EPIDEMIOLOGI OG KLINISK PROFIL VED CNS- INFEKSJONER FORÅRSAKET AV ENTEROVIRUS, VARICELLA ZOSTER VIRUS OG HERPES SIMPLEX
VIRUS TYPE 1 og 2
En retrospektiv sammenlikningsstudie av symptomer, funn, behandling, forløp og utfall
PROSJEKTOPPGAVE MEDISINSK PROFESJONSSTUDIUM
Medisinstudent Line-Jeanette Bakken, kull H11 Veiledere:
Else Liv Quist-Paulsen Anne-Marte Bakken Kran
2016
INNHOLDSFORTEGNELSE
Abstract...3
Forord...4
Innledning...5-14 Introduksjon...5-6 Epidemiologi og etiologi...6-7 Patogenese og patofysiologi...7-8 Klinisk bilde: symptomer og kliniske funn...8
Diagnostikk, supplerende undersøkelser Spinalpunksjon...9-10 Bildediagnostikk...10-11 Elektrofysiologiske undersøkelser...11
Andre undersøkelser...11
Behandling...11
Komplikasjoner og forløp...12
Problemstilling...13
Metode...14-15 Datainnsamling...14
Beskrivelse av klinisk materiale...14
Registreringer...14
Statistiske analyser...14
Søknad...15
Resultat...16-28 Etiologi og studiepopulasjon...16
Epidemiologi...17
Klinisk bilde: symptomer og kliniske funn...17-20 Diagnostikk, supplerende undersøkelser Spinalpunksjon...21-22 Serologiske undersøkelser...22
Penselprøver...23
Biopsi...23
Bildediagnostikk og elektrofysiologiske undersøkelser...23
Behandling... ...24
Komplikasjoner og forløp...25
Diskusjon...26-32 1.Hvilke symptombilder gir EV, VZV og HSV1 og 2 i CNS?...26
2.Karakteristiske symptomer og funn ved de ulike årsakene til serøs meningitt...26
3.Forløpet til serøs meningitt under sykehusinnleggelsen...27
4.Hvordan blir diagnosen serøs meningitt stilt...27
5.Finnes det holdepunkter for at behandling har betydning for forløp på sykehusinnleggelse...27
6.Var det noen pasienter med gjennomgått VZV-infeksjon som ble reinnlagt med cerebrovaskulær hendelse innen kort tid etter utskrivelse? ...27
Epidemiologi...28
Diagnostiske undersøkelser...28
Behandling...29
Klinikk ved VZV-infeksjon og encefalitt: symptomer, funn, diagnostikk og forløp...30
Utfordring ved studiedesignet og videre forskning på området...31
Konklusjon...32 Litteraturliste...33-34
Epidemiology and clinical features in CNS-infections caused by enterovirus, varicella zoster virus and herpes simplex virus type 1 and 2
Background: The aims of this retrospective study was to increase the knowledge about epidemiology, clinical features, findings, treatment and outcome of CNS-infections caused by enterovirus(EV), varicella zoster virus(VZV) and herpes simplex virus type 1(HSV1) and 2(HSV2).
Method: We searched the database at the microbiological laboratory at Oslo University hospital,Ullevål from January 2010 to December 2014 for patients with PCR-positive results in the cerebrospinal fluid for EV, VZV, HSV1 and HSV2.
Results: 100 patients were found to have positive PCR-samples. 56 patients were positive for EV, 22 for VZV, 14 HSV2 and 8 HSV1. 78 patients had symptoms of
meningitis, 8 patients fulfilled the criteria of encephalitis and 8 patients were found to have no cerebral symptoms. 69% of those with meningitis were positive for EV,followed by HSV2(17%) and VZV(14%). 7 patients with encephalitis were HSV1-positive. Among patients with meningitis there were no obvious difference in clinical presentation. CSF- WBC concentration was significantly higher in HSV2(median 276x106cells/l,p=0,008) than EV(median 91x106cells/l). CSF-findings showed significantly higher protein concentration in VZV(median 980mg/l,p<0,001) and HSV2(median 1052mg/l,p<0,001) than EV(median 488mg/l). 73% of the patients with meningitis were given treatment with aciclovir during admittance. All the patients with encephalitis got aciclovir- treatment. 2 patients with encephalitis died of the infection.
Conclusions: Enterovirus was the most common agent causing meningitis of the four viruses we studied. Clinical features did not differ between the three agents of
meningitis. There was a surprisingly high percentage of patients who were treated with antivirals. CSF-WBC concentration was significantly higher for HSV2 than EV.
FORORD
Dette er en prosjektoppgave utført ved det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo.
Oppgaven er gjort som et retrospektivt kvalitetssikringsarbeid ved Oslo Universitetssykehus, Ullevål.
Bakgrunnen for studien er å øke kunnskapen rundt epidemiologi, klinisk bilde, funn, behandling og forløp av CNS-infeksjoner som skyldes de vanligste årsakene til viral meningitt i Norge, nemlig enterovirus, varicella zoster-virus og herpes simplex virus type 1 og 2. Datagrunnlaget skal brukes til å evaluere sykehusets rutiner for diagnostikk og behandling av serøs meningitt, og danne grunnlag for eventuell revidering av disse rutinene.
En stor takk til min veileder Else Liv Quist-Paulsen, doktorgradsstipendiat og lege i D- stilling ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål Universitetssykehus. Hun har vært en helt fantastisk veileder. Jeg har fått god og tett oppfølging gjennom hele prosessen. Det har alltid vært tid til å diskutere spørsmål og videre gang i prosjektet. Takk til Anne- Marte Bakken Kran, førsteamanuensis ved det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo og overlege ved Mikrobiologisk avdeling, Virologisk seksjon, Oslo universitetssykehus, for å ha gjennomført pasientsøket.
INNLEDNING
Introduksjon
CNS-infeksjon En infeksjon i sentralnervesystemet (CNS) defineres som en infeksjon i
hjerneparenchymet, hjernehinner (meninger) eller ryggmarg (1). Det kan skyldes en rekke agens som bakterier, virus, sopp, og parasitter. Det kliniske bildet vil variere avhengig av blant annet spredning, agens og infeksjonens lokalisasjon.
Meningitt, encefalitt, hjerneabscess, subduralt empyem, epidural abscess og intrakraniell tromboflebitt er hovedgrupper man kan dele CNS-infeksjoner inn i (2).
Akutt meningitt Akutt meningitt er en infeksjon i meningene og defineres av et unormalt antall leukocytter i cerebrospinalvæsken(CSF), pleocytose. Den kliniske definisjonen er debut av symptomer på meningeal irritasjon som utvikler seg over timer til dager (2). I denne studien har man valgt å definere unormal leukocytt-konsentrasjon (LPK) som ³5 celler/mm3 (3, 4).
Aseptisk meningitt Aseptisk/serøs meningitt defineres som meningisme med pleocytose i
cerebrospinalvæsken med fravær av funn på gramfarging og dyrkning av CSF.
Dette kan skyldes infeksiøse agens, som virus, men kan også ha andre ikke- infeksiøse årsaker (2).
Aseptisk meningitt og viral meningitt er altså ikke synonyme begreper.
Bakteriell meningitt Bakteriell meningitt er en sykdomstilstand som skyldes bakteriell invasjon av CNS. Positiv dyrkning av CSF, gramfarging og PCR er måter å diagnostisere bakteriell meningitt på (5).
Encefalitt Encefalitt er definert som en inflammasjon i hjerneparenchymet, og er en patologisk diagnose. Gullstandard for å stille diagnosen er undersøkelse av
hjernevevet med en biopsi. Siden dette er en invasiv prosedyre gjøres det sjeldent premortem. I 2013 ble det i Clinical Infectious Diseases publisert en artikkel av the International Encephalitis Consortium der det ble foreslått en standardisert definisjon og diagnostisk guideline for pasienter med mistenkt encefalitt.
Bakgrunnen for utarbeidelsen av definisjonen var at det tidligere har vært
manglende konsensus om en definisjon av encefalitt (3). Tabellen på neste side er en fornorsket og kort versjon av tabellen i konsensusrapporten.
Meningoencefalitt I noen tilfeller vil det kliniske bildet være sammensatt av symptomer på både meningitt og encefalitt. Et vanlig brukt begrep for en tilstand der pasienten har symptomer på både meningitt og encefalitt er meningoencefalitt (6).
Tabell 1: Diagnosekriterier encefalitt (3)
Hovedkriterium (nødvendig)
Endret mental status (definert som redusert eller endret bevissthetsnivå, letargi eller personlighetsforandringer) med varighet ³ 24 timer, uten annen identifiserbar årsak
Tilleggskriterium (2 er nødvendig for mulig encefalitt; ³3 for sannsynlig eller bekrefteta encefalitt) Dokumentert feber ³38oC 72 timer før eller etter innleggelse
Generalisert eller partielt anfall som ikke kan forklares med pre-eksisterende anfallstilstand Nytilkomne fokalnevrologiske funn
CSF-LPK ³5/mm3
Patologiske forandringer i hjerneparenchymet på CT eller MR som kan være forenelig med encefalitt-forandringer (enten nytilkommet sammenliknet med gamle bilder, eller forandringer som virker akutte)
EEG-forandringer som er forenelig med encefalitt og ikke skyldes andre årsaker
aBekreftet encefalitt krever en av følgende: (1) Patologisk bekreftelse på inflammasjon i hjernen forenelig med encefalitt; (2) Mikrobiologisk eller serologiske funn på akutt infeksjon med en mikrobe som er sterkt assosiert med encefalitt; eller (3) Laboratoriesvar som tyder på en autoimmun tilstand som er sterkt assosiert med encefalitt.
Epidemiologi og etiologi Meningitt
Akutt meningitt kan skyldes bakterier, virus, sopp og parasitter. Den vanligste årsaken til meningitt er virus. Vanligste årsak til aseptisk meningitt er virus (2, 7, 8). Andre tilstander kan også gi et klinisk bilde av meningitt, som for eksempel legemidler eller systemiske sykdommer (2).
Akutt bakteriell meningitt er en fryktet tilstand assosiert med høy morbiditet og mortalitet. Streptococcus pneumoniae, neisseria meningitidis og haemophilus
influenzae er de hyppigste årsakene til bakteriell meningitt (5). Bakteriell meningitt er en akutt-tilstand og antibakteriell behandling skal initieres så snart man mistenker at en pasient har denne tilstanden. Forsinket antibiotisk behandling vil kunne føre til økt morbiditet og mortalitet. Prøvetaking og andre undersøkelser skal ikke forsinke
initiering av antibiotikabehandling (9). Meningokokk-meningitt har en mortalitet på 5%
hvis den er adekvat behandlet, mens en meningokokksepsis vil ha en høy mortalitet på 20-50% (4). I motsetning til bakteriell meningitt, har viral meningitt et fredelig
sykdomsforløp, er selvlimiterende og man kjenner ikke til noen spesifikk behandling med sikker effekt (6).
Det kan i mange tilfeller være vanskelig å bestemme etiologi ved aseptisk meningitt. En studie viser til at etiologi ble påvist hos 66% av pasientene (10). I 85-95% av alle tilfellene der patogenet identifiseres ved aseptisk meningitt påvises enterovirus (2).
Enterovirus (EV) er således hyppigste årsak til viral meningitt, etterfulgt av herpes
simplex virus type 2 (HSV-2) og varicella zostervirus (VZV) (10). Av enterovirusene er det coxackievirus og echovirus som er hyppigst forekommende. Andre virale agens som kan forårsake meningitt er HIV, adenovirus og parainfluenza virus type 2 og 3 (2).
Insidensen av enterovirus-infeksjoner vil variere avhengig av klima. I tropiske og subtropiske områder er insidensen tilnærmet lik hele året, mens det i ikke-tropiske områder vil kunne registreres en sesongvariasjon med økt insidens i sommer- og høst- halvåret (2). Man kjenner ikke til prevalens og insidens av aseptisk meningitt i Norge. En mindre retrospektiv studie utført i Finland ved Turku Universitetssykehus viste at insidensen hos pasienter fra 16 år og oppover var under 7,6/100.000 (10). En annen studie viste en forekomst på 4,5-30/100.000 årlig (11).
Encefalitt
I likhet med at det kan være vanskelig å bestemme etiologi hos pasienter med meningitt, kan encefalitt-diagnostikken i enda større grad by på vanskeligheter. I en studie fra 2010, som inkluderte 203 pasienter med encefalitt, ble årsaken identifisert i 63% av tilfellene. Hos 42% av pasientene ble det funnet en infeksiøs årsak: HSV 19%, VZV 5% og M.tuberculosis 5%. For 37% av pasientene var årsak ukjent (12). Det er flere studier som viser at HSV1 er hyppigste årsak til encefalitt (13, 14). Man regner med at insidensen av HSV1-encefalitt er 2-4/1.000.000 (13). Aldersfordelingen til pasienter med HSV-encefalitt virker å være bifasisk med høyest forekomst hos pasienter mellom 5-30 år og de over 50 år (14).
Patogenese og patofysiologi Enterovirus
Av CNS-infeksjonene gir enterovirus hovedsakelig meningitt, men det kan også føre til encefalitt (14). Viruset kan spres via direkte eller indirekte kontakt, altså kontakt med en person som er infisert eller via instrumenter/overflater og liknende. Enterovirus skilles ut fra gastrointestinaltractus eller øvre luftveier. Spredning kan avhenge av hygieniske forhold, spesielt når det gjelder GI-smitte. I hushold kan viruset smitte lettere mellom familiemedlemmer, og mødre og spedbarn smittes lettere enn fedre og
tenåringer (14).
VZV og HSV
HSV og VZV tilhører herpesvirusfamilien. Både HSV1 og HSV2 kan gi viral meningitt, men HSV2 er vanligere (14). Når det gjelder encefalitter er HSV1 hyppigere og står for ca. 90% av HSV-encefalittene, men HSV2 også kan gi encefalitt (13). Etter
primærinfeksjon med HSV, transporteres viruset via sensoriske nerver til dorsale nerverøtter. Man kjenner ikke sikkert til hvordan viruset kan gi CNS-infeksjon, men hematogen spredning, samt transport via hjernenerver er de mest sannsynlige måtene.
Både primær HSV-infeksjon og reaktivering kan føre til encefalitt. Ca. 60-90% av den voksne befolkningen er seropositive for HSV1. Dette viser hvor vanlig infeksjon med HSV1 er, og hvor sjeldent det gir CNS-infeksjon (13). HSV2 er kjent for å kunne gi
recidiverende meningitt. Dette kalles benign tilbakevendende aseptisk meningitt (tidligere kalt Mollarets meningitt). Det typiske er at pasientene opplever gjentatte episoder med meningisme som varer i 2-5 dager og friskner deretter til spontant (15).
Som for HSV-infeksjon kan både primær-infeksjon og reaktivering av VZV føre til CNS- manifestasjoner. For voksne er vanligste årsak til CNS-infeksjon herpes zoster-assosiert og skylde altså reaktivering, mens det hos barn hovedsakelig er assosiert med varicella.
VZV ligger latent i dorsale nerverøtter etter primærinfeksjon (16). I voksen alder har ca.90% gjennomgått varicella (vannkopper). VZV er smittsomt og kan smitte fra 1-2 dager før debut av utslett til utslettet tørker inn (4).
Etter at man tok i bruk PCR- undersøkelser på CSF har det ført til kjennskap om at VZV kan gi mange flere CNS-manifestasjoner enn tidligere kjent. Eksempler på dette er encefalitt, meningitt, myelitt, cerebellitt og vaskulopatier. Det er vist at VZV kan føre til vaskulopatier, samt at risikoen for hjerneslag er økt etter gjennomgått herpes zoster- infeksjon. Det har blitt foreslått at VZV-encefalitt primært skyldes en vaskulopati (16).
Klinisk bilde: symptomer og kliniske funn Meningitt
Det kliniske bildet på meningitt presenteres ofte med akutt debut av symptomer.
Hodepine, lysskyhet, feber, nakke/ryggstivhet, positiv Kernig- og Brudzinskis tegn er symptomer og tegn som kan tyde på meningitt. Kvalme, oppkast og
bevissthetsendringer kan være symptomer på økt intrakranielt trykk. Som tidligere nevnt kan forløpet til pasienter med akutt bakteriell meningitt være dramatisk.
Pasientene kan bli respiratorisk og sirkulatorisk påvirket, utvikle sepsis og septisk sjokk.
Over 90% av pasientene er høyfebrile. Dette dramatiske forløpet skiller pasienter med bakteriell meningitt fra pasienter med viral meningitt, der sistnevnte sjeldent
presenterer et forløp med hemodynamisk ustabilitet (4). For pasienter med VZV- meningitt er det rapportert at noen pasienter får hudmanifestasjoner før nevrologiske symptomer, hos andre utvikles det senere, mens noen ikke får noen vesikulære lesjoner i løpet av sykdomsperioden (17).
Encefalitt
I følge konsensus-dokumentet fra the International Encephalitis Consortium vil pasienter med encefalitt ha endret mental status, definert som redusert bevissthet, letargi eller personlighetsforandringer med en varighet på over 24 timer. I tillegg vil symptomer som febrilia, generaliserte eller partielle anfall og/eller fokalnevrologiske funn forekomme (3). Pasienter med akutt viral encefalitt presenterer ofte et
symptombilde med feber, hodepine og endret mental status (18). Klinisk presentasjon sier ikke noe om etiologi. De vanligste nevrologiske funn er hemiparese, afasi, ataksi, pyramidale funn, hjernenerveutfall, ufrivillige bevegelser og partielle anfall. I tillegg kan symptomer som hallusinasjoner, psykose og agitasjon forekomme (19).
Diagnostikk, supplerende undersøkelser Spinalpunksjon
Undersøkelse av spinalvæsken er helt nødvendig for å diagnostisere bakteriell meningitt (5). Man skal spinalpunktere umiddelbart etter man mistenker at en pasient har denne tilstanden, med mindre det foreligger kontraindikasjoner. Antibiotisk behandling skal gis på mistanke, og spinalpunksjon skal ikke utsette initiering av behandling. Når man gir antibiotiabehandling før spinalpunksjon kan resultatet på prøvene være falskt negative. Dette gjelder både for gramfarging og dyrkning (9).
Klinisk kjemisk undersøkelse av CSF
Tabell 2: typiske CSF-funn hos pasienter med infeksiøs meningitt (2)
Årsak til meningitt
LPK
(celler/mm3)
Primær celletype
Glukose (mmol/l)
Protein (mg/dL)
Viral 50-1000 Mononucleær > 2,5 <200
Bakteriell 1000-5000 Nøytrofil < 2,2 100-500
Tuberkuløs 50-300 Mononucleær < 2,5 50-300
Cryptokokker 20-500 Mononucleær < 2,2 >45
CSF-pleocytose (lymfocytær dominans), normal glukose og økt protein er vanlige funn ved encefalitt (2).
Man måler åpningstrykket når man spinalpunkterer. Referanseområdet er 5-20 cmH2O med pasienten i liggende stilling. Videre undersøkes spinalvæskens utseende, som vanligvis er klar og fargeløs. Ved en leukocyttkonsentrasjon på over 200 celler/mm3, erytrocyttkonsentrasjon på over 400 celler/mm3, bakteriekonsentrasjon på over 105 CFU/mL, eller proteiner tilstede vil væsken kunne være blakket (2). Blakket
spinalvæske indikerer alltid bakteriell meningitt (4). Xantokromi er en undersøkelse som brukes til å skille mellom blod i CSF som kommer sekundært til en
subarachnoidalblødning eller sekundært til en traumatisk spinalpunksjon. Xantokromi er gul-orange supernatant etter sentrifugering av CSF. Det er karakteristisk at man får denne fargen 2-4 timer etter blødning i subarachnoidalrommet. Ved en
innstikksblødning vil supernatanten være klar, mens den ved en SAH vil kunne være gul (2).
Det skal rekvireres blodsukker umiddelbart etter spinalpunksjon, slik at man kan regne ut CSF-serum-glukoseratio(4). En normal CSF-serum-glukoseratio ligger ofte på rundt 0,6. En ratio under 0,5 regnes som patologisk. En CSF-serum-glukoseratio på <0,31 forekommer hos rundt 70% av pasientene med bakteriell meningitt.
Proteinkonsentrasjon ( ref. <50mg/dl) kan være forøket ved svikt i blod-hjerne- barrieren, som kan forekomme ved CNS-infeksjoner (2).
En prøve kan vise en falskt forhøyet leukocyttkonsentrasjon. Det kan for eksempel skyldes traumatisk spinalpunksjon eller en subarachnoidalblødning (SAH) (2). For å regne ut det reelle tallet med LPK i CSF kan man bruke følgende formel: Reelt antall leukocytter i spinalvæsken = målt hvite (csf) – hvite (blod) x (erytrocytter (csf) / erytrocytter (blod)) (4).
Mikrobiologiske undersøkelser av CSF (agensdiagnostikk)
Dyrkning er gullstandard for å diagnostisere bakteriell meningitt. I tillegg til dyrkning er det andre viktige metoder å bestemme etiologi ved akutt meningitt. Det finnes flere forskjellige fargemetoder når det gjelder mikroskopi av CSF, blant annet gramfarging og farging med acridin-orange. I tillegg til dette er PCR et viktig diagnostisk verktøy, med tanke på diagnostikk av både bakteriell og viral meningitt. Sensitiviteten og
spesifisiteten for overnevnte metoder varierer for de ulike agens (9). Spesielt i tilfeller der antibiotisk behandling er gitt før spinalpunksjon, vil PCR kunne være hjelpsomt da sannsynligheten for falskt negativ dyrkningssvar øker (20). Man gjør rutinemessig PCR på EV, VZV, HSV1 og HSV2. Man kan også teste for flere virus, dette avhenger av andre faktorer, som for eksempel immunsuppresjon, reiseanamnese og klinikk (4). For virus er PCR spesielt viktig i diagnostikken da det er vanskelig eller umulig å dyrke (21). PCR- teknikken viser en høy sensitivitet og spesifisitet for en rekke virale agens. I visse tilfeller vil antistoffundersøkelser være viktig å rekvirere, som for eksempel for syfilis, borrelia, HSV og VZV (4).
Det er ca. 10-25% av pasientene som gjennomgår spinalpunksjon, som opplever hodepine, som forverres i stående stilling og lindres i liggende stilling. Dette kalles postspinal hodepine. Man mener hodepinen skyldes lavt CSF-trykk på grunn av lekkasje fra innstikksstedet. Andre komplikasjoner til spinalpunksjon kan være infeksjon og lokal blødning (2).
Bildediagnostikk
For bakteriell meningitt er det sjeldent nødvendig med CT før spinalpunksjon, ei heller for viral meningitt. Praksis tilsier likevel at CT ofte tas før spinalpunksjon. Indikasjoner for å utføre CT før spinalpunksjon er ved absolutte kontraindikasjoner for
spinalpunksjon 1)tegn til fokal ekspansiv prosess: nytilkomne fokale nevrologiske utfall, stasepapiller, stor psykomotorisk uro, 2)tegn til truende herniering (bevisstløshet med GCS <8, ekstensjonskramper, lysstive pupiller, høyt blodtrykk kombinert med
bradykardi, uregelmessig åndedrett) (4). Grunnen til at man tar CT på disse
indikasjonene er for å undersøke om pasienter med mistenkt bakteriell meningitt har økt intrakranielt trykk (ICP). Økt ICP kan føre til herniering av hjernen. Insidensen av herniering etter spinalpunksjon er ikke kjent (9). Det er viktig å presisere at CT- undersøkelse aldri skal forsinke oppstart av behandling (9).
Ved HSV-encefalitt foretrekkes MR caput fremfor CT caput (3, 18). MR er en mer sensitiv undersøkelse og kan vise lesjoner tidligere enn CT-bilder. Det beskrives at man kan
bruke CT med eller uten kontrast dersom MR er utilgjengelig eller ikke kan utføres (18).
I utgangspunktet bør alle pasienter med mistenkt encefalitt gjennomgå en MR, dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner for dette. MR kan i sjeldne tilfeller gi en
indikasjon på agens, for eksempel vil en hemorragisk lesjon i temporallappen kunne tyde på HSV1-encefalitt (2, 3).
Elektrofysiologiske undersøkelser
Elektroencefalografi (EEG) hos pasienter med encefalitt er ofte patologisk (2). Selv om det sjeldent kan si oss noe om etiologien bak infeksjonen, så kan det være viktig for å identifisere pasienter med non-konvulsiv anfallsaktivitet som har endret mental status (18). Funn på EEG hos pasienter med encefalitt kan variere fra non-spesifikk
generalisert langsom aktivitet til mer distinktive mønstre (3). Hos 75-80% av pasientene med HSV-encefalitt viste EEG forandringer over temporallappene (2).
Behandling Meningitt
Ved akutt bakteriell meningitt skal behandling initieres umiddelbart ved mistanke om diagnose, og diagnostikk skal ikke forsinke behandling (9). Pasienten startes på
empirisk antibiotikabehandling cefotaxim 3 g x 4 eller ceftriaxon 4 g x 1, helst i løpet av 20-30 minutter etter ankomst til sykehuset (4). Man kjenner ikke til om antiviral behandling ved HSV2-meningitt påvirker sykdomsforløpet til pasientene der HSV2 påvises (15). Til tross for at man mangler vitenskapelig grunnlag, skrives det at tidlig behandling med antiviral terapi kan redusere virus-utskillelsen, fremskynne tilheling og redusere recidivrisiko ved HSV2-infeksjon (6). Man mangler studier når det gjelder behandling av VZV-meningitt, og kjenner altså ikke til den faktiske effekten på forløp og komplikasjoner når det gjelder antiviral terapi (16). Det finnes ingen spesifikk antiviral behandling for enterovirusmeningitt, og det behandles konservativt (2, 6).
Encefalitt
Intravenøs aciclovir er behandlingen for HSV1-encefalitter. Tidlig behandlingsstart vil påvirke videre sykdomsforløp. Siden det kan ta tid før bakteriell infeksjon er utelukket, bør bredspektret antibiotika igangsettes inntil man har utelukket bakteriell årsak, dersom man mistenker dette. Bakteriell meningoencefalitt og septisk encefalopati kan være viktige differensialdiagnoser. Det er veldig viktig med bred diagnostikk slik at man utelukker eventuell reversibel årsak til sykdom inntil man kjenner årsak til
sykdomsbildet. Ved mistanke om encefalitt er det viktig å starte behandling med aciclovir ettersom HSV1 er hyppigste agens. Retningslinjene for behandling er intravenøs aciclovir 10mg/kg x3 i 14-21 dager ved HSV1-encefalitt (13). Eventuelt 15mg/kg x 3 hos nyrefriske under 50 år. Behandlingen kan avsluttes dersom PCR fra en spinalvæskeprøve tatt 3-7 dager etter debut av nevrologiske symptomer er negativ for HSV og VZV. VZV-encefalitt behandles i 7-14 dager (4).
Komplikasjoner og forløp Meningitt
Forløp og prognose til bakterielle meningitter avhenger mye av tidlig diagnostikk og behandling(9). Selv med antibakteriell behandling kan mortaliteten til bakteriell meningitt ligge på rundt 10-30% i høyinntektsland, og opp til 50% i lavinntektsland (22). EV-meningitt og HSV2-meningitt er ofte selvlimiterende og har en god prognose (6). Det foreligger per i dag få studier om komplikasjoner og utfall etter gjennomgått VZV-meningitt, men forløpet blitt ansett som godt (16).
Encefalitt
Mortaliteten ved ubehandlet HSV-encefalitt er rundt 70%, og opp mot 100% av
pasientene som ikke får behandling vil aldri komme tilbake til sin habitualtilstand. 1-års mortaliteten hos pasienter som får antiviral- og støtte-behandling er 5-15%. Til tross for behandling vil mange pasienter få nevropsykiatriske komplikasjoner, 69-89% (13).
Studier viser at mortalitetsraten hos pasienter som har fått behandling for VZV-
encefalitt ligger på 9-20%. Det er rapportert at pasienter har fått nevrologiske sekveler av ulik alvorlighetsgrad etter gjennomgått herpes-zoster-assosiert encefalitt. Eksempler på sekveler er redusert kognitiv funksjon, emosjonelle- og atferdsmessige endringer (16). Det er økt risiko for å få slag ett år etter en herpes zoster-episode, med økt risiko dersom det affiserer i n.ophthalmicus (23).
Vaskulopati kan forekomme etter både primærinfeksjon og reaktivering av VZV. Og kan ramme både små og store cerebrale arterier. Nyere studier har vist en økt risiko for hjerneslag etter gjennomgått herpes zoster. Det kan forekomme hos både
immunkompetente og immunsupprimerte pasienter (16). Man lurer derfor på om pasienter som har gjennomgått CNS-infeksjon med VZV er utsatt for cerebrovaskulære hendelser i ettertid av infeksjonen.
Problemstilling
Bakgrunnen for oppgaven er å øke kunnskapen rundt epidemiologi, klinisk bilde, funn, behandling og forløp av CNS-infeksjoner som skyldes enterovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus type 1 og 2. I denne oppgaven ser vi på CNS-infeksjonene meningitt og encefalitt.
Da man startet prosjektet ble det punktvis satt opp hva man hovedsakelig ønsket å se på.
Målet ved studien er å danne et inntrykk av:
1. Hvilke sykdomsbilder EV, VZV og HSV1 og HSV2 gir i sentralnervesystemet 2. Om det er karakteristiske symptomer og funn ved de ulike årsakene til serøs
meningitt
3. Hvordan serøs meningitt forløper under sykehusinnleggelsen 4. Hvordan diagnosen serøs meningitt blir stilt
5. Om det finnes holdepunkter for at behandling har betydning for forløp/lengde på sykehusinnleggelse
6. Om det er pasienter som har gjennomgått VZV-infeksjon som innen kort tid (6 måneder) reinnlegges med cerebrovaskulære hendelser
Datagrunnlaget fra denne studien skal brukes til å evaluere sykehusets rutiner for diagnostikk og behandling av serøs meningitt, og danne grunnlag for eventuell
revidering av disse rutinene. Dette vil kunne få betydning for antibiotikabruk, lengde på sykehusinnleggelse og oppfølging av pasienter i akuttfasen. Denne kunnskapen vil også kunne bidra til bedre informasjon til pasienter og pårørende.
METODE
Datainnsamling
Det ble gjort et søk i databasen til mikrobiologisk laboratorium, Swisslab, ved Oslo Universitetssykehus, Ullevål i et tidsrom på 5 år, fra og med januar 2010 til og med desember 2014. Søket inkluderte spinalvæskeundersøkelser med positive PCR-svar for enterovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus type 1 og 2 av pasienter innlagt på nevrologisk og medisinsk avdeling. Pasientlisten inneholdt informasjon med pasientnavn, personnummer, alder, kjønn, prøvedato, prøvenummer, samt agens.
Pasientlisten ble lagret utilgjengelig for uvedkommende. Opplysninger hentet fra journal ble lagret avidentifisert. Opplysninger om pasientenes sykehistorie, funn, behandling og forløp ble innhentet manuelt og registrert ved gjennomlesing av pasientjournaler i DIPS.
Beskrivelse av klinisk materiale
Pasientene ble delt inn i forskjellige grupper basert på agens og klinisk bilde. Kliniske tilstander er meningitt og encefalitt, meningoencefalitt som definert i
introduksjonsdelen. Det presiseres her at videre i resultatdelen vil pasienter med meningoencefalitt omtales som encefalitt da disse symptomene dominerer det kliniske bildet (6). I tillegg var det en gruppe som ikke hadde symptomer forenelig med hverken meningitt eller encefalitt, og ble utskrevet med annen diagnose. En gruppe ble
ekskludert på grunn av manglende data.
Registreringer
Demografiske data som ble registrert var kjønn, alder, nasjonalitet, immunsvikt og tidligere relevant infeksjon. Immunsvikt ble definert som steroidbruk > 5mg/dag, bruk av biologiske medikamenter, pågående cytostatikabehandling, nyresvikt, diabetes mellitus type 1, cancersykdom og HIV-infeksjon. Av tidligere relevant infeksjon regnet man tidligere meningitt eller annen CNS-infeksjon, herpes zoster og recidiverende herpesutbrudd. Man har registrert en rekke symptomer basert på anamnestiske opplysninger, samt funn fra den kliniske undersøkelsen. Når det gjelder supplerende undersøkelser har hovedfokuset vært spinalpunksjon da det er utgangspunktet for studien. Åpningstrykk, farge, biokjemisk undersøkelse, mikrobiologisk undersøkelse, xantokromi er registrert. Av bildediagnostikk ble CT og MR registrert, i tillegg kom EEG.
Behandling i forhold til spinalpunksjon, innleggelse, symptomdebut, type og varighet ble gjennomgått. Liggetid, intensivopphold, overflytning til eller fra Ullevål sykehus,
komplikasjoner, status ved utskrivelse og eventuell reinnleggelse ble registrert.
Statistiske analyser
Microsoft Exel for Mac ble brukt i arbeidet med databehandling og registrering. Videre brukte man IBM SPSS Statistics versjon 21 for statistisk analyse. Statistisk signifikans ble definert som p <0,05. Datagrunnlaget var ikke normalfordelt og man har brukt ikke- parametriske tester i analysen.
Søknad
Det har ikke vært behov for å søke til Regional Etisk Komité (REK) om godkjenning til å gjennomføre studien ettersom studien fyller kriteriene til en kvalitetssikringsstudie.
”Meldeskjema for internt kvalitetsregister, kvalitetsstudie, helsetjenesteforskning og annen forskning utenfor REKs mandat, samt helseregistre som grunnlag for flere studier og kvalitetsformål” ble utfylt før studien startet. Personvernavdelingen har godkjent registreringen. Vi har gjort dette arbeidet som en kvalitetssikring.
RESULTAT
Etiologi og studiepopulasjon
Etter gjennomgang av spinalvæskeundersøkelser fra januar 2010 til desember 2014 ble det registrert totalt 100 pasienter med positiv PCR for enterovirus (n=56), varicella zostervirus (n=22), herpes simplex virus type 1 (n=8) og herpes simplex virus type 2 (n=14). 78 pasienter fikk diagnosen meningitt, 6 encefalitt og 2 meningitencefalitt.
(Videre i teksten vil pasienter med meningoencefalitt omtales som encefalitt). 8
pasienter hadde ikke symptomer forenelig med hverken meningitt eller encefalitt og ble utskrevet med annen diagnose. 6 pasienter ble ekskludert på grunn av manglende informasjon.
Av de 8 pasientene som hadde fravær av aktuelle CNS-symptomer var 6 positive for VZV (75%), 1 for HSV2 og 1 for HSV1. Diagnosen herpes zoster ophtalmicus ble stilt for 3 pasienter, 1 pasient fikk diagnosen myelitt, 1 radikulitt og 3 pasienter ble det vurdert av kliniker at annen diagnose var mer sannsynlig (de hadde betydelig komorbiditet).
Fordeling av agens blant ekskluderte pasienter var som følger: 2 EV, 4 VZV. 67% av de ekskluderte pasientene var positive for VZV i spinalvæsken. Hoveddelen (71%) av pasientene som enten manglet CNS-symptomer eller ble ekskludert var PCR- positive for VZV i spinalvæsken. Av alle pasientprøvene som var positive for VZV (n=22), ble altså kun 55% diagnostisert med meningitt eller encefalitt.
Tabell 3: Agensfordeling hos inkluderte pasienter, oppgitt i antall (n) og prosent av gruppen (%)
Agens Meningitt
(n=78) Encefalitt
(n=8)
EV 54 (69%)
VZV 11 (14%) 1 (12,5%)
HSV2 13 (17%)
HSV1 7 (87,5%)
Resultatet viser at EV er den vanligste årsaken til viral meningitt av de fire virusene vi så på i studien. I vårt pasientmateriale utgjør EV 69% av pasientene i denne gruppen, mens HSV2 og VZV utgjør henholdsvis 17% og 14%. Det var ingen pasienter med positiv PCR for HSV1 som fikk stilt diagnosen meningitt. 7 av pasientene med encefalitt var positive for HSV1, mens 1 fikk påvist VZV.
Epidemiologi
Tabell 4: Kjønn, alder, liggetid hos inkluderte pasienter
Meningitt
(n=78) EV
(n=54) VZV (n=11) HSV2
(n=13) Encefalitt (n=8)
Kjønn, kvinner: n (%) 47 (60) 32 (59) 4 (36) 11 (85) 5 (63)
Alder: median (spredning) 33 (17-60) 33 (17-59) 34 (21-59) 38 (17-60) 68 (37-81)
Liggetid:median(spredning) 2,2 (0,5-17) 2,0 (0,5-8,0) 5,0 (1,0-11,0) 2,0 (0,5-17) 14,5 (6-33)
Opphold på
intensivavdeling1 (n) 1 0 0 1 4
1 Av encefalittene lå 4 pasienter på intensiv-avdelingen i henholdsvis 3,5 , 4, 8 og 33 dager. 1 pasient med HSV2 lå 1 dag på intensivavdelingen.
Det var ingen signifikant forskjell i alder mellom meningitt-gruppene. Encefalitt- pasientene er eldre (p<0,001) og ligger lengre (p<0,001) enn meningitt-pasientene.
VZV-pasientene i meningittgruppen ligger signifikant lengre enn EV-pasientene (p 0,001). Det ble ikke registrert noen tilfeller av immunsuppresjon hos pasientene med EV- eller HSV2-meningitt. Blant pasientene med VZV var det 3 pasienter med komorbid tilstand, hvorav 2 brukte biologiske medikamenter og 1 hadde diabetes mellitus type 2.
Av encefalitt-pasientene var det 3 med immunsuppresjon, hvorav 2 brukte steroider daglig og en hadde dialysetrengende nyresvikt. Av EV-pasientene var det 1 pasient som hadde gjennomgått en uspesifisert meningitt tidligere. Blant HSV2-pasientene hadde 3 hatt meningitt, 1 herpes zoster og 5 pasienter recidiverende herpesutbrudd. Av de 3 som tidligere hadde hatt meningitt, hadde 1 fått påvist HSV2-meningitt, mens de 2 andre fikk diagnosen uspesifisert virusmeningitt. Det var ikke registrert noen tidligere
relevant infeksjon blant VZV-gruppen eller encefalitt-pasientene.
1Datagrunnlag (antall pasienter): 52 EV, 11 VZV, 13 HSV2
Av diagrammet kan man se at forekomsten av EV-meningitt er størst på sensommer/
tidlig høst. For de to andre gruppene er det stort sett jevnt fordelt utover hele året.
0 5 10 15 20 25
Januar-mars April-juni Juli-september Oktober-desember
Agensfordeling i forhold til årstid (n)1
EV VZV HSV2
Klinisk bilde: symptomer og kliniske funn
Tabell 5: Symptomer og kliniske funn Symptomer- anamnese
antall positive/datagrunnlag (%- andel positive av datagrunnlaget)
Meningitt (n=78)
EV (n=54)
VZV (n=11)
HSV2 (n=13)
Encefalitt (n=8)
Feberfølelse /feber målt selv 51/60(85) 38/44(86) 7/8(88) 6/8(75) 4/6(67)
Kvalme 54/63(86) 41/48(85) 8/8(100) 5/7(71) 5/5(100)
Oppkast 24/57(42) 17/43(40) 4/7(57) 3/7(43) 4/5(80)
Stivhet i nakken 36/48(75) 23/31(74) 6/8(75) 7/9(78) 0/2
Nakkesmerter 20/25(80) 15/19(79) 3/ 4(75) 2/2(100) c
Hodepine 78/78(100) 54/54(100) 11/11(100) 13/13(100) 4/6(67)
Lysskyhet 61/75(81) 46/52(88) 7/10(70) 8/13(62) 3/ 4(75)
Funn ved klinisk undersøkelse
antall positive/datagrunnlag (%- andel positive av datagrunnlaget)
Meningitt (n=78)
EV (n=54)
VZV (n=11)
HSV2 (n=13)
Encefalitt (n=8)
Nakkestivhet 33/60(55) 20/39(51) 5/10(50) 8/11(73) 3/7(43)
Utslett 13/48(27) 3/29(10) 9/10(90) 1/9(11) 2/7(29)
Ved nevrologisk undersøkelse-
fokalnevrologiske funn
13/62(21) 6/43(14) 6/9(67) 1/10(10) 5/8(63)
Vitalia Median (spredning)
Meningitt (n=78)
EV (n=54)
VZV (n=11)
HSV2 (n=13)
Encefalitt (n=8) Temperatur (0C)a 37,3 (35,6-39,2) 37,4 (35,8-39,2) 36,9 (35,6-38,1) 37,9 (36,1-38,6) 38,4 (36,7-39,2) Systolisk BT (mmHg) 130 (80-185) 130 (80-185) 129 (87-165) 127 (112-175) 177 (111-202)
Diastolisk BT (mmHg) 74(48-100) 73 (48-100) 76 (53-94) 74 (57-97) 86 (67-100)
Puls (per min) 77(50-105) 76 (50-105) 81 (64-94) 72 (60-89) 83 (50-104)
Respirasjonsfrekvens (per min)b
16 (12-24) 16 (12-24) 16 (12-18) 17 (12-22) 17 (12-35)
aVed opptelling har 17 EV-pasienter, 6 HSV2 og 1 VZV feber (temperatur ³38oC)
bDatagrunnlag (antall pasienter): EV 40, VZV 8, HSV2 12, encefalitt 8
c Mangler data for alle
Meningitt
Alle pasientene presenterte hodepine. Det var en signifikant forskjell i antall dager pasientene hadde hodepine før innleggelse mellom EV og VZV (1,75 vs. 3,5 dager, p=0,001) og mellom HSV2 og VZV (2 vs. 3,5 dager, p=0,001). For 45 pasienter var karakter av hodepine beskrevet. 23 beskriver den som pulserende, 20 pressende og 2 med stikkende smerter. For 61 pasienter var lokalisasjon av hodepine beskrevet. 27 beskriver den som frontal, 19 som global, 7 som temporal, 3 retro-orbital, 3 på toppen av hodet og 2 occipital. Det kan nevnes at av de 24 pasientene der flere lokalisasjoner ble beskrevet var 12 beskrevet som retro-bulbære smerter i tillegg.
Det ble ved klinisk undersøkelse sett utslett hos 90% av pasientene med VZV-meningitt.
Hos disse var utslettet lokalisert til ansikt, toraks, munn, armer og abdomen. For 8 pasienter ble det ved klinisk undersøkelse beskrevet et utslett forenelig med herpes zoster, hos 1 pasient ble det beskrevet et utslett uten vesikler, der virusprøve fra hud likevel var PCR-positiv for VZV. Hos 4 pasienter debuterte utslettet før CNS-symptomer, median 2 dager (spredning fra 1-6 dager) mens det hos 3 kom på samme tid som debut av meningitt-symptomer. Det ble ikke registrert tilfeller der sentralnervøse symptomer kom før utslettet i denne pasientgruppen. 3 pasienter med EV-infeksjon hadde utslett ved undersøkelse, som ikke var ytterligere beskrevet.
For pasientene med meningitt var det 21 pasienter som rapporterte om nevrologiske symptomer. Av EV-pasientene var det 5 som opplevde svimmelhet, 1 hadde følelse av kraftsvikt, 3 synsforstyrrelser og 1 ustøhet. Blant HSV2-pasientene rapporterte 2
pasienter urinretensjon, 1 ordletingsvansker, samt 2 pasienter ryggsmerter med stråling til beina. Hos VZV-pasientene var det for en pasient rapportert om Bells parese før innleggelse, 3 pasienter opplevde svimmelhet, i tillegg ble det rapportert økt søvnbehov og konsentrasjonsproblemer.
Alle pasientene hadde en GCS ³13. 1 EV-pasient hadde 14 med trekk for øyeåpning(Ø) og 1 HSV2-pasient hadde GCS 13 med trekk for Ø og verbal respons(V). Øvrige pasienter der GCS var registrert hadde en score på 15. Nevrologisk undersøkelse ble utført på totalt 78% (n=61, 43 EV, 9 VZV, 9 HSV2), og viste funn hos 21%. Blant VZV-pasientene var det hjernenervefunn ved 3 undersøkelser, der perifer facialisparese var beskrevet for 2 av dem. Andre nevrologiske funn ved undersøkelse var hyperestesi rundt herpes zoster-utslettet og endret refleksutslag. For EV-pasientene var det 6 positive
undersøkelser med varierende funn, som balanseproblemer og redusert sensibilitet.
Det var 26 pasienter som oppga at det hadde vært sykdom i nær familie forut for innleggelsen. 24 av disse var i EV-gruppen. Blant disse rapporterte 8 om gastroenteritt, 2 influensa, 4 forkjølelse, 4 feber, 1 vannkopper og 5 uspesifiserte tilfeller. Det var hovedsakelig pasientenes barn som var beskrevet som syke i journalnotater.
Encefalitt
2 pasienter hadde utslett ved innleggelse. Det ene ble beskrevet som et herpesutbrudd på leppene, det andre som et ”herpes zoster-utslett uten vesikler”. Begge pasientene hadde positiv PCR av CSF for HSV1. Det er ukjent når utslettene debuterte i forhold til CNS-symptomer.
GCS ved innkomst var oppgitt for 7 pasienter. 4 hadde GCS 15, for en var det oppgitt 14- 15, 1 hadde 13 (Ø3, V4, M6) og 1 hadde 11 (Ø4, V2, M5). Til tross for at flere pasienter ble scoret med GCS 15, var det i innkomstjournal beskrevet endret mental status for enkelte pasienter, som for eksempel ”forvirret til tross for adekvate svar” eller ”søvnig, forvirret og sløret bevissthet”.
4 pasienter rapporterte nevrologiske symptomer. Av nevrologiske symptomer beskrives det fra anamnesen blant annet kraftsvikt, svimmelhet, talevansker og ustøhet.
Nevrologisk undersøkelse ble gjort på alle pasientene og viste funn for 5 pasienter med motoriske utfall, balanseproblemer, hjernenerveutfall, refleksutslag og
koordinasjonsproblemer.
Alle pasientene hadde endret mental status >24 timer (som er hovedkriteriet for å stille diagnosen encefalitt (3)). Endret mental status var i form av redusert bevissthet, letargi og/eller personlighetsforandringer.
Tabell 6: Symptomer og funn under innleggelse basert på diagnosekriteriene for encefalitt (n=8), se tabell 1 s.6
Undersøkelser
n (%) Ja Nei Ukjent
svar/ikke gjort Feber > 38 oC +/- 72 timer etter
innleggelse
5 (62,5%) 2 1
Epileptisk anfall 1 (12,5%) 7 0
Fokalnevrologisk utfall 5 (62,5%) 3 0
EEG-funn1 3 (37,5%) 32 2
Pleocytose i CSF 8 (100%) 0 0
Bildediagnostiske funn 5 (62,5%) 3 0
Biopsifunn 1 (12,5%) 7
1 Positivt funn er definert som at encefalitt eksplisitt er beskrevet eller det er beskrevet at det ikke kan utelukkes.
2 Uspesifikk patologi beskrevet, encefalitt ikke nevnt
Begge pasientene med meningoencefalitt hadde i tillegg til encefalitt-symptomer klassiske meningismesymptomer med hodepine, nakkestivhet og lysskyhet.
Diagnostikk, supplerende undersøkelser Spinalpunksjon
95% av pasientene med meningitt ble spinalpunktert samme dag som innleggelse.
Resterende 5% av pasientene ble spinalpunktert i løpet av 1 døgn etter innleggelse.
Median varighet av meningisme-symptomer før spinalpunksjon var 2 dager for hele gruppen.
Tabell 7: Resultat av spinalvæskeundersøkelse, klinisk kjemisk undersøkelse
Agens
Median (spredning)
Meningitt (n= 78)
EV (n=54)
VZV (n=11)
HSV2 (n=13)
Encefalitt (n=8)
CSF-LPK (x 106 /l) 119 (5-1650) 91 (5- 1650) 173 (23-760) 276 (46-1115) 30 (5-446) CSF- total protein (mg/l) 639 (194-
3587) n=76
488 (194- 1116)
n=53
980 (483- 2407)
1052 (721-3587) n=12
590 (303-1966) n=7 CSF-glukose (mmol/l) 3,2 (2,3-8,1) 3,4 (2,7-8,1) 2,9 (2,3-4,0) 3,0 (2,4-3,6) 3,7 (2,6-6) CSF åpningstrykk
(cmH2O) 23 (10-44)
n=34 22,5 (10-44)
n=32 28 (24-30)
n=4 22,5 (17-36)
n=8 23 (15-41)
n=5
Meningitt
CSF-LPK er statistisk signifikant forskjellig mellom HSV2 og EV med en p-verdi på 0,008.
Det er statistisk signifikant forskjell i CSF-totalprotein mellom HSV2 og EV (p < 0,001), og VZV og EV (p<0,001). Signifikant forskjell ble funnet i CSF-glukosekonsentrasjon mellom HSV2 og EV (p =0,008) og VZV og EV (p = 0,013). Det var ingen statistisk signifikans mellom de testede parametrene for VZV og HSV2. CSF- serum-glukoseratio kunne ikke bestemmes for rundt halvparten av pasientene da det var gått for lang tid mellom blodprøvetaking og spinalpunksjon til å få en representabel verdi. Denne verdien har derfor ikke blitt regnet ut.
Av alle meningitt-pasientene ble det utført isoelektrisk fokusering av spinalvæsken på 36 pasienter (46%). Av gjennomførte prøver viste 27 (35%) svikt i blod-hjerne-
barrieren, for 8 prøver ble det konkludert med at det ”ikke var noen indikasjon for lokal IgG-produksjon”, mens 1 prøve var beskrevet som normal. Xantokromi ble gjort hos 24 (31%), alle var negative.
Alle spinalvæskeprøvene ble testet for HSV1 og HSV2. 76 pasienter ble testet for VZV og EV. 8 prøver (10%) ble undersøkt for bakterie-DNA i spinalvæsken, som for alle var negativ. 69 pasientprøver (89%) ble undersøkt med acridinorange-mikroskopi som var negativ. Bakteriedyrkning ble gjort for 71 (91%) av pasientene og var negativ for alle, med unntak av en positiv for hvite stafylokokker som ble tolket som forurensing.
38 pasienter ble testet for borrelia-antistoffer. Av disse fikk 3 pasienter påvist IgM, mens 1 pasient hadde positiv IgG. 4 pasienter ble startet på behandling på bakgrunn av disse funnene. Kun 1 fikk 3 uker med behandling, dette var en EV-pasient.
Encefalitt
Når det gjelder behandling før spinalpunksjon var det 1 pasient som mottok valtrex før innleggelse og 1 pasient som mottok ukjent antibiotisk behandling på mistanke om pneumoni. 4 pasienter ble spinalpunktert på innleggelsesdagen. 2 pasienter var overflytninger til Ullevål, som ble overflyttet etter henholdsvis 1 og 5 dager på
initialsykehus. Den ene ble spinalpunktert på initialsykehus på overflytningsdagen, den andre spinalpunktert dagen etter innleggelse på Ullevål. Isoelektrisk fokusering av CSF ble gjort på 2 pasienter hvorav den ene prøven viste lett svikt i blod-hjerne-barrieren og den andre viste lokal IgG-produksjon.
Alle pasientprøvene ble testet for HSV1, HSV2, VZV og EV. 3 pasienter ble testet for borrelia IgG og IgM. 2 var positive for IgG, og en av disse var også positiv for IgM. Begge pasientene fikk behandling for mistenkt borrelia-infeksjon i 21 dager med ceftriaxon.
Bakteriedyrkning ble gjort på 7 prøver og mikroskopi akridinorange på 4 prøver.
Blodprøver
Tabell 8: klinisk kjemisk analyse
Analyse
Median (spredning) Meningitt
(n=78) EV
(n=54) VZV
(n=11) HSV2
(n=13) Encefalitt (n=8)
SR 11 (1-51)
n=63 11 (1-44)
n=45 8 (1-51)
n=9 8 (3-33)
n=9 14 (6-97)
n=8
LPK 7,7 (4-14)
n=78 7,7 (4-14)
n=54 6,2 (4-10)
n=11 8 (5-13)
n=13 10 (6,5-14,4)
n=8
Nøytrofile 5,8 (1,6-11,4)
n=58 5,8 (1,6-11,4)
n=40 5,4 (2,2-8,6)
n=8 6 (3-11,3)
n=10 10,8 (7,2-12,5) n=8
Lymfocytter 1,5 (0,3-3)
n=58 1,5 (0,5-3)
n=40 1,2 (0,3-1,8)
n=11 1,4 (0,9-2,4)
n=10 1,3 (0,6-2,6)
n=8
Trombocytter 222 (134-467)
n=77 222 (134-328)
n=53 226 (170-300)
n=11 244 (172-467)
n=13 180 (136-322)
n=8
CRP 4,6 (0,1-38,7)
n=78
7 (0,6-38,7) n=54
2 (0,1-28) n=11
1 (0,6-23,8) n=13
3,8 (0,6-56,3) n=8
Glukose 5,6 (4,2-10,2)
n=77
5,4 (4,4-10,2) n=54
5,9 (5-9,3) n=11
5,8 (4,2-7,1) n=12
6,7 (5,1-12,8) n=8
Albuminratio (CSF/serum)
10 (2,44-30,62) n=41
6,8 (2,44-15,3) n=27
15, 3 (7,27- 30,62)
n=7
12,7 (10,83- 25,9)
n=7
-
Det er signifikant forskjell mellom HSV2 og EV (p=0,001) og VZV og EV (p=0,003) for albumin-ratio.
Penselprøver-PCR-analysert Meningitt
For 9 av pasientene med VZV infeksjon ble det tatt penselprøve av utslett hvor 8 prøver var PCR-positive for viruset og 1 var negativ. Hos 1 pasient med HSV2 infeksjon ble det tatt penselprøve, den var positiv for HSV2. Det ble tatt fæcesprøve av 15 pasienter med enterovirus-infeksjon. 14 av disse var positive. (8 var positive for EV og ikke typbare, 1 coxackievirus B- type 5, 1 coxackievirus B-type 4, 2 echovirus type 6, 2 echovirus type 30). 8 EV-pasienter ble testet med halspenselprøve, kun 3 med tanke på EV, hvorav 2 var positive.
Biopsi
Kun en av pasientene fikk diagnosen HSV1-encefalitt stilt ved en hjernebiopsi. En tidligere PCR-analyse av spinalvæsken var negativ, mens biopsi noen dager senere var PCR-positiv for HSV1. I ettertid ble den primære spinalpunksjonen reanalysert og prøven viste da svakt positivt resultat for HSV1.
Bildediagnostiske og elektrofysiologiske undersøkelser Meningitt
Det ble tatt CT av 76% (n=59) av pasientene ved innkomst og 5% (n=4) fikk tatt CT senere enn innkomstdagen. 3 pasienter hadde allerede tatt CT før de kom til Ullevål. 12 pasienter (15%) gjennomgikk ikke CT undersøkelse. For 83% av de man tok CT av ble det tatt før spinalpunksjon, mens det hos 15 % ble tatt etter. CT angio ble gjort grunnet mistanke om subarachnoidalblødning hos 17%. Alle CT-bildene ble beskrevet som negative. MR ble gjort på 15 % (n=12). 11 ble beskrevet som negative, mens hos 1 pasient ble det beskrevet encefalittforandringer uten at pasienten ble funnet encefalittisk. EEG ble utført på 10 % (n=8). 2 ble beskrevet med patologi uten at
meningitt eller encefalitt var nevnt, disse ble beskrevet med henholdsvis tetaaktiviet og langsom aktivitet.
Encefalitt
Alle pasientene gjennomgikk bildediagnostiske undersøkelser. CT caput ble tatt på 7 pasienter. CT ble gjennomført før spinalpunksjon hos 5 pasienter. CT angio ble utført på 3 pasienter. Av de 7 pasientene der det ble tatt CT, viste 3 funn forenelig med encefalitt og 4 var beskrevet som normale. 2 av pasientene ble overflyttet til Ullevål fra
lokalsykehus på grunn av høyt ICP. En pasient kom med påvist hjerneødem for
innleggelse av trykkmåler. Pasienten ble spinalpunktert med et trykk på 41cmH2O før vedkommende kom til Ullevål. Man kjenner ikke til om CT ble gjort før
spinalpunksjonen. Den andre pasienten ble overført etter CT som viste funn med
masseeffekt. Denne pasienten ble spinalpunktert på Ullevål etter CT- og MR-svar forelå.
6 av 8 pasienter fikk tatt MR caput. 5 viste resultatet funn forenelig med encefalitt, mens 1 var normal. For 1 pasient var CT og MR tatt samme dag: CT var negativ, mens MR var positiv. EEG ble tatt av 6 pasienter. Alle 6 var beskrevet med patologiske funn. I 2 beskrivelser ble encefalitt spesifikt nevnt, i 1 var det skrevet at encefalitt ikke kunne utelukkes og i 3 tilfeller var uspesifikk patologi beskrevet og encefalitt ikke nevnt.
Behandling
Tabell 9: Oversikt over behandling
Antiviral behandling
n (median dager) Meningitt
(n=78)1 EV
(n=54) VZV
(n=11) HSV2
(n=13) Encefalitt2 (n=8)
Totalt 57(2) 34(1) 11(10) 12(9) 8(17)
Intravenøst 53(2) 31(1,5) 11(4,5) 11(3,5) 8(17)
Per oralt 13(7) 0 8(6,5) 5(7) 1(1)
Antibakteriell behandling
n (median dager)
Meningitt
(n=78)3 EV
(n=54) VZV
(n=11) HSV2
(n=13) Encefalitt (n=8)
Totalt 36 23(1) 3(1) 10(1) 4 (2,3)
Datagrunnlag når det gjelder lengde av behandling: 1 53. 2 4. 3 32
Meningitt
Antiviral behandling: 56 av pasientene som fikk behandling ble initiert på Ullevål, mens 1 pasient sto på per oral antiviral behandling før innkomst. 52 pasienter startet med behandlingen på innleggelsesdagen, mens 5 pasienter fikk behandling senere under innleggelsen. 11 pasienter ble sendt hjem med behandling (valtrex per oralt), dette var 4 med HSV2 og 7 med VZV-meningitt. Antibiotisk behandling: 25 ble behandlet med
ceftriaxon, 8 med cefotaxim, 3 med penicillin. Antibiotisk behandling ble startet hos 35 pasienter på innleggelsesdagen, den siste fikk behandling etter 1 dag. Det er ikke kjent at noen pasienter ble sendt hjem med antibiotisk behandling på mistanke om bakteriell meningitt.
Encefalitt
Antiviral behandling: 3 pasienter sto på antiviral behandling før innleggelse. Hos 1 var aciclovir initiert 6 dager tidligere, hos en annen på dagen rett før overflytning til Ullevål.
For de resterende 5 pasientene som fikk behandling initiert på Ullevål, fikk 3 behandling på innleggelsesdagen. 1 pasient ble sendt hjem med valtrex. For 2 pasienter kjenner man ikke behandlingslengden til da de overflyttes til lokalsykehus. 2 pasienter døde av det aktuelle. De mottok også antiviral behandling inntil det ble besluttet å gå over til palliativ behandling, disse har man ikke regnet med i tabellen over når det gjelder behandlingslengde. Antibiotisk behandling: 1 pasient sto på behandling ved innkomst, 3 ble startet på Ullevål, mens 4 ikke fikk antibiotisk behandling.
Komplikasjoner og forløp Meningitt
Det er beskrevet at 6 pasienter opplevde komplikasjoner under innleggelse. 5 pasienter hadde mistenkt postspinal hodepine og 1 pasient fikk påvist clostridium difficile-
infeksjon. Pasienten fikk under innleggelse antibiotisk behandling med cefotaxim i 1,5 døgn. Forut for innleggelsen fikk pasienten apocillin i 7 dager på grunn av annen infeksjon.
5 pasienter ble reinnlagt på Ullevål i løpet av de neste 12 måneder etter utskrivelse med en aktuell problemstilling. 1 ble innlagt med postspinal hodepine, 1 med recidiverende meningitt (5 måneder senere), 1 radikulitt (4 dager senere) og 2 pasienter med samme plager som da de ble innlagt med meningitt (kom inn etter henholdsvis 5 og 21 dager etter utskrivelse).
63 pasienter ble beskrevet som utskrivingsklare fra Ullevål og 4 ble utskrevet med kjente sekveler. 2 VZV-pasienter hadde partiell facialisparese og 1 HSV-pasient hadde sensoriske utfall over nates, 1 pasient hadde urinretensjon og redusert sensibilitet perianalt. 67 pasienter reiste hjem etter utskrivelse, mens 11 pasienter ble overflyttet til lokalsykehus. Ingen pasienter ble overflyttet til rehabiliteringssykehus. Man kjenner ikke til at bosted ble endret på grunn av det aktuelle for noen pasienter.
Encefalitt
Det ble beskrevet at 2 pasienter døde som følge av encefalitt. Den ene pasienten var en 79 år gammel mann med etablert nyresvikt som døde 11 dager etter innleggelse. Man kjenner ikke til hvor lenge pasienten hadde hatt symptomer på CNS-infeksjon før
innkomst. Pasienten utviklet en pneumoni under innleggelsen. Den andre pasienten som døde var en 81 år gammel kvinne innlagt 17 dager før dødsfallet inntrådte. Pasienten hadde hatt CNS-symptomer i 2 dager før innleggelse. Hun sto på 5 mg prednisolon daglig. Hun fikk akutt nyresvikt antatt av antiviral behandling.
2 av pasientene man kjenner hele sykdomsforløpet til fikk ingen komplikasjoner under innleggelsen. 1 pasient fikk candidainfeksjon i luftveiene, tromboflebitt, clostridium difficile-infeksjon og akutt nyresvikt. Denne pasienten lå på respirator i 21 dager på grunn av det aktuelle. 1 pasient fikk pneumoni. 3 pasienter var utskrivningsklare og reiste hjem. 3 pasienter ble overflyttet til lokalsykehus ved utskrivelse Ullevål, og man kjenner ikke til om pasientens bosted ble endret på grunn av det aktuelle, eller videre forløp. 1 pasient fikk behandling ved utskrivelse valtrex (VZV-encefalitt). 1 pasient ble reinnlagt Ullevål innen 12 måneder etter utskrivelse med nyoppstått epilepsi i
forbindelse med det aktuelle og hukommelsesproblemer.
For 2 pasienter kjenner man ikke til om det oppsto komplikasjoner under det aktuelle sykeforløpet, da de ble overført til annet sykehus og man ikke har mottatt epikrise fra dette. De fikk ingen komplikasjoner under innleggelse på Ullevål.
DISKUSJON
I diskusjonsdelen vil jeg for ordens skyld først oppsummere resultater og diskutere problemstillingene som ble listet opp innledningsvis. Deretter vil jeg ta opp andre relevante problemstillinger knyttet til resultater og studiedesign.
1. Hvilke sykdomsbilder gir EV, VZV, HSV1 og 2 i sentralnervesystemet?
Studien viser at overnevnte virus hovedsakelig gir meningitt og encefalitt. En pasient fikk diagnosen myelitt. Enkelte pasienter hadde positiv spinalvæske for VZV, uten tegn til CNS-infeksjon. Denne gruppen omtales ytterligere senere i diskusjonsdelen. Alle inkluderte EV-pasienter hadde meningitt. For VZV-positive prøver var det kun 54,5%
som ble inkludert i studien med diagnosene meningitt og encefalitt (n=1). Det var ingen pasienter med positiv PCR for HSV1 som fikk stilt diagnosen meningitt, og 7/8
encefalitt-pasienter hadde var positive for HSV1. Pasienter med HSV2-funn i spinalvæsken hadde meningitt med ett unntak.
2. Karakteristiske symptomer og funn ved de ulike årsakene til serøs meningitt
Alle pasientene med meningitt hadde hodepine i løpet av sykdomsperioden. Når det gjelder kvalme, oppkast, lysskyhet, stivhet i nakken og nakkesmerter er det vanskelig å si om det er en forskjell mellom gruppene. Av tabell 5 s.18 ser man at en stor andel av pasientene i alle grupper er kvalme, føler seg stive i nakken og er lysskye. I forhold til sykdom i familie forut for innleggelse er det interessant at de fleste pasientene var i EV- gruppen. Smitte av EV kan forekomme mellom familiemedlemmer, og smittekilde kan være fra både GI-traktus og luftveier (14). For ca. halvparten av pasientene i EV-gruppen manglet informasjon på dette punktet. Den faktiske andelen med pasienter som hadde sykdom i familien kan dermed tenkes å være betydelig høyere i gruppen uten at man har fått registrert dette.
Av medianverdier i tabell 5 ser man at meningitt-pasientene er hemodynamisk stabile.
Dette er et viktig funn med tanke på å skille forløpet til bakteriell og viral meningitt.
Bakteriell meningitt har, som nevnt innledningsvis, et dramatisk forløp der pasienten raskt blir sirkulatorisk og respiratorisk påvirket (4). Rundt 75% av meningitt-
pasientene opplevde nakkestivhet, mens det ved den kliniske undersøkelsen var mellom 50-73% som ble funnet objektivt nakkestive. Man kan se at objektivt sett er det færre nakkestive enn den subjektive opplevelsen til pasientene, og dette kan muligens si oss noe om sensitiviteten til denne undersøkelsen. En studie fra 2002 viste en sensitivitet på 30% med tanke på nakkestivhet hos pasienter med meningitt (24). Det kan se ut som relativt flere pasienter i VZV-gruppen hadde fokalnevrologiske funn ved den
nevrologiske undersøkelsen, enn de andre gruppene.
Spesielt for gruppen med VZV-infeksjon var utslett. 90% av pasientene hadde utslett ved klinisk undersøkelse. Man fant at symptomer på meningitt ikke debuterte før debut av utslett hos noen pasienter, men at utslettet enten debuterte før eller samtidig som symptomer på meningitt. Disse funnene skiller seg fra resultatene i en studie som har flere likhetstrekk med vår, som viste at 5 av 7 VZV-pasienter med utslett fikk det etter CNS-symptomdebut (median 6 dager etter)(25).
Basert på tilgjengelig informasjon kan man konkludere med at det er vanskelig å si om symptombildet for de tre gruppene skiller seg fra hverandre med unntak av utslett hos
VZV-pasientene. Når det gjelder registrering av symptomer var det for flere grupper en del data som manglet. Dette resulterte i små pasientgrupper (lav n) for gitte symptomer, og vanskeliggjorde statistiske utregninger mellom gruppene i forhold til symptomer og funn.
3. Forløpet til serøs meningitt under sykehusinnleggelsen
VZV-pasientene hadde en signifikant lenger liggetid enn EV-pasientene. Det ble også registrert at pasienter med VZV-meningitt hadde et lengre sykdomsbilde med hodepine før innleggelse i forhold til både EV og HSV2. Man kan lure på om økt liggetid kan
forklares med et økt symptomtrykk og lenger sykdomsbilde i forhold til de andre gruppene. En annen årsak kan være at nesten 1/3 av VZV-pasientene hadde komorbid tilstand eller var immunsupprimert. Det var ikke signifikant forskjell i liggetid mellom HSV2 og VZV til tross for at HSV2 og EV hadde samme median. Man kan spekulere i om årsaken til dette er spredningen i antall liggedøgn mellom disse gruppene (se tabell 4).
Det har vært vanskelig å danne seg et bilde av selve symptomforløpet under innleggelse på grunn av manglende utfyllende journalnotater om dette. Det var ingen pasienter som døde av det aktuelle. 4 pasienter fikk beskrevet sekveler og 5 ble reinnlagt med aktuell problemstilling i løpet av 12 måneder etter utskrivelse. Funnene tyder på at
sykdomsforløpet til pasientene med viral meningitt er nokså fredelig og at få opplever følger i etterkant av innleggelse.
4. Hvordan blir diagnosen serøs meningitt stilt?
Diagnosen serøs meningitt ble stilt basert på anamnese, kliniske funn og resultater fra spinalvæskeundersøkelser. CT caput ble tatt på Ullevål på totalt 63 pasienter. CT ble tatt før spinalpunksjon på 55 pasienter, altså 87% av de som tok CT på Ullevål. Som det ble nevnt i innledningen er indikasjon for CT før spinalpunksjon blant annet tegn til fokal ekspansiv prosess og truende herniering (4). Ingen av disse kliniske bildene ble presentert hos noen av pasientene med meningitt, likevel tok man altså CT før
spinalpunksjon hos nærmere 90% av pasientene. Tallene tyder på et overforbruk av CT for denne pasientgruppen.
5. Finnes det holdepunkter for at behandling har betydning for forløp/lengde på sykehusinnleggelse?
Det har ikke vært mulig å vurdere om behandling med antiviral terapi har betydning for forløp og lengde på sykehusinnleggelsen for meningitt-pasientgruppene. For HSV2 var det kun 1 pasient som ikke fikk antiviral behandling. Øvrige pasienter fikk behandling med ulik lengde fra under 1 døgn til totalt 16 dager med en median-behandlingstid på totalt 9 dager (iv 3,5). For VZV fikk alle pasientene antiviral behandling. Man kan for disse gruppene altså ikke si noe om behandling i forhold til utfall.
6. Var det noen pasienter med gjennomgått VZV-infeksjon som ble reinnlagt med cerebrovaskulær hendelse innen kort tid etter utskrivelse?
Som nevnt under ”komplikasjoner” i introduksjonsdelen lurer man på om pasienter som har gjennomgått CNS-infeksjon med VZV er utsatt for cerebrovaskulære hendelser i etterkant av en infeksjon. Det var ingen pasienter med gjennomgått VZV-infeksjon som ble reinnlagt med cerebrovaskulære hendelser i vår pasientpopulasjon. Man
gjennomgikk journalnotater inntil 12 måneder etter pasienten ble skrevet ut med meningitt-diagnose. 1 pasient som hadde VZV-encefalitt, døde under innleggelsen.
Epidemiologi og etiologi
At EV er hyppigste årsak til serøs meningitt er godt dokumentert (2, 6, 10, 25).
Av de fire agens vi har studert i denne oppgaven viser pasientgrunnlaget at EV er det hyppigst forekommende agens, og utgjorde 69% av meningittgruppen. HSV2 utgjorde 17% og VZV 14%. Det var 8 pasienter med encefalitt inkludert i studien. 7 pasienter (87,5%) var HSV1-positive i CSF. Ingen med HSV1 fikk diagnosen meningitt.
Da man så på årstid i forhold til positive prøvesvar fant man en trend som viser høyest forekomst av EV-infeksjoner i månedene juli til september, og lavest forekomst i januar til mars. Det kan passe med at man i ikke-tropiske områder ser en sesongvariasjon når det gjelder insidens av EV-meningitter, hvor vår og sommer er sesongene med høyest forekomst (2). 85% av pasientene med HSV2-meningitt var kvinner, dette i likhet med flere studier, blant annet en der 87,5% av pasientene var kvinner (25). Det er større risiko for HSV2-genital infeksjon for kvinner enn for menn, som kan være en årsak til økt risiko for aseptisk meningitt. En mulig forklaring på at kvinner er mer mottakelig for primær-infeksjon kan være større slimhinneoverflate (14).
Encefalittpasientene var signifikant eldre og lå signifikant lengre enn
meningittpasientene. Nær 40% av encefalittpasientene var immunsupprimert eller hadde komorbid tilstand, mens meningittpasientene stort sett tidligere var friske.
Ettersom encefalitt regnes som en mer alvorlig tilstand enn serøs meningitt, er resultatet med lengre liggetid blant encefalittene som forventet.
Diagnostiske undersøkelser Meningitt
Klinisk kjemisk undersøkelse av spinalvæsken viste en signifikant høyere CSF-LPK for HSV2 enn EV. Det var signifikant høyere CSF-totalprotein hos VZV og HSV2 enn EV.
Dette er funn forenelig med resultatene gjort ved ”Ihekwaba UK, et al” (25). EV hadde signifikant høyere CSF-glukose-konsentrasjon enn både VZV og HSV2. Det var ingen statistisk signifikans mellom de testede parametrene når det gjelder VZV og HSV2.
95% av pasientene ble spinalpunktert samme dag som innleggelse, mens resten ble spinalpunktert påfølgende døgn. Dette er tall som viser at man er rask med å
spinalpunktere pasientene dersom man mistenker meningitt.
CSF-glukoseratio ble ikke bestemt for rundt halvparten av pasientene da det var gått for lang tid mellom blodprøvetaking og spinalpunksjon for å få en representabel verdi.
Retningslinjene sier at man skal rekvirere serum-glukose umiddelbart etter spinalpunksjon (4). Man kan av dette konkludere med at man bør bli flinkere til å rekvirere blodprøver etter spinalpunksjon dersom man ønsker å bruke det i diagnostikken for å skille mellom bakteriell og serøs meningitt.
Encefalitt
EEG ble tatt på 6 pasienter med encefalitt og var patologisk hos alle. Det er
gjennomgående få tilfeller der forandringene beskrives som encefalitt-spesifikke. Dette viser viktigheten av å ta EEG, dersom det kan bidra i diagnostikken hos en pasient med uklart klinisk bilde, som for eksempel hos pasienter med non-konvulsiv anfallsaktivitet og redusert mental status (18).
