KOMMISJONSDIREKTIV (EU) 2017/1572 av 15. september 2017
om utfylling av europaparlaments- og rådsdirektiv 2001/83/EF med hensyn til prinsipper og retningslinjer for god framstillingspraksis for legemidler for mennesker(*)
EUROPAKOMMISJONEN HAR
under henvisning til traktaten om Den europeiske unions virkemåte,
under henvisning til europaparlaments- og rådsdirektiv 2001/83/EF av 6. november 2001 om innføring av et fellesskaps- regelverk for legemidler for mennesker(1), særlig artikkel 47 første ledd, og
ut fra følgende betraktninger:
1) Kommisjonsdirektiv 2003/94/EF(2) gjelder for både legemidler for mennesker og utprøvingspreparater for mennesker.
2) I henhold til artikkel 63 nr. 1 i europaparlaments- og rådsforordning (EU) nr. 536/2014(3) har Kommisjonen myndighet til å vedta en delegert rettsakt for å fastsette prinsipper for god framstillingspraksis for utprøvingspreparater for mennesker. Bestemmelsene i direktiv 2003/94/EF bør derfor tilpasses ved at alle henvisninger til utprøvingspreparater for mennesker utgår.
3) Definisjonen av et farmasøytisk kvalitetssystem og en del av terminologien bør oppdateres for å gjenspeile den internasjonale utviklingen eller inspektørers og framstilleres faktiske bruk av den aktuelle terminologien.
4) Alle legemidler for mennesker som framstilles i eller importeres til Unionen, herunder legemidler beregnet på eksport, bør framstilles i samsvar med prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis. For at framstilleren skal kunne overholde disse prinsippene og retningslinjene, må framstilleren og innehaveren av markedsføringstillatelsen, dersom de er forskjellige rettssubjekter, imidlertid samarbeide. Forpliktelsene som framstilleren og innehaveren av markedsfø- ringstillatelsen har overfor hverandre, bør defineres i en teknisk avtale dem imellom.
5) En framstiller av legemidler skal sikre at disse er egnet for den tiltenkte bruken, oppfyller kravene i markeds- føringstillatelsen og ikke utsetter pasienter for risikoer på grunn av utilstrekkelig kvalitet. For å nå dette kvalitetsmålet på en pålitelig måte må framstilleren innføre et hensiktsmessig utformet og korrekt gjennomført farmasøytisk kvalitetssystem som omfatter god framstillingspraksis og risikohåndtering knyttet til kvalitet.
6) For å sikre samsvar med prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis må det fastsettes detaljerte bestemmelser om vedkommende myndigheters inspeksjoner og om visse av framstillerens forpliktelser.
7) Det må sikres at alle legemidler som er tilgjengelige på EUs territorium, oppfyller de samme kvalitetsstandardene, og legemidler som importeres til Unionen, bør derfor være framstilt i samsvar med standarder som minst er likeverdige med standardene for god framstillingspraksis fastsatt i Unionen.
(*) Denne unionsrettsakten, kunngjort i EUT L 238 av 16.9.2017, s. 44, er omhandlet i EØS-komiteens beslutning nr. 48/2018 av 23. mars 2018 om endring av EØS-avtalens vedlegg II (Tekniske forskrifter, standarder, prøving og sertifisering), se EØS-tillegget til Den europeiske unions tidende nr. 6 av 30.1.2020, s. 20.
(1) EFT L 311 av 28.11.2001, s. 67.
(2) Kommisjonsdirektiv 2003/94/EF av 8. oktober 2003 om prinsipper og retningslinjer for god framstillingspraksis for legemidler for mennesker og prøvingspreparater for mennesker (EUT L 262 av 14.10.2003, s. 22).
(3) Europaparlaments- og rådsforordning (EU) nr. 536/2014 av 16. april 2014 om kliniske utprøvinger av legemidler for mennesker og om oppheving av direktiv 2001/20/EF (EUT L 158 av 27.5.2014, s. 1).
2020/EØS/45/17
8) For å sikre ensartet anvendelse av prinsippene for god framstillingspraksis bør framstillere av legemidler for mennesker samt inspektører ta hensyn til retningslinjene nevnt i artikkel 47 annet ledd i direktiv 2001/83/EF. For legemidler for avansert terapi bør imidlertid retningslinjene nevnt i artikkel 5 i forordning (EF) nr. 1394/2007(1), få anvendelse. Det bør fastsettes prinsipper og retningslinjer for god framstillingspraksis for legemidler for mennesker på områdene kvalitetsstyring, personale, lokaler og utstyr, dokumentasjon, produksjon, kvalitetskontroll, utkontraktert virksomhet, klager, tilbakekalling av preparater og egeninspeksjoner. Når det gjelder legemidler for avansert terapi, bør nevnte prinsipper og retningslinjer tilpasses disse preparatenes særlige egenskaper på grunnlag av en risikobasert tilnærming.
9) Ettersom det er nødvendig å tilpasse mange av bestemmelsene i direktiv 2003/94/EF, bør direktivet av klarhetshensyn oppheves.
10) Tiltakene fastsatt i dette direktiv er i samsvar med uttalelse fra Den faste komité for legemidler for mennesker.
VEDTATT DETTE DIREKTIV:
Artikkel 1
Formål
Ved dette direktiv fastsettes prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis for legemidler for mennesker som kan framstilles eller importeres bare dersom det foreligger en tillatelse som nevnt i artikkel 40 i direktiv 2001/83/EF.
Artikkel 2
Definisjoner I dette direktiv menes med
1) «framstiller» enhver person som utøver virksomhet som krever tillatelsen nevnt i artikkel 40 nr. 1 og 3 i direktiv 2001/83/EF,
2) «farmasøytisk kvalitetssystem» samtlige planlagte tiltak som treffes for å sikre at legemidler har den kvaliteten som kreves for den tiltenkte bruken,
3) «god framstillingspraksis» den delen av kvalitetssikringen som sikrer at legemidlene til enhver tid framstilles, importeres og kontrolleres i samsvar med kvalitetsstandardene som gjelder for den tiltenkte bruken av dem.
Artikkel 3
Inspeksjoner
1. Medlemsstatene skal ved hjelp av de gjentatte inspeksjonene nevnt i artikkel 111 nr. 1 bokstav a) i direktiv 2001/83/EF sikre at framstillere som har tillatelsen nevnt i artikkel 40 nr. 1 og 3 i direktiv 2001/83/EF, overholder prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis fastsatt i dette direktiv.
Medlemsstatene skal også ta hensyn til samlingen av Unionens framgangsmåter for inspeksjon og informasjonsutveksling som Kommisjonen har offentliggjort.
2. Ved fortolkning av prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis skal framstillerne og vedkommende myndigheter ta hensyn til de detaljerte retningslinjene nevnt i artikkel 47 annet ledd i direktiv 2001/83/EF. Når det gjelder legemidler for avansert terapi, skal det tas hensyn til retningslinjene for god framstillingspraksis som gjelder særlig for legemidler for avansert terapi, som nevnt i artikkel 5 i forordning (EF) nr. 1394/2007 om legemidler for avansert terapi.
(1) Europaparlaments- og rådsforordning (EF) nr. 1394/2007 av 13. november 2007 om legemidler for avansert terapi og om endring av direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 324 av 10.12.2007, s. 121).
3. Medlemsstatene skal innføre og gjennomføre et hensiktsmessig utformet kvalitetssystem for inspeksjoner som kontroll- myndighetenes personale og ledelse skal følge. Kvalitetssystemet skal oppdateres ved behov.
Artikkel 4
Samsvar med god framstillingspraksis
1. Medlemsstatene skal sikre at framstillere gjennomfører framstillingsprosessene i samsvar med god framstillingspraksis og i samsvar med framstillingstillatelsen. Denne bestemmelsen får også anvendelse på legemidler som utelukkende er beregnet på eksport.
2. For legemidler som importeres fra tredjestater, skal medlemsstatene sikre at preparatene er framstilt i samsvar med standarder som minst tilsvarer standardene for god framstillingspraksis fastsatt i Unionen, og at slike preparater er framstilt av framstillere som har behørig tillatelse til dette.
Artikkel 5
Overholdelse av markedsføringstillatelsen
1. Medlemsstatene skal sikre at alle framstillings- eller importprosesser som gjelder legemidler som omfattes av en markeds- føringstillatelse, gjennomføres av framstillere i samsvar med opplysningene i søknaden om den aktuelle markedsførings- tillatelsen.
2. Medlemsstatene skal pålegge framstilleren å foreta regelmessige gjennomgåelser av framstillingsmetodene i lys av den vitenskapelige og tekniske utvikling.
Dersom det er nødvendig å endre opplysningene i markedsføringstillatelsen, skal endringen foretas ved hjelp av ordningene fastsatt i samsvar med artikkel 23b i direktiv 2001/83/EF.
Artikkel 6
Farmasøytisk kvalitetssystem
Medlemsstatene skal sikre at framstilleren innfører, gjennomfører og opprettholder et effektivt farmasøytisk kvalitetssystem med aktiv medvirkning fra den øverste ledelsen og personalet ved de forskjellige avdelingene.
Artikkel 7
Personale
1. På hvert framstillings- eller importsted skal framstilleren ha tilstrekkelig med kompetent og kvalifisert personale til rådighet for å kunne oppfylle målet med det farmasøytiske kvalitetssystemet.
2. Det skal være angitt i stillingsbeskrivelsene hvilke plikter som påhviler personale som har ledelses- og kontrollfunksjoner, herunder de kvalifiserte personene nevnt i artikkel 48 i direktiv 2001/83/EF, og som har ansvar for at god framstillingspraksis innføres og gjennomføres. Den hierarkiske oppbygningen skal angis ved hjelp av en organisasjonsplan. Organisasjonsplaner og stillingsbeskrivelser skal godkjennes i samsvar med framstillerens interne framgangsmåter.
3. Personalet nevnt i nr. 2 skal gis tilstrekkelig myndighet til å kunne ivareta sitt ansvar på en tilfredsstillende måte.
4. Personalet skal gjennomgå en grunnleggende og løpende opplæring, dersom effektivitet skal kontrolleres, som særlig omfatter de teoretiske og praktiske sidene ved begrepene kvalitetssikring og god framstillingspraksis.
5. Hygieneprogrammer som er tilpasset arbeidet som skal utføres, skal innføres og følges. De skal særlig omfatte fram- gangsmåter i forbindelse med personalets helse, hygiene og arbeidsantrekk.
Artikkel 8
Lokaler og utstyr
1. Når det gjelder lokaler og framstillingsutstyr, skal framstilleren sikre at de plasseres, utformes, konstrueres, tilpasses og vedlikeholdes på en slik måte at de er egnet for formålet.
2. Medlemsstatene skal kreve at lokalene og framstillingsutstyret dimensjoneres, utformes og brukes på en slik måte at risikoen for feil reduseres til et minimum, samt gjør det mulig å foreta et effektivt renhold og vedlikehold, slik at kontaminering, krysskontaminering og generelt enhver innvirkning på produktets kvalitet unngås.
3. Lokaler og utstyr som skal brukes til framstillings- eller importprosesser av avgjørende betydning for produktkvaliteten, skal omfattes av egnede krav og egnet validering.
Artikkel 9
Dokumentasjon
1. Framstilleren skal utarbeide og opprettholde et dokumentasjonssystem basert på spesifikasjoner, framstillingsformler, bearbeidings- og pakkeinstrukser, framgangsmåter og registreringer som omfatter de forskjellige framstillingsprosessene som gjennomføres. Dokumentasjonssystemet skal sikre dataenes kvalitet og integritet. Dokumentene skal være tydelige, feilfrie og oppdaterte. Det skal foreligge forhåndsfastsatte framgangsmåter for generelle framstillingsprosesser og -vilkår samt egen dokumentasjon om framstilling av hvert enkelt parti. Disse dokumentene skal gjøre det mulig å spore framstillingsforløpet for hvert enkelt parti.
Framstilleren skal oppbevare dokumentasjonen om et parti i minst ett år etter utløpsdatoen for partiet eller i minst fem år etter attesteringen nevnt i artikkel 51 nr. 3 i direktiv 2001/83/EF, avhengig av hvilket tidsrom som er lengst.
2. Når det i stedet for skriftlig materiale anvendes elektroniske, fotografiske eller andre databehandlingssystemer, skal framstilleren først validere systemene for å sikre at dataene lagres på riktig måte i det tidsrommet de skal oppbevares. Data som lagres ved hjelp av disse systemene, skal gjøres lett tilgjengelige i lesbar form og skal på anmodning stilles til rådighet for vedkommende myndigheter. Elektronisk lagrede data skal beskyttes mot ulovlig tilgang, tap eller skade ved hjelp av teknikker som duplisering eller sikkerhetskopiering og overføring til et annet lagringssystem, og revisjonsspor skal bevares.
Artikkel 10
Produksjon
1. Medlemsstatene skal sikre at framstillerne gjennomfører de forskjellige produksjonsprosessene i samsvar med forhåndsfastsatte instrukser og framgangsmåter og i samsvar med god framstillingspraksis. Framstilleren skal stille egnede og tilstrekkelige ressurser til rådighet for å kunne foreta prosesskontroller. Alle prosessavvik og produktmangler skal dokumenteres og undersøkes grundig.
2. Framstillerne skal treffe egnede tekniske og organisatoriske tiltak for å unngå krysskontaminering og sammenblandinger.
3. Enhver ny framstilling eller vesentlig endring av en framstillingsprosess for et legemiddel skal valideres. Kritiske faser i framstillingsprosessene skal valideres på nytt regelmessig.
Artikkel 11
Kvalitetskontroll
1. Framstilleren skal innføre og opprettholde et kvalitetskontrollsystem som skal være ledet av en person med de nødvendige kvalifikasjonene, og som er uavhengig av produksjonen.
Denne personen skal ha til rådighet eller ha tilgang til ett eller flere kvalitetskontrollaboratorier med tilstrekkelig personale og utstyr til å foreta nødvendige undersøkelser og prøving av utgangsmateriale og emballasjemateriale samt prøving av mellomprodukter og ferdige legemidler.
2. For legemidler, herunder legemidler som importeres fra tredjestater, kan kontraktslaboratorier benyttes dersom de er blitt godkjent i samsvar med artikkel 12 i dette direktiv og artikkel 20 bokstav b) i direktiv 2001/83/EF.
3. Under sluttkontrollen av det ferdige legemiddelet, før det frigis for salg eller distribusjon, skal kvalitetskontrollsystemet i tillegg til analyseresultatene også ta hensyn til vesentlige opplysninger som produksjonsforholdene, resultatene av prosesskontrollene, undersøkelsen av framstillingsdokumentene og produktets samsvar med spesifikasjonene, herunder den ferdige sluttemballasjen.
4. Det skal oppbevares prøver av hvert parti av det ferdige legemiddelet i minst ett år etter utløpsdatoen.
Prøver av utgangsmaterialene, med unntak av løsemidler, gasser eller vann, som brukes i framstillingsprosessen, skal oppbevares i minst to år etter at legemiddelet er frigitt. Dette tidsrommet kan forkortes dersom materialets stabilitetsperiode, som er angitt i den aktuelle spesifikasjonen, er kortere. Alle disse prøvene skal være til tilgjengelige for vedkommende myndigheter.
For prøvetaking og oppbevaring av utgangsmaterialer og visse produkter som framstilles enkeltvis eller i små mengder, eller dersom oppbevaring kan by på særlige problemer, kan det etter avtale med vedkommende myndigheter fastsettes andre vilkår.
Artikkel 12
Utkontraktert virksomhet
1. Medlemsstatene skal kreve at enhver framstillings- eller importprosess, eller prosess knyttet til dette, som utkontrakteres, omfattes av en skriftlig avtale.
2. Det skal klart framgå av avtalen hvilke plikter den enkelte part har, særlig leverandørens plikt til å overholde god framstillingspraksis, samt hvordan den kvalifiserte personen nevnt i artikkel 48 i direktiv 2001/83/EF som har ansvar for å attestere hvert parti, skal ivareta sitt ansvar.
3. Leverandøren skal ikke sette bort til en underleverandør noen del av det arbeidet som vedkommende er betrodd i henhold til avtalen, uten skriftlig tillatelse fra oppdragsgiveren.
4. Leverandøren skal overholde prinsippene og retningslinjene for god framstillingspraksis for de aktuelle prosessene som er fastsatt i Unionen, og skal tillate inspeksjoner som vedkommende myndigheter foretar i henhold til artikkel 111 i direktiv 2001/83/EF.
Artikkel 13
Klager og tilbakekalling av preparater
1. Medlemsstatene skal sikre at framstillerne innfører et system for registrering og behandling av klager samt et effektivt system som gjør det mulig omgående og til enhver tid å tilbakekalle legemidler i distribusjonsnettet. Framstilleren skal registrere og undersøke alle klager som gjelder en mangel. Framstilleren skal underrette vedkommende myndighet og, dersom det er relevant, innehaveren av markedsføringstillatelsen, om enhver mangel som kan medføre at et legemiddel tilbakekalles, eller til at det innføres unormale leveringsbegrensninger, og skal, så langt det er mulig, angi bestemmelsesstatene.
2. Enhver tilbakekalling skal skje i samsvar med kravene nevnt i artikkel 123 i direktiv 2001/83/EF.
Artikkel 14
Egeninspeksjon
Framstilleren skal som et ledd i det farmasøytiske kvalitetssystemet foreta gjentatte egeninspeksjoner for å kontrollere om god framstillingspraksis gjennomføres og følges, og for å foreslå nødvendige korrigerende tiltak og/eller forebyggende tiltak. Det skal føres journal over egeninspeksjonene og eventuelle etterfølgende korrigerende tiltak som er truffet.
Artikkel 15
Oppheving av direktiv 2003/94/EF
Direktiv 2003/94/EF oppheves med virkning fra seks måneder etter kunngjøring i Den europeiske unions tidende av meldingen nevnt i artikkel 82 nr. 3 i forordning (EU) nr. 536/2014, eller 1. april 2018, alt etter hvilken dato som kommer sist.
Henvisninger til det opphevede direktivet skal forstås som henvisninger til dette direktiv og til delegert kommisjonsforordning (EU) 2017/1569(1) og leses som angitt i sammenligningstabellen i vedlegget.
Artikkel 16
Innarbeiding i nasjonal rett
1. Medlemsstatene skal innen 31. mars 2018 vedta og kunngjøre de lovene og forskriftene som er nødvendige for å etterkomme dette direktiv. De skal umiddelbart oversende Kommisjonen teksten til disse bestemmelsene.
De skal anvende disse bestemmelsene fra seks måneder etter kunngjøring i Den europeiske unions tidende av meldingen nevnt i artikkel 82 nr. 3 i forordning (EU) nr. 536/2014, eller 1. april 2018, alt etter hvilken dato som kommer sist.
Når disse bestemmelsene vedtas av medlemsstatene, skal de inneholde en henvisning til dette direktiv, eller det skal vises til direktivet når de kunngjøres. Nærmere regler for henvisningen fastsettes av medlemsstatene.
2. Medlemsstatene skal oversende Kommisjonen teksten til de viktigste internrettslige bestemmelser som de vedtar på det området dette direktiv omhandler.
Artikkel 17
Ikrafttredelse
Dette direktiv trer i kraft den 20. dagen etter at det er kunngjort i Den europeiske unions tidende.
Artikkel 18 Adressater
Dette direktiv er rettet til medlemsstatene.
Utferdiget i Brussel 15. september 2017.
For Kommisjonen Jean-Claude JUNCKER
President _____
(1) Delegert kommisjonsforordning (EU) 2017/1569 av 23. mai 2017 om utfylling av europaparlaments- og rådsforordning (EU) nr. 536/2014 ved nærmere fastsettelse av prinsipper og retningslinjer for god framstillingspraksis for utprøvingspreparater for mennesker samt inspeksjonsordninger (EUT L 238 av 16.9.2017, s. 12).
VEDLEGG
Sammenligningstabell
Direktiv 2003/94/EF Dette direktiv
Delegert kommisjonsforordning (EU) 2017/1569 om utfylling av europaparlaments-
og rådsforordning (EU) nr. 536/2014 ved nærmere fastsettelse av prinsipper og retningslinjer for god framstillingspraksis for
utprøvingspreparater for mennesker samt inspeksjonsordninger
Artikkel 1 Artikkel 1 Artikkel 1
Artikkel 2 Artikkel 2 Artikkel 2
Artikkel 3 Artikkel 3 —
Artikkel 4 Artikkel 4 Artikkel 3
Artikkel 5 Artikkel 5 Artikkel 4
Artikkel 6 Artikkel 6 Artikkel 5 nr. 1
Artikkel 7 Artikkel 7 Artikkel 6
Artikkel 8 Artikkel 8 Artikkel 7
Artikkel 9 Artikkel 9 Artikkel 8
Artikkel 10 Artikkel 10 Artikkel 9
Artikkel 11 Artikkel 11 Artikkel 10
Artikkel 12 Artikkel 12 Artikkel 13
Artikkel 13 Artikkel 13 Artikkel 14
Artikkel 14 Artikkel 14 Artikkel 15
Artikkel 15 — —
Artikkel 16 — —
Artikkel 17 — —
Artikkel 18 — —
Artikkel 19 — —