-cellene kommer seg gjennom blod-hjerne- barrieren (89). Pga. risikoen for reaktivering av JC-virus og komplikasjonen

progressiv multifokal leukoencefalopati må pasienter som går på natalizumab informeres om risikoen og monitoreres underveis (89).

- CD52-hemmere: CD52 uttrykkes på B-celler, T-celler, natural killer (NK)-celler, dendrittiske celler, monocytter og granulocytter (89). Alemtuzumab er et humanisert mAb som hemmer CD52 og fører til reduserte celletall av særlig CD52⁺ T- og B-celler (90) gjennom antistoffmediert cytotoksisitet (89). Cellene vil så repopuleres, og siden B-cellene kan nå et populasjonsnivå som er høyere enn før behandlingen, er

alemtuzumab assosiert med sekundære autoimmune sykdommer (89). 30-40% av pasientene opplever dette, hovedsakelig i skjoldbruskkjertelen, nyrene og blodplater (90).

- CD20-hemmere: Gjennom å destruere B-celler blir ikke T-celler aktivert i like stor grad, og det blir ikke produsert like mange autoantistoffer heller (89). Foreløpig er det bare ocrelizumab, et humanisert mAb, i denne gruppen legemidler som er godkjent for bruk ved MS, men det er pågående studier med ofatumumab og ublituximab (88).

Rituximab er foreløpig ikke godkjent for bruk ved MS, men det brukes likevel en del off-label (utenfor godkjent indikasjonsområde) og viser gode resultater (91).

Nyoppståtte infeksjoner er en relativt vanlig bivirkning av ocrelizumab, og pasienter anbefales å screenes for tuberkulose, hepatitt B og C og HIV før eventuell behandling (88).

- CD25-hemmer: CD25 er en del av IL-2, og daclizumab (humanisert mAb) hemmer denne subenheten og hindrer dermed at IL-2 får binde til sin reseptor (92). Denne hemmingen resulterer i ekspansjon av regulatoriske CD56⁺ NK-celler, som vil gå til

22 angrep på aktiverte T-celler (92). Daclizumab ble godkjent til bruk mot MS av både FDA og EMA i 2016 (89), men har siden blitt trukket tilbake fra markedet pga.

bivirkninger som alvorlige infeksjoner, autoimmun hepatitt og CNS-DRESS-syndrom (DRESS=drug reaction with eosinophilia systemic symptoms) (93).

Neuromyelitis optica (NMO) ble tidligere sett på som en del av sykdomsbildet ved MS, men er nå ansett som en egen diagnose (89). Ved NMO er det også flere biologiske legemidler som er godkjent eller under utprøving: eculizumab (humanisert mAb mot C5-komplementprotein), tocilizumab (IL-6-hemmer), inebilizumab (CD19-hemmer) og aquaporumab (anti-aquaporin 4) (89, 94).

Selv om det garantert finnes flere autoimmune sykdommer der biologiske legemidler er en stor del av behandlingen (f.eks. systemisk lupus erythematosus og vaskulitt (83)), er det ikke plass til alt i denne oppgaven. Hovedpoenget har nok uansett kommet fram ved de

autoimmune sykdommene jeg har tatt for meg: Biologiske legemidler hemmer stort sett celler eller mediatorer som påvirker immunsystemet og som spiller en rolle for patogenesen til sykdommen. Utprøving av ulike biologiske legemidler ved forskjellige autoimmune

sykdommer har dessuten gitt større innsikt i patogenesen til de respektive sykdommene, som fremdeles ikke er helt klarlagt for de fleste lidelsene.

Kreft

Fra 1990 og fram til i dag har det vært en eksplosjon av nye legemidler godkjent for bruk mot kreft, og de fleste nye legemidlene er i gruppen «andre antineoplastiske legemidler» (95).

Denne gruppen omfatter blant annet flere biologiske legemidler i form av monoklonale antistoffer. Det er per 04.01.2021 26 monoklonale antistoffer som er markedsført i Norge for behandling av forskjellige krefttyper (96, 97). Sammenlignet med tradisjonelle cytostatika har de biologiske legemidlene et mer presist og målrettet angrepspunkt, som gjør at vi kan ha mer persontilpasset behandling (95). Eldre kreftmedisiner som kjemoterapeutika vil kunne skade friske celler så godt som tumorceller, og bruken av spesifikke biologiske legemidler kan derfor hindre eller redusere uønsket toksisitet på andre vev og andre bivirkninger (98-100).

23 Monoklonale antistoffer kan ha anti-tumor-effekt gjennom å hemme cellesignalering,

indusere apoptose, gjennom komplement- eller antistoffmediert cytotoksisitet, ved å forstyrre ligand-reseptor-interaksjoner eller ved å aktivere immunsystemet til å kvitte seg med

tumorcellene (98, 99, 101-104). Disse typene kalles «nakne» mAb’er fordi effekten utøves gjennom det monoklonale antistoffet alene (100). I tillegg kan mAb’er være bundet til radioaktive stoffer som vil ha en ødeleggende effekt på de kreftcellene mAb’ene binder til (99, 105). Radioisotopene kan også binde til kreftceller og bidra til ny bildeteknologi. Dette kan brukes til diagnostiske formål (inkludert utbredelse av metastaser), for å se om det fremdeles er kreftceller igjen etter behandling eller for å se etter eventuelle tilbakefall (106, 107). En tredje gruppe mAb’er som brukes mot kreft er konjugert med andre legemidler (f.eks. antimitotika) eller toksiner fra bakterier eller planter som vil virke toksisk på kreftcellene (104, 108-110). I disse «immunkonjugatene» kan det monoklonale antistoffet virke både som en budbringer som leverer antineoplastiske midler selektivt til kreftceller, og ha virkning i seg selv, slik som de «nakne» mAb’ene.

Gjennom forskning på kreftceller har man funnet flere mutasjoner som aktiverer eller inaktiverer signalveier, og som er viktige for kreftutvikling. Disse mutasjonene kan blant annet aktivere celledeling og inaktivere mekanismer som er med på å beskytte mot DNA- skade eller som driver apoptose (111). Kreftcellene kan ha mutasjoner som gjør at de uttrykker visse overflateproteiner i større grad enn vanlige celler, f.eks. reseptor-

tyrosinkinasene vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) og epidermal growth factor receptor (EGFR) (99). Denne forskningen har resultert i målrettede behandlingsformer som gir effekt hos de aller fleste pasienter med kreftceller som har den gjeldende mutasjonen (111). Denne kunnskapen er det ikke bare monoklonale antistoffer som utnytter. Det er også laget småmolekylære legemidler i form av proteinkinasehemmere (ender på –nib) som har disse mutasjonene som angrepspunkt (95). Problemet med legemidler som utnytter

tumormutasjonene er at den gode responsen ofte er kortvarig siden kreftcellen muterer seg på nytt. Dette gir på den annen side nye angrepspunkter for legemidler, og derfor er det ofte effektivt å bytte til et nytt legemiddel med et annet målmolekyl for å oppnå ny respons (99).

En av mekanismene kreftceller bruker for å overleve er at de klarer å unngå kroppens

immunforsvar så de ikke blir gjenkjent som noe fremmed. De senere årene har det blitt forsket

24 på metoder for å hemme denne immunhemmingen, kalt sjekkpunkthemming (checkpoint inhibition) (112). Som tidligere nevnt vil CTLA4 på T-cellen binde til CD80/86 på en antigenpresenterende celle og føre til nedregulering av T-cellen. Hemmere av CTLA4 vil forhindre denne nedreguleringen så T-cellen aktiveres og kan gjenkjenne tumorceller som noe fremmed og indusere en immunrespons mot dem (99, 112). Siden angrepspunktet til

legemidlet er på T-cellen og ikke på en kreftcelle, har man sett at anti-CTLA4 kan ha effekt på flere forskjellige typer kreft, og også på metastaserende kreft (113). En annen type

checkpoint inhibitor hemmer PD-1 (programmert celledød-1) eller PD-1-ligand (PD-L1) (99, 112). PD-1 uttrykkes i aktiverte T-celler og vil etter binding til PD-L1, som ofte er overuttrykt på tumorceller, nedregulere T-cellen (114). Til vanlig vil resultatet være at man unngår

overflødig inflammasjon og opprettholder toleranse, men ved kreft betyr det at kreftcellene skjermes fra immunsystemet (115, 116). Hemming av PD-1 eller PD-L1 vil derfor aktivere T- cellene til å kvitte seg med tumorcellene.

CTLA4 og PD-1 er de mest kjente hemmerne av T-celle-kostimulering (117). Siden de modulerer forskjellige inhibitoriske mekanismer i T-cellen, har forsøk vist at den anti- neoplastiske effekten til hemmere av CTLA4 og PD-1 blir enda større dersom man kombinerer legemidlene (118). Fordelen med å aktivere T-celler til å gå til angrep på

kreftcellene er deres gjennomgående spesifisitet, evne til å produsere hukommelses-T-celler som vil gjenkjenne antigenet på kreftcellen ved tilbakefall, og deres store tilpasningsevne til kreftcellenes heterogenitet (111). Naturlig nok kan stimuleringen av immunsystemet føre til mindre selvtoleranse, og det er derfor rapportert om flere bivirkninger som ligner

autoimmunitet (119). Det endokrine system er særlig utsatt, med en del pasienter som har utviklet diabetes mellitus type 1, tyreoiditt eller binyrebarksvikt etter bruk av

sjekkpunkthemmere (120). Det ser ut til at bivirkningene ved CTLA4-hemmere er mer alvorlige enn de som forekommer ved PD-1/PD-L1-hemmere, og at toksisiteten så vel som effektiviteten øker ved kombinasjon (119, 121). Checkpoint inhibition resulterer i langvarig respons, men gir dessverre bare effekt i noen få pasienter (111).

Vi kan dele de monoklonale antistoffene som brukes mot kreft inn i grupper etter angrepspunkt:

- CTLA4: Virkningen forklart i avsnittet over. Et eksempel er ipilimumab.

25 - PD-1/PD-L1: Virkningen forklart i avsnittet over. Eksempler er pembrolizumab,

nivolumab, cemiplimab, avelumab, durvalumab og atezolizumab.

- CD20: Rituximab var det første monoklonale antistoffet som ble godkjent (av FDA) til bruk ved kreft i 1997 (122). Det binder seg som tidligere nevnt til CD20-enheten av B- lymfocytter (både friske og tumorceller) og fører til celledød, og har derfor effekt ved B-lymfocytt non-Hodgkins lymfom (122). Dette fører til utryddelse av alle CD20⁺ B- lymfocytter for en periode, men siden de hematopoietiske stamcellene ikke uttrykker CD20 vil nye, friske B-lymfocytter etter hvert regenereres, vanligvis innen 6-9 måneder (123). Siden den gang har legemidlet blitt godkjent til flere indikasjoner, og det har kommet flere legemidler som har samme angrepspunkt, også konjugerte former som ibritumomab tiuxetan (radioisotop).

- HER2: Noen typer brystkreft overuttrykker human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Legemidlene trastuzumab og pertuzumab binder til denne reseptoren og hemmer nedstrøms signalering, og vil slik hemme cellevekst. I tillegg vil Fc-domenet aktivere antistoffmediert cellulær cytotoksisitet. Trastuzumab emtansine

(cellegiftkonjugat) virker i tillegg som en potent mikrotubulushemmer inni cellen (124).

- EGFR: Cetuximab og panitumumab binder til den ekstracellulære delen av EGFR og hemmer aktivering av nedstrøms signalveier i tillegg til å aktivere immunsystemet til å kvitte seg med kreftcellene gjennom ovennevnte mekanismer (125). I Norge har vi ingen markedsførte legemidler som angriper sirkulerende EGF, men det har vært studier på legemidler med EGF som angrepspunkt uten at jeg har klart å finne bevis for at det er legemidler som brukes i dag (126, 127).

- VEGF: Bevacizumab binder til sirkulerende VEGF og hemmer det fra å binde til sin reseptor, og forhindrer dermed VEGF-mediert angiogenese (104). Ramucirumab blokkerer VEGF-reseptor 2 (VEGFR2) og forhindrer slik angiogenese (128).

- CD30: Både Hodgkins lymfom og systemisk anaplastisk storcellet lymfom uttrykker CD30 på sine kreftceller. Brentuximab vedotin (antimitotikakonjugat) binder til CD30-enheten, internaliseres i kreftcellen og frigjør deretter det antimitotiske midlet monometylauristatin E (108).

- SLAMF7: Signaling lymphocytic activation molecule family member 7 (SLAMF7) uttrykkes på myelomceller og noen immunceller som NK-celler. Elotuzumab er en SLAMF7-regulator som virker gjennom å indusere NK-cellemediert antistoffavhengig

26 cellulær cytotoksisitet gjennom binding til myelomcellene i tillegg til direkte

aktivering av NK-celler. Sammen fører dette til drap av myelomceller (129).

- CD19/CD3: CD19 uttrykkes på B-celler, mens CD3 er en del av T-cellereseptoren på modne T-celler. Blinatumomab binder til begge disse overflateproteinene og danner en cytolytisk synapse mellom cellene. Deretter aktiveres den cytotoksiske T-cellen til å skille ut vesikler med granzymer og perforin, som videre fører til apoptose av den maligne B-cellen (130, 131).

- CD22: Inotuzumab ozogamicin binder til CD22⁺ tumorceller (B-celle-prekursor akutt lymfoblastisk leukemi), internaliseres og frigjør et cytotoksisk antibiotikum som induserer ødeleggelse av dobbelttrådet DNA og følgelig celledød (132).

Moxetumomab pasudutox er et annet lignende middel (133), men det er ikke markedsført i Norge.

- CD33: CD33 uttrykkes på hematopoietiske stamceller i myeloidcellelinjen og myeloblaster hos mer enn 80% av pasienter med akutt myelogen leukemi (AML).

Gemtuzumab ozogamicin vil binde til CD33, internaliseres og kløyves i lysosomet så det cytotoksiske antibiotikumet kan virke som forklart over (134).

- CD38: Dette transmembrane proteinet uttrykkes i flere vev i kroppen, men er særlig uttalt ved myelomatose. Daratumumab binder til CD38 og hemmer nedstrøms

signalveier (og hemmer dermed kreftcellenes immunsupprimerende funksjon) i tillegg til å aktivere immunsystemet gjennom Fc-delen så det angriper kreftcellene. Den nye CD38-hemmeren isatuximab som akkurat ble markedsført i Norge har lignende virkning (135, 136).

- CD79b: CD79b er en del av B-cellereseptorkomplekset og uttrykkes derfor ved de fleste B-cellelymfomer. Polatuzumab vedotin binder til denne komponenten, internaliseres og kløyves i lysosomet så monometylauristatin E kan binde til

mikrotubulus, hemme celledeling og indusere apoptose. Dette legemidlet har derfor god virkning ved B-celle non-Hodgkins lymfom (137).

- GD2: Disialogangliosid 2 (GD2) overuttrykkes i de fleste nevroblastomer.

Dinutuximab beta er et monoklonalt antistoff mot dette overflateproteinet som ble markedsført i Norge i 2020. Det induserer både komplementavhengig og

antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (138).

- CCR4: Flere T-celler uttrykker CC-kjemokinreseptor 4 (CCR4), og de er særlig uttrykt på kreftceller ved mycosis fungoides og Sézarys syndrom (kutane T-

cellelymfomer). Reseptoren er blant annet viktig for migrasjon av T-celler til huden.

27 Mogamulizumab binder til CCR4 og forårsaker antistoffavhengig cellulær

cytotoksisitet. Siden CCR4 også uttrykkes på regulatoriske T-celler (Treg), mener man at hemming av disse cellene via mogamulizumab bidrar til å forbedre vertens

immunrespons mot kreft (139).

Som beskrevet er det mange ulike cellulære egenskaper og overflateproteiner ved tumorceller som allerede utnyttes som angrepspunkt av antineoplastiske monoklonale antistoffer. I tillegg er dette et felt det forskes mye på, og det kommer stadig nye biologiske legemidler på

markedet som er effektive mot kreft. For å begrense meg noe har jeg tatt utgangspunkt i de viktigste gruppene angrepspunkter og de legemidlene som er markedsført i Norge. Det finnes flere aktuelle legemidler der ute, og om bare noen måneder vil det sannsynligvis være enda flere.

Andre sykdommer

Foruten hovedgruppene autoimmune sykdommer og kreft har det de senere årene kommet flere biologiske legemidler på markedet til andre type sykdommer. Her vil jeg aldri klare å dekke alt, men jeg vil nevne noen av de spennende fremskrittene som er gjort de siste årene.

Astma

Astma er en obstruktiv lungesykdom med økende insidens på verdensbasis, og særlig i industrialiserte land (140). I Norge har også forekomsten økt, både hos barn og voksne (141, 142). Utbredt behandling med inhalasjonskortikosteroider, eventuelt i kombinasjon med langtidsvirkende β2-agonister (LABA), har redusert sykdomsbyrden betraktelig (143, 144), men det er fremdeles en del pasienter som ikke oppnår optimal effekt med dette regimet (145). Derfor er det fint at det de senere årene har kommet flere biologiske legemidler mot astma på markedet som virker på andre måter enn de konvensjonelle legemidlene.

Patogenesen ved astma er komplisert og omfatter flere betennelsesceller og mediatorer, hvorav IL-33, IL-4, IL-5 og IL-13 er særlig viktige fordi de promoterer eosinofili,

overproduksjon av slim, bronkial hyperreaktivitet og IgE-syntese (146, 147). Vi deler gjerne inn i eosinofil og ikke-eosinofil astma (146). Høye nivåer av eosinofile granulocytter er assosiert med mer alvorlig astma, flere eksaserbasjoner og høyere mortalitet enn

28 astmapasienter med lavere nivåer av eosinofile (145, 148, 149). Flere av de biologiske

legemidlene som nå er markedsført til bruk mot astma reduserer antallet eosinofile gjennom ulike mekanismer:

- IL-5 er viktig for vekst, differensiering, aktivering og migrasjon av eosinofile

granulocytter (140). De biologiske legemidlene mepolizumab og reslizumab binder til fritt IL-5 mens benralizumab binder til IL-5-reseptoren på de eosinofile cellene, og alle tre hindrer dermed ligand-reseptor-interaksjon (150). I tillegg binder Fc-delen på benralizumab seg til NK-celler, som resulterer i apoptose av den eosinofile

granulocytten (140). Alle tre reduserer antall eksaserbasjoner og forbedrer astmakontroll ved eosinofil astma sammenlignet med placebo (150).

- Både IL-4 og IL-13 binder til IL-4-reseptor α og er viktige for IgE-isotypeskiftet, luftveisremodelleringen, begercellehyperplasien, den bronkiale hyperreaktiviteten og slimproduksjonen vi ser ved astma (140, 151). Dupilumab binder til denne reseptoren, og det er postulert at effekten kommer av hemmet nedstrøms aktivering og migrasjon av eosinofile granulocytter (151). Dupilumab har vist å gi færre eksaserbasjoner, bedre lungefunksjon og bedre astmakontroll enn placebo, særlig hos pasienter med høye verdier av eosinofile før behandling (152).

Ved allergisk astma er det viktigste kjennetegnet økte nivåer av IgE rettet mot inhalerte antigener. Økningen av IgE kommer av IL-4 som fremkaller modningen av naive B-

lymfocytter til IgE-produserende plasmaceller (isotypeskifte). Deretter vil hukommelses-B- celler produsere store mengder IgE. Når IgE binder til sin reseptor induseres en kompleks patogenetisk mekanisme som bl.a. inkluderer ovennevnte celler og mediatorer. Det biologiske legemidlet omalizumab binder til og nøytraliserer IgE så vi slipper hele denne kaskaden, og vil derfor redusere omfanget av astmaeksaserbasjoner, gi bedre symptomkontroll og bedre luftveisobstruksjonen (153).

Migrene

Tidligere ble migrene regnet som en ren vaskulær tilstand (den vaskulære teorien), men denne teorien har siden blitt erstattet med en nevroinflammatorisk teori (154). Det er nå vist at hodepinen som oppstår ved migrene skyldes aktivering av sensoriske trigeminusbaner som innerverer smertesensitive intrakranielle strukturer som øyet, dura mater, blodkar og

venesinuser (155). Dette forklarer en del av smertedistribusjonen ved migrene som inkluderer