Lagerhold av antidoter ved norske sykehus
Anne Goffeng
En samfunnsmessig oversikt ved Medisinsk fakultet
UNIVERSITETET I OSLO
Januar 2020
Lagerhold av antidoter ved norske sykehus
Kostnad-, effekt- & nyttevurdering som grunnlag for utvikling av anbefalingene
En samfunnsmessig oversikt ved Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo
Hovedveileder: Dag Jacobsen, professor/avdelingsleder Akuttmedisinsk avdeling Biveileder: Yvonne Lao, PhD stipendiat, klinisk farmasøyt, Akuttmedisinsk avdeling
Copyright Anne Goffeng
2020
Lagerhold av antidoter ved norske sykehus
Anne Goffeng
http://www.duo.uio.no
Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo
Abstract
Introduction: Antidotes are defined by WHO as drugs that counteract the effects of toxic
agents. The National Poisons Information Centre in Norway (NPIC) has developed a
recommendation on which antidotes should be found in all hospitals, which antidotes should be found in addition to larger hospitals and which antidotes should be found in at least one hospital in all health regions in Norway. The NPIC has primarily based the
recommendationson the effectiveness and usefulness of antidotes in their assessments. Costs associated with storing antidotes for one case of poisoning are not included as an assessment criterion. The purpose of this assignment is to contribute to a better efficiency, benefit and cost assessment.
Methods: Information on price of the antidotes and expected dose of antidote administered at
each poisoning event was obtained and price of antidote per poisoning case calculated.
Thereafter, the effect, cost and benefit of the antidote in question were assessed together.
Results: A total of 45 drugs are recommended to be stored as antidotes in Norwegian
hospitals. Of all the 45 antidotes in the list, 24 antidotes had a price of < NOK 5000 per case of poisoning, 7 antidotes had a price between NOK 5,000 and NOK 20,000 per case of poisoning and 7 antidotes had a price > NOK 20,000 per case of poisoning. The last 7 have such varying dosages that the expected dose of poisoning was not stated by the NPIC.
Naloxone and flumazenil have an almost 100% efficiency and are in the "Low cost" price group.
Silibinin is used against poisoning with certain types of fungi and treatment is rather unspecific, but in case of serious poisoning antidote treatment is given. Silibinin is recommended to be stored in large hospitals and is in the "high cost" group.
Vipera Tab is the most expensive antidote on the list. The indications for using this antidote are not absolute. In many cases, symptomatic treatment is sufficient.
Conclusion: The cost of antidote stocking represent useful additional information in the
build-up of recommended storage of antidotes. Regional variations, both demographic and environmental, make strict recommendations difficult to comply and the possibility of justified deviations must be kept open. Due to changes in both demographics and
infrastructure and also the introduction of new antidotes, regular revisions of such overviews are recommended.
Innholdsfortegnelse
1 Introduksjon ... 1
2 Metode ... 6
2.1 Kostnad ... 6
2.2 Effekt... 7
2.3 Nytte ... 7
2.4 Samlet vurdering – kostnad, effekt og nytte ... 8
3 Resultater ... 9
3.1 Kostnad ... 9
3.1.1 Legemidler som er anbefalt i alle sykehus ... 10
* Til tross for dosevariasjon er disse generika lite kostbare og kan klassifiseres i prisgruppen «Lav kostnad». ... 11
3.1.2 Legemidler som er anbefalt i store sykehus ... 11
3.1.3 Legemidler som er anbefalt i ett sykehus per helseregion ... 12
3.1.4 Fordeling etter kostnadsnivå på medikamenter i de tre sykehusgruppene ... 13
3.2 Effekt... 14
4 Diskusjon... 16
4.1 Giftinformasjonens inndeling ... 16
4.2 Kostnad ... 17
4.3 Effekt... 19
4.4 Nytte ... 21
5 Konklusjon... 23
Litteraturliste ... 24
1 Introduksjon
Antidoter defineres av WHO som legemidler som motvirker effekter av toksiske
agens(Jacobsen 2006). Definisjonen inkluderer et bredt spekter av medikamenter. På den ene siden av spekteret er spesifikke antagonister, med tilnærmet 100% effektivitet som motgift.
Eksempler på slike er nalokson ved opioidforgiftning og flumazenil ved forgiftning med benzodiazepiner. På den andre siden av spekteret er antidoter som kun kan sees som et tillegg til støttebehandling av pasienter ved forgiftninger, for eksempel chelatorer, kompleksbindere som brukes ved forgiftninger med tungmetaller (Jacobsen 1995). I tillegg til varierende effektivitet, har antidotene ulik virkningsmekanisme, ulik holdbarhet og blir etterspurt i varierende grad.
Helseforetaksloven ble opprettet i 2001 og helseforetak ble innført i januar 2002. Samtidig ble antidotberedskapen i Norge et ansvar som falt på de regionale helseforetakene(Spillum, Lao et al. 2014). Likevel har hvert enkelt sykehus et ansvar for hvilke og hvor mye av hvert antidot de skal lagre. I praksis er dermed antidotberedskapen i dag et samarbeid på regionalt og lokalt plan(Spillum, Lao et al. 2014). Tidligere forsøkte Giftinformasjonen å holde oversikt over hvilke antidoter som fantes på hvert sykehus til enhver tid. Denne oversikten var imidlertid vanskelig å vedlikeholde, da henvendelsene fra Giftinformasjonen i varierende grad ble besvart av sykehusene(Jacobsen 2006).
Giftinformasjonen utviklet i forbindelse med innføringen av Helseforetak en anbefaling om hvilke antidoter som bør finnes i alle sykehus, hvilke antidoter som bør finnes som tillegg i større sykehus og hvilke antidoter som bør finnes i tillegg i minst ett sykehus i alle
helseregioner i Norge. Anbefalingen lister opp forhold som sykehusene må ta hensyn til når de skal lage sin egen oversikt over hvilke stoffer de bør ha tilgang til. Disse forholdene omfatter sykehusets størrelse, avstand til andre sykehus, type og antall forgiftninger ved sykehuset, eventuelle kjemikalier knyttet til industri i nærmiljøet, hvor effektive de ulike antidotene er og hvor hyppig de vanligvis brukes (Giftinformasjonen 2018).
I artikkelen The relative efficacy of antidotes plasseres et utvalg av antidoter i en tabell (Tabell 1) hvor stoffene graderes etter relativ virkningsgrad eller effektivitet basert på
antidotets evne til å motvirke toksiske effekter. Effektskalaen går fra 0 % til 100 % og inneholder et utvalg av antidoter fra Giftinformasjonens antidotliste.
Tabell 1: Relative efficacy of antidotes
Tabellen inneholder alle de tre kategoriene antidoter til Giftinformasjonen, både de som er anbefalt lagret i alle sykehus, antidoter anbefalt lagret i store sykehus og antidoter anbefalt lagret i ett sykehus i hver helseregion. På listen over antidoter som anbefales lagret i alle sykehus er 25 antidoter (Tabell 2). Dette er antidoter som må administreres tidlig etter forgiftning og/eller at antidotet er hyppig brukt. På listen over antidoter som bør finnes som tillegg i større sykehus, er 15 antidoter (Tabell 3). Bruken av disse er vurdert slik at det er tilstrekkelig med tid og at det er hensiktsmessig å flytte pasienten til et større sykehus, eventuelt å frakte antidotet til det aktuelle sykehuset fra et større. Fem antidoter er på listen over de som anbefales lagerholdt i ett sykehus i hver helseregion (Tabell 4). Disse antidotene bør kunne fraktes til alle store sykehus dersom det er behov for det. Giftinformasjonen oppgir i listen virkestoff, vanlig produktnavn, eksempel på forgiftningsindikasjon (agens eller kliniske tegn) og estimert mengde antidot per forgiftningstilfelle (1 pasient, 70 kg).
Tabell 2: Antidoter anbefalt lagret i alle sykehus
Navn på virkesstoff Eks. på vanlig produktnavn Eks på forgiftningsindikasjon (agens el kliniske tegn)
Acetylcystein Mucomyst Paracetamol & hvit fluesopp
Adrenalin Adrenalin ß-blokkere & hjertestans som følge av
forgiftninger generelt
Atropin Atropin Kolinesterasehemmere & kolinerge
legemidler
Biperiden Akineton Kolinesterasehemmere & kolinerge
legemidler
Brekkmiddel (ipekakuanha) Brekkmiddel til barn (NAF) Ventrikkeltømming
Diazepam Stesolid Amfetamin/kokain/klorokin & ved
kramper og uro generelt
Dopamin Dopamin Sviktende sirkulasjon v/forgiftning
Etanol Steril sprit NAF parenteral
antidot
Metanol og etylenglykol
Flumazenil Anexate Benzodiazepiner og derivater
Fysostigmin Anticholium Antikolinerge effekter
Fytometadion (vitamin K) Konakion Superwarfariner
Glukagon Glucagon Kalsium- & ß-blokkere
Glukose Glucos Kalsium & ß-blokkere
Hydroksykobolamin Cyanokit Cyanid
Insulin (Hurtigvirkende) NovoRapid Kalsium- & ß-blokkere
Isoprenalin Isoprenalin NAF Sviktende sirkulasjon ved forgiftning
Kalsiumglubionat Calcium-Sandoz Flussyre
Kalsiumglukonat H-F antidot gel Flussyre
Lipidemulsjon Intralipid Lokalanestetika med mer.
Medisinsk kull Actidose-aqua Dekontaminering
Nalokson Naloxon Opioider
Natriumhydrogenkarbonat Natriumhydrogenkarbonat Metabolsk acidose og tricykliske antidepressiva
Natriumsulfat Glaubersalt Barium (oppløselige forbindelser)
Noradrenalin Noradrenalin NAF Sviktende sirkulasjon ved forgiftning Protaminsulfat Protaminsulfat Heparin og lavmolekylært heparin
Tabell 3: Antidoter anbefalt lagret som tillegg i større sykehus
Navn på virkestoff Eks. på vanlig produktnavn Eks på forgiftningsindikasjon (agens el kliniske tegn)
Cyproheptadin Periactin Serotonergt syndrom
Dantrolen Dantrium Hypertermi
Deferoksamin Desferal Jern
Digitalisantistoff Digifab Digitalisglykosider
Enzymreaktivator
(obidoksim el pralidoksim)
Toxogonin Organofosfater (nervegasser &
plantevernmidler) Folinat/Levofolinat Calciumfolinat Metotrexat & metanol
Fomepizol Fomepizole Metanol & etylenglykol
Huggorm-antivenin Vipera Tab Huggorm
Idaruzisumab Praxbind Dabigatran
Levokarnitin L-carn Valproinsyre
Metylenblått Metylthionium Methemoglobinemi
Natriumtiosulfat Tiosulfat NAF parenteral antidot Cyanid
Oktreotid Sandostatin sulfonylurea antidiabetika
Pyridoksin Pyridoksin hydrazin, isoniazid, sandmorkel
Silibinin Legalon SIL Hvit fluesopp
Tabell 4: Antidoter anbefalt lagret i ett sykehus i hver helseregion
Navn på virkesstoff Eks. på vanlig produktnavn Eks på forgiftningsindikasjon (agens el kliniske tegn)
DMPS Dimaval Kvikksølv, kobber, arsen med mer.
DMSA Succicaptal Bly, kvikksølv med mer.
Jern(II)heksacyanoferrat Antidotum Thallii Tallium
Kalsium-EDTA Edat NAF parenteral antidot Bly (ikke førstevalg)
Penicillamin Atamir Kobber (ikke førstevalg)
(Giftinformasjonen 2018)
Giftinformasjonens anbefaling tar i betraktning administrasjonsfrekvens, hvor raskt etter forgiftning legemiddelet må administreres og hvor hyppig legemiddelet brukes. Det finnes imidlertid ingen samlet oversikt som legger sammen betraktningene som Giftinformasjonen har gjort seg da de utviklet listen, med kostnader knyttet til lagerholdet. Under
Giftinformasjonens betraktninger inngår holdbarhet på de ulike legemidlene, etterspørsel, nærmiljø rundt sykehusene, hvor raskt etter forgiftning antidotet må administreres og mengden antidot som trengs per forgiftningstilfelle. Denne oppgaven sammenholder disse faktorene med virkningsmekanisme og effektivitet, og kostnader knyttet til lagerhold av antidotene i henhold til Giftinformasjonens anbefaling.
Antidotbehandling har en sentral rolle ved behandling av forgiftninger i Norge. Omtrent en tredel av pasienter innlagt på sykehus med forgiftning i Oslo får antidotbehandling.
Tabell 5. Antidotbruk på sykehus i Oslo i årene 1980, 2003 og 2008
1980* 2003** 2008***
Antidot(er) n (21 %) n (39 %) n (38 %)
Flumazenil - 220 (23 %) 207 (19 %)
Nalokson 137 (12 %) 130 (14 %) 186 (17 %)
N acetylcystein 34 (1 %) 125 (13 %) 120 (11 %)
Fysostigmin 46 (4 %) 3 8
Vitamin K 16 3 4
Fomepizol - 6 1
Andre 9 5 9
*(Jacobsen 1984), **(Heyerdahl, Bjornas et al. 2008), ***(Lund, Vallersnes et al. 2012)
I denne oppgaven er informasjon om pris på antidotene og forventet dose antidot administrert ved hvert enkelt forgiftningstilfelle innhentet. Deretter er pris på lagret antidot per
forgiftningstilfelle beregnet, for å legge sammen informasjonen og se på effekt, kostnad og nytte av det aktuelle antidotet. Målet er å lage en samlet oversikt over relativ effekt og pris på de viktigste antidotene som er anbefalt lagret for å kunne gjøre en kostnad-nyttevurdering av anbefalingene til Giftinformasjonen. Dette for å bidra til utvikling av en slik oversikt, som kan inngå som bakgrunnskunnskap ved senere revisjoner av Giftinformasjonens
antidotoversikt.
2 Metode
Dette er en litteraturstudie, en samfunnsrelatert oversikt, omhandlende antidotlagerhold og kostnader knyttet til lagring og bruk av antidotene. Informasjonen til studien er basert på Giftinformasjonens liste over anbefalte antidoter lagerholdt i ulike sykehus, publikasjoner omhandlende antidotbruk i Norge og de nyeste publikasjoner om forgiftningsepidemiologi i Oslo.
Betydningen av antidotbehandling kan variere mellom ulike områder i verden. I noen land er det begrensede fasiliteter med tanke på behandling og muligheter for støttebehandling.
Antidotene får da en mer sentral plass i behandlingen av forgiftninger enn for eksempel i Norge(Haines J. A. 1997). I dette arbeidet avgrenses nyttebetraktningene til Norge. Derfor er hovedtyngden av litteraturen innhentet om emnet også basert på norske forhold.
På Giftinformasjonens anbefalingsliste er estimert mengde legemiddel per forgiftningstilfelle oppgitt. Estimert antall pakninger per forgiftningstilfelle for 1 pasient på 70 kg er også oppgitt av Giftinformasjonen.
2.1 Kostnad
Kostnaden per pakke legemiddel er hentet fra Felleskatalogen (2019), der den oppgir prisen per pakke, hvor rimeligste leverandør er brukt til beregningen. Mange av antidotene er ikke registrert i Norge eller er apotekproduserte og pris er ikke oppgitt i Felleskatalogen. For uregistrerte- og apotekproduserte legemidler ble prisene hentet fra apotekenes datasystem Farmapro.
Ved hjelp av opplysningene om pakkepris og forventet mengde legemiddel brukt er det gjort en utregning av pris per estimerte dose legemiddel gitt per forgiftningstilfelle. Prisen er beregnet rundet opp til hver hele pakke legemiddel sykehuset må kjøpe for å lagre nok antidot til å behandle ett forgiftningstilfelle for en pasient på 70 kg.
De ulike antidotene er fargekodet på bakgrunn av pris per behandling med legemiddelet (Figur 1). Kategorien «lav kostnad» har grønn farge og grensen er satt til <5000 kr per
behandling. Kategorien «middels kostnad» har gul farge, og en behandling med et legemiddel i denne gruppen koster mellom 5000 kr og 20000 kr. Kategorien «høy kostnad» har rød farge og en behandling i denne gruppen koster >20000 kr. For syv stoffer på anbefalingslisten har Giftinformasjonen ikke estimert antall pakker brukt per forgiftningstilfelle, på grunn av stor variasjon i dose administrert ved de ulike forgiftningstilfellene. Disse antidotene har ikke blitt fargekodet for prisgruppe.
Figur 1.
2.2 Effekt
Tabellen Relative efficacy of antidotes (Tabell 1) inneholder kun en brøkdel av antidotene på Giftinformasjonens anbefalingsliste. Ved å utvide tabellen med noen av de mest brukte antidotene og noen av de mest kostbare antidotene kan man se på virkningsmekanisme for hvert antidot, og dele antidotene inn etter virkningen de har ved forgiftningsbehandling. Med
«virkningen» menes her i hvilken grad støttebehandling er nødvendig sammen med medikamentell behandling med antidotet og i hvilken grad antidotet fungerer som motgift alene. Giftinformasjonen gir i sin behandlingsanbefaling ved forgiftninger med ulike agens informasjon som kan brukes for å si noe om hvor på effektivitetsskalaen det aktuelle antidotet befinner seg. I dette arbeidet er i stedet bare enkelte utvalgte antidoters effektivitet
kommentert med bakgrunn i Giftinformasjonens behandlingsanbefaling.
2.3 Nytte
I tillegg til den biologiske virkningen, effektiviteten, av antidotet, er hyppighet eller
forekomst av forgiftninger med et agens sentralt når man skal si noe om nytteverdien av å ha antidotet mot forgiftningsagenset lagret. Hvor ofte de ulike antidotene benyttes, ressursbruk knyttet til behandlingen av forgiftningen, holdbarhet på legemiddelet og samfunnsmessig gevinst er relevant. Visse antidoter brukes sjeldent og har kort holdbarhet. Disse vil utgjøre en stor utgift for sykehuset som skal ha det lagret.
Prisgruppe Pris per behandling Lav kostnad <5000 kr
Middels kostnad 5000-20000 kr Høy kostnad >20000 kr
Artikkelen «Acute poisonings treated in hospitals in Oslo: A one-year prospective study (I):
pattern of poisoning» ble publisert i Januar 2008 og studien involverte alle fire sykehus i Oslo som behandler akutte forgiftninger, inkludert barneavdeling, legevakt, ambulanse og Institutt for Rettsmedisin. Artikkelen gir et ettårsbilde av alle pasienter i kontakt med helsevesenet som fikk sykehusbehandling på grunn av akutt forgiftning i Oslo. Det finnes meg bekjent ingen samlet oversikt over antall og typer forgiftninger i alle deler av landet. En slik oversikt hadde vært det ideelle å bruke som ledd i en nyttevurdering av hvert enkelt antidot, da ansvaret for antidotlagerhold ligger på alle helseforetak. Forgiftningsepidemiologien i Oslo kan likevel være nyttig, og bidra til et bilde av de hyppigste forgiftningsagensene i de større byene i Norge.
2.4 Samlet vurdering – kostnad, effekt og nytte
Antidotene i figuren Relative efficacy of antidotes (Tabell 1) er plassert etter relativ effekt fra 0% til 100%. Ved å gi antidotene i figuren farge etter hvilken prisgruppe de tilhører gir det et bilde av kostnaden av antidotet i lys av legemiddelets effekt. Legemidler med rød farge som er plassert langt til venstre i tabellen vil ha tvilsom effekt som motgift ved forgiftninger og høy kostnad knyttet til den medikamentelle behandlingen av en forgiftning. Legemidler med grønn farge langt til høyre i tabellen vil ha god effekt som motgift ved forgiftninger og ha lav kostnad knyttet til medikamentell behandling av en forgiftning. Slik kan man gjøre en
vurdering av i hvilken grad det er kostnadseffektivt å ha det aktuelle legemiddelet lagret i mange sykehus.
3 Resultater
3.1 Kostnad
Av alle de 45 antidotene på Giftinformasjonens antidotliste har 24 antidoter en pris på
<5000kr per forgiftningstilfelle, 7 antidoter har en pris mellom 5000 kr og 20 000 kr per forgiftningstilfelle og 7 antidoter har en pris > 20 000 kr per forgiftningstilfelle. De siste 7 har så varierende dosering at forventet dose ved forgiftning ikke er oppgitt av Giftinformasjonen.
På tabellen under er Giftinformasjonens liste over anbefalt lagerhold i ulike sykehus gjengitt med fargekoding for prisgruppene.
3.1.1 Legemidler som er anbefalt i alle sykehus
I gruppen legemidler som er anbefalt i alle sykehus er totalt 25 legemidler. Av disse er 15 stykker i gruppen «Lav kostnad», 3 stykker er i gruppen «Middels kostnad» og ingen er i gruppen «høy kostnad» (Tabell 5). Det er i denne gruppen at alle de syv legemidlene med stor dosevariasjon befinner seg.
Tabell 5. Legemidler anbefalt i alle sykehus
Legemiddel Pris per forgiftningstilfelle
Adrenalin * Dosevariasjon
Atropin takeda * Dosevariasjon
Biperiden * Dosevariasjon
Dopamin * Dosevariasjon
Isoprenalin * Dosevariasjon
Natriumhydrogenkarbonat * Dosevariasjon
Noradrenalin * Dosevariasjon
Acetylcystein 2 636 kr
Brekkmiddel (ipekakuanha) 327 kr
Diazepam 383 kr
Flumazenil 2 459 kr
Fysostigmin 956 kr
Fyromenadion (vit. K) 292 kr
Glukose 224 kr
Insulin (hurtigvirkende) 288 kr
Kalsiumglukonat 943 kr
Kalsiumglukonat 682 kr
Lipidemulsjon 2 563 kr
Medisinsk kull 2 028 kr
Nalokson 568 kr
Natriumsulfat 456 kr
Protaminsulfat 521 kr
Etanol 8 638 kr
Glukagon 5 916 kr
Hydroksokobalamin 15 118 kr
* Til tross for dosevariasjon er disse generika lite kostbare og kan klassifiseres i prisgruppen
«Lav kostnad».
3.1.2 Legemidler som er anbefalt i store sykehus
I gruppen legemidler som er anbefalt i store sykehus er totalt 15 legemidler. 8 stykker er i gruppen «lav kostnad», 1 legemiddel er i gruppen «Middels kostnad» og 6 stykker er i gruppen «høy kostnad» (Tabell 6).
Tabell 6. Legemidler anbefalt i store sykehus
Legemiddel Pris per forgiftningstilfelle
Cyproheptadin 1 095 kr
Enzymreaktivator (obidoksim) 1 103 kr
Levokarnitin 1 020 kr
Metylenblått 4 867 kr
Natriumtiosulfat 2 989 kr
Oktreotid 208 kr
Pyridoksin 2 784 kr
Deferoksamin 1 050 kr
Folinat/levofolinat 16 593 kr
Dantrolen 50 913 kr
Digitalisantistoff 28 359 kr
Fomepizol 52 966 kr
Huggorm-antivenin 109 192 kr
Idaruzisumab 29 798 kr
Silibinin 52 097 kr
3.1.3 Legemidler som er anbefalt i ett sykehus per helseregion
Fem antidoter er anbefalt lagerholdt i ett sykehus i hver helseregion. Av disse er 1 legemiddel i gruppen «lav kostnad», 3 er i gruppen «middels kostnad» og 1 er i gruppen «høy kostnad»
(Tabell 7).
Tabell 7. Legemidler anbefalt i ett sykehus per helseregion
Legemiddel Pris per forgiftningstilfelle
Penicillamin 1 882 kr
DMPS 11 533 kr
Jern(III)heksacyanoferrat 5 788 kr
Kalsium-EDTA 8 102 kr
DMSA 22 352 kr
3.1.4 Fordeling etter kostnadsnivå på medikamenter i de tre sykehusgruppene
Figur 2.
Figur 3.
Figur 4.
Anbefalt i alle sykehus
< 5000 kr 5000 kr - 20 000 kr
> 20 000 kr Uvisst pga dosevariasjon
Anbefalt i store sykehus
< 5000 kr 5000 kr - 20 000 kr > 20 000 kr
Anbefalt for ett sykehus per helseregion
< 5000 kr 5000 kr - 20 000 kr > 20 000 kr
Av de dyreste legemidlene («høy kostnad») er ingen anbefalt lagerholdt i alle sykehus.
Antidotene som er anbefalt lagret i alle sykehus, tilhører alle sammen gruppene legemidler med pris <5000 kr og mellom 5000 kr og 20 000 kr. Alle legemidlene med pris > 20 000 kr, med unntak av DMSA, som kun er anbefalt lagerholdt i ett sykehus per helseregion, er anbefalt lagerholdt i store sykehus.
3.2 Effekt
Antidotene i Tabell 1 er plassert etter relativ effekt fra 0% til 100%. Nedenfor sees en modifisert versjon av tabellen med relativ effekt av antidoter hvor antidotet er skrevet i fargen som representerer prisgruppen legemiddelet er i.
Figur 5: Relativ effekt og kostnad
Av Figur 5 ser man både legemiddelets effektivitet, hvor godt legemiddelet fungerer som motgift ved forgiftninger, og kostnadsnivået knyttet til å ha antidot til en pasient med
forgiftning med aktuelt agens lagret. Legemidler lengst til venstre i figuren har dårligere evne til å motvirke toksiske effekter. Røde legemidler langt til venstre i figuren vil ha relativt liten
0 RELATIV EFFEKTSKALA (%) 100
PRISGRUPPE:
evne til å motvirke toksiske effekter og ha en høy innkjøpskostnad. Legemidler lengst til høyre i tabellen har god evne til å motvirke toksiske effekter.
Når man vurderer effekten av antidotet kan det også være relevant og se om pasientene som får behandlingen, i stor grad er avhengig av støttebehandling, eller om antidotet alene gir tilstrekkelig effekt. I diskusjonsdelen er noen av legemidlene i tabellen kommentert i lys av kostnaden og effekten av legemiddelet i henhold til Tabell 1.
4 Diskusjon
4.1 Giftinformasjonens inndeling
Målet med dette arbeidet har vært å lage en oversikt over relativ effekt og pris på de viktigste antidotene som er anbefalt lagret, for å kunne gjøre en kostnad-nyttevurdering av
anbefalingene til Giftinformasjonen.
Giftinformasjonens anbefalingsliste baserer seg på en inndeling i kategorier som skiller mellom antidoter som skal lagres i «alle sykehus», «store sykehus» og «ett sykehus per helseregion». Hvilken «type sykehus» legges til grunn for hvilke legemidler som lagres hvor.
Denne inndelingen vil kunne være mer optimal i enkelte helseforetak enn i andre. En vurdering helseforetakene eller de enkelte sykehusene i en helseregion kan overveie er om noen antidoter, med faglig begrunnelse, kan plasseres i en av de andre gruppene.
Eksempelvis kan det være hensiktsmessig at noen av de mest kostbare antidotene i visse områder bør oppbevares på alle sykehus (altså i gruppe 1), istedenfor at det hovedsakelig lagres i «store sykehus». Følgelig kommer prisen på legemiddelet inn som et viktig moment for vurderingen og også holdbarheten på antidotene. Dyre legemidler med kort holdbarhet er poteniselt store utgifter for sykehusene. I tilfeller hvor antidotet brukes sjeldent, kan slike utgifter også være unødvendige.
Andre momenter av betydning for lagerholdet av antidoter er blant annet avstander til andre sykehus, antall forgiftninger med ulike agens i ulike områder og lokale variasjoner med hensyn til industri, dyreliv(hoggorm) og forekomst av ulike toksiske agens. Hvilket sykehus i hver helseregion skal for eksempel lagre de antidotene som er anbefalt i ett sykehus i hver helseregion? Et alternativ kan være at det største sykehuset har det, men det kan også være hensiktsmessig at det geografisk mest sentrale sykehuset lagrer antidotet, eventuelt det sykehuset som er mest tilgjengelig for flest sykehus i regionen. I tillegg er organiseringen av akuttjenesten rundt hvert enkelt sykehus av betydning, eksempelvis når et antidot fraktes fra ett sykehus til et annet, (eller en pasient fraktes fra et sykehus til et annet, hvor det aktuelle antidotet holdes lagret). I Finnmark vil transporten kreve andre ressurser enn for eksempel i Oslo. Også infrastruktur i ulike områder i Norge er av betydning. Utbygging av veier, tuneller og nye transportmuligheter vil kunne åpne for andre lagringsmuligheter enn de som er
utviklet av Giftinformasjonen i dag. Dette, og mer, er momenter som kan ha betydning i organiseringen og som kan påvirke hvordan antidotberedskapen bør være regionalt. Det bidrar også til at det er behov for jevnlige revisjoner av Giftinformasjonens anbefalinger om hvilke antidoter sykehus bør ha lagret og hvilke som skal lagres hvor. Det vil kreve en regelmessig gjennomgang av strategier for å vurdere ulike områders infrastruktur, for å kartlegge omorganiseringer av helsevesenet, og for å kartlegge eventuelle nye antidoter som kommer på markedet og som er hensiktsmessige å ha på Giftinformasjonens liste. Alt dette peker i retning av at anbefalinger må være fleksible.
4.2 Kostnad
På Giftinformasjonens liste over antidoter som anbefales lagret på norske sykehus er det totalt 45 legemidler. Av disse har 24 stykker en pris på under 5000 kr. Totalt 7 legemidler har en pris mellom 5000 kr og 20 000 kr, og 7 legemidler har en pris over 20 000 kr. De
resterende 7 legemidlene på Giftinformasjonens liste er ikke plassert i noen prisgruppe, da det ikke er oppgitt forventet dose administrert per forgiftningstilfelle fordi det er stor dosevariasjon, og dermed vanskelig å beregne antall pakker brukt ved en intoksikasjon.
Ingen av antidotene i gruppen «Høy kostnad» er anbefalt lagerholdt i alle sykehus. De antidotene som er anbefalt lagret i alle sykehus tilhører alle sammen gruppene legemidler med pris <5000 kr og mellom 5000 kr og 20 000 kr. Antidotene med pris > 20 000 kr, med unntak av DMSA, som kun er anbefalt lagerholdt i ett sykehus per helseregion, er anbefalt lagerholdt i store sykehus. De fleste legemidlene som er anbefalt lagerholdt i alle sykehus er i prisgruppen «Lav kostnad». De fleste legemidlene som har kostnad over 20 000 kr er anbefalt bare i ett sykehus i hver helseregion.
Totalt 25 legemidler er anbefalt lagret i alle sykehus. Av disse er 15 stykker i gruppen «Lav kostnad», 3 stykker er i gruppen «Middels kostnad» og ingen er i gruppen «høy kostnad».
Totalt 15 legemidler er anbefalt i store sykehus. Av disse er 8 stykker i gruppen «lav kostnad», 1 legemiddel er i gruppen «Middels kostnad» og 6 stykker er i gruppen «høy kostnad». Fem antidoter er anbefalt lagerholdt i ett sykehus i hver helseregion. Av disse er 1 legemiddel i gruppen «lav kostnad», 3 er i gruppen «middels kostnad» og 1 er i gruppen «høy kostnad»
Kostnad i denne oppgaven har vært omtalt som utgiften sykehuset har ved innkjøp av legemiddelet. I realiteten er det flere utgifter av betydning enn innkjøpsprisen av antidotet knyttet til et forgiftningstilfelle. Øvrige kostnader er knyttet til blant annet klinisk utfall ved forgiftningstilfellet. Varighet av en eventuell sykehusinnleggelse, intensivopphold,
personalbehov, eventuell behandling av bivirkninger av antidoter og behandlingsomfang ved den gitte forgiftningen er tilleggskostnader som ikke behandles i dette arbeidet. Her knyttes
«kostnad» og «effekt» sammen på den måten at antidotene som har høy effektivitet (Tabell 1), vil være mindre avhengig av ressurskrevende støttebehandling. Antidotene med lav effektivitet vil i større grad fungere som et tillegg til støttebehandling og dermed vil også den totale kostnaden av behandlingen bli høyere for disse antidotene enn for de mest effektive antidotene, som oftere brukes som behandling alene, og hvor mange pasienter ikke trenger sykehusinnleggelse (for eksempel nalokson).
Man kan altså ikke bruke «kostnaden» i denne oppgaven som bilde på prisen på den totale behandlingen av intoksikasjonen. Noen intoksikasjoner krever lite ressurser i tillegg til antidotbehandling, andre tilfeller krever mye ressurser ved siden av dette. Totalkostnaden for hvert forgiftningstilfelle vil være summen av kostnaden knyttet til innkjøp av aktuelle
antidotet, støttebehandlingen som gis, antall liggedøgn som følge av forgiftningen, behandling av eventuelle bivirkninger av antidotbehandlingen med mer.
Ulike typer intoksikasjoner gir varierende grad av sykelighet og dødelighet og er i varierende grad ressurskrevende over tid. En del av det totale kostnadsbildet er også håndtering av feilbehandlinger. En del antidoter har dårlig pakningsvedlegg og dårlig informasjon.
Eksempelvis kan samme medikamentet brukes mot forgiftninger med forskjellige agens, men med ulik styrke på medikamentet som gis. En skolering av ansatte på sykehus vil bidra til å unngå feilbruk av antidoter. Å legge inn undervisningsvirksomhet for å unngå feilbruk på de ulike sykehusene er kostnad-nytte effektivt og kan tenkes å minke utgifter knyttet til
forgiftninger på lengre sikt.
Eksakt antall forgiftninger med ulike agens i ulike områder er vanskelig å oppdrive, da mange av intoksikasjoner som innlegges i sykehus, får diagnosen T50.9, det vil si
intoksikasjon med ukjent agens. Likevel vil visse geografiske forhold være av betydning for hvilke antidoter man vurderer som nødvendig å lagre på det aktuelle sykehuset.
Det mest kostbare legemiddelet, huggorm-antivenin, er anbefalt lagerholdt i store sykehus.
Antidotets kostnad kan være mer enn det dobbelte av kostnaden til de andre antidotene i samme prisgruppe, dersom pasienten har behov for det antall pakker Giftinformasjonen estimerer. Huggormen lever i mange områder i Sør- og Midt-Norge, fra havet og opp til tregrensen (WFF). Lagringen av antidotet vil med fordel kunne begrenses til de områdene huggormen finnes.
4.3 Effekt
De to legemidlene lengst til høyre i Figur 5, nalokson og flumazenil har tilnærmet 100%
effektivitet og er i prisgruppen «Lav kostnad». De to legemidlene kan dermed ansees å være kostnadseffektive å lagre, da de i tillegg motvirker toksiske effekter av to av de hyppigste forgiftningsagens i landet, henholdsvis opioider og benzodiazepiner. Disse legemidlene tilhører gruppen som er anbefalt å ha lagerholdt i alle sykehus, noe som på bakgrunn av effektivitet, pris og hyppighet av forgiftninger med de aktuelle agensene virker
hensiktsmessig (Hovda, Bjornaas et al. 2008, Giftinformasjonen 2018).
Like til venstre for nalokson og flumazenil i Figur 5 finnes Fab-fragmenter mot digoksin.
Digoksin er et legemiddel som benyttes hos pasienter med hjertesykdom. Medikamentet har smal terapeutisk bredde og det er høy risiko for forgiftning ved akutte overdoser. Alvorlige forgiftninger med digoksin kan behandles blant annet medikamentelt med spesifikt antistoff mot digitalisglykosider, Fab-fragmenter. Ventrikkeltømming og medisinsk kull vurderes ved inntak med fare for alvorlig intoksikasjon, i tillegg til EKG-overvåkning, monitorering av elektrolytter. Antidotbehandling med Fab-fragmenter er anbefalt blant annet hos
risikopasienter, ved alvorlige arytmier, hyperkalemi, hemodynamisk ustabilitet når konvensjonell behandling ikke hjelper og etter nylig inntak med stor risiko for alvorlig
forgiftning(Giftinformasjonen 2017). Antidotbehandling ved forgiftning med digoksin er med andre ord ikke alltid indisert, men har god effekt ved administrering (Jacobsen 1995).
Antidotet er kostbart og er anbefalt lagerholdt i store sykehus (Tabell 6.). Fordelene med at antidotet er lagerholdt i alle store sykehus var tidligere at mange pasienter brukte digitalis mot hjertesykdom, og at forgiftninger potensielt forekom ofte. I tillegg skjer de fleste dødsfall tidlig etter inntak, ofte de første 24 timene(Giftinformasjonen 2017). Ved å ha bred tilgang på antidotbehandling kan legemiddelet administreres etter kortere tid. Nå brukes imidlertid
digoxin i liten grad – og digitoksin er avregistrert. Dette har foreløpig ikke påvirket anbefalingen av lagerhold.
Fomepizol (4-metylpyrazol) angis å være omtrent like effektivt som digitalisantistoff og befinner seg langt til høyre i Tabell 1 og Figur 5. Fomepizol brukes ved intoksikasjoner med alkoholene metanol og etylenglykol. Nedbrytningsproduktene av de to alkoholene utgjør den toksiske effekten ved inntak og fomepizol virker ved å hemme enzymet alkohol
dehydrogenase som bryter ned metanol og etylenglykol til toksiske metabolitter. Det samme enzymet bryter ned etanol, og fordi etanol har høyere affinitet for enzymet, vil samtidig inntak av etanol begrense toksisk effekt av metanol og etylenglykol (McMartin, Jacobsen et al. 2016). Etanol er ifølge Tabell 1 omtrent samme relative effekt som fomepizol. Etanol er i prisgruppen «middels kostnad» og fomepizol er i prisgruppen «høy kostnad». Etanol er anbefalt lagerholdt i alle sykehus og fomepizol er anbefalt lagerholdt i ett sykehus per helseregion. På bakgrunn av effektgraderingen av de to legemidlene kan det synes
hensiktsmessig at etanol lagres og brukes i større utstrekning enn fomepizol. På den annen side er bivirkninger og doseringsproblemene for etanol så store at de fleste velger å
lagerholde fomepizol.
Legemiddelet silibinin selges under navnet Legalon og brukes mot forgiftning med grønn fluesopp, hvit fluesopp og flatklokkehatt. Toksisiteten til hvit og grønn fluesopp er høy. Selv en liten dose kan gi alvorlig forgiftning med lever- og nyreskade og kan ubehandlet ha dødelig utfall. Flatklokkehatten har noe lavere innhold av toksiner enn hvit og grønn fluesopp. Behandling av intoksikasjon med en av de tre typene sopp er hovedsakelig symptomatisk. Ventrikkeltømming og gjentatt kulldosering gjøres inntil 24-48 timer inntak av soppen. Når det er fare for alvorlig forgiftning gis antidotbehandling med
silibinin.(Giftinformasjonen 2019).
Silibinin er anbefalt lagerholdt i store sykehus (Tabell 6.). Det koster 52 097 kr å lagre
tilstrekkelig antidot til ett forgiftningstilfelle. Silibinin har en leverprotektiv effekt ved å blant annet begrense toksinopptak i lever. På tross av tvilsom effekt som antidot alene (Figur 5), og høy pris på legemiddelet er silibinin anbefalt lagret i alle store sykehus. Giftinformasjonens anbefaling kan være begrunnet i at skadepotensialet ved forgiftning med hvit og grønn fluesopp kan være stor, og at hvit fluesopp er en soppart som er relativt vanlig i norske
Vipera Tab er det mest kostbare antidotet og er ikke med i Figur 5. Indikasjonene for å bruke antidot ved huggormbitt er ikke absolutte. I mange tilfeller er det tilstrekkelig med
symptomatisk behandling i form av væskebehandling og smertelindring, i tillegg til tromboseprofylakse ved immobilisering, behandling av eventuelt blodtrykksfall med mer.
Ved blant annet rask progresjon av symptomer eller ved systemiske reaksjoner som ikke lar seg korrigere ved symptomatisk behandling bør antiveninbehandling vurderes. Effekten av antivenin er god dersom den gis innen det første døgn etter bitt av huggorm, men effekten er bedre jo tidligere antivenin administreres. (Giftinformasjonen 2017). Dermed er det viktig at alle sykehus har mulighet til å få tak i antidotet innen rimelig tid, slik at behandling kan igangsettes tidlig nok. Sommeren 2018 oppsto en mangel på Ovine Fab-fragmenter (Vipera Tab), på grunn av stort bruk i den varme sommeren Dette har rettet seg.
4.4 Nytte
BMC Emergency Medicine publiserte i November 2008 en artikkel som gir en oversikt over pasienter behandlet for akutte forgiftninger av ambulansepersonell og utenfor sykehus i Oslo.
Artikkelen heter «Pre-hospital treatment of acute poisonings in Oslo» og er en ettårs prospektiv studie som inkluderer pasienter i Oslo over 16 år med akutt forgiftning som hoveddiagnose. De fleste andre studier gjort på pasienter med akutte forgiftninger er gjort på pasienter behandlet på sykehus eller i akuttavdelinger. Mange forgiftninger, særlig overdoser med opioider, behandles prehospitalt uten at pasienten legges inn på sykehus. Antallet behandlede pasienter utenfor sykehus er vanskelig å fastslå, da disse ikke ligger i sykehusregistrene, og ambulansens journaler kan være unøyaktige. En oversikt over et
geografisk områdes forgiftningsepidemiologi bør, for å gi et så riktig bilde av epidemiologien som mulig, inkludere forgiftninger behandlet i alle helsefasiliteter, både sykehus,
prehospitalt, legevakt osv. Artikkelen publisert i BMC Emergency Medicine gir et bilde av hvilke typer forgiftninger som hyppigst behandles utenfor sykehus. Over halvparten av disse tilfellene ble ikke innlagt i sykehus. (Heyerdahl, Hovda et al. 2008)
En studie gjort i samme geografiske område studerer forgiftninger behandlet i samme tidsrom som artikkelen nevnt ovenfor. «Acute poisonings treated in hospitals in Oslo: A one-year prospective study (I): pattern of poisoning» ble publisert i Januar 2008 og involverte alle fire sykehus i Oslo som behandler akutte forgiftninger, inkludert barneavdeling, legevakt,
ambulanse og Institutt for Rettsmedisin. Artikkelen gir et nokså fullstendig ettårsbilde av alle pasienter i kontakt med helsevesenet som fikk sykehusbehandling på grunn av akutt
forgiftning. Dataene ble samlet inn i perioden 01.04.03-31.03.04. Det totale antallet voksne kontakter var 3025 episoder, hvorav 947 endte i inneggelser (av 780 pasienter). Flere toksiske agens ble inntatt i 592 av de 947 tilfellene (62,5%). Det mest toksiske stoffet inntatt av
pasienten ble definert som «hovedagens». Hovedagensene som hyppigst ble inntatt var benzodiazepiner, etanol, paracetamol, opioider og gamma hydroksybutylsyre (GHB).
Benzodiazepiner som hovedagens står for totalt 18% av de akutte forgiftningstilfellene og som tilleggsagens 21% av de akutte forgiftningstilfellene i Oslo. I 17% av tilfellene var etanol hovedagens, og i 25% av tilfellene var etanol tilleggsagens. Paracetamol var
hovedagens i 12% av tilfellene, og tilleggsagens i 10% av tilfellene. Opioider var hovedagens i 7% av tilfellene og tilleggsagens i 10% av tilfellene. GHB var hovedagens i 7% av tilfellene og tilleggsagens i 1% av tilfellene. Nevroleptika var hovedagens i 7% av tilfellene og
tilleggsagens i 4% av tilfellene. (Hovda, Bjornaas et al. 2008)
Antidotene som benyttes mot de hyppigste forgiftningsagensene er flumazenil ved benzodiasepinforgiftning, acetylcystein ved paracetamolforgiftning og nalokson ved opioidforgiftning.(Giftinformasjonen 2018) Ved forgiftninger med etanol eller GHB gis oftest kun symptomatisk behandling og observasjon (Giftinformasjonen 2017,
Giftinformasjonen 2017). Både flumazenil, acetylcystein og nalokson er anbefalt lagerholdt i alle sykehus (Giftinformasjonen 2018). De tre antidotene koster alle under 5000 kr per forgiftningstilfelle og er derfor i prisgruppen «Lav kostnad». Flumazenil er en kompetitiv antagonist på GABA-a-reseptor og nalokson er en ren opioidreseptorantagonist. Flumazenil og nalokson regnes å ha tilnærmet 100% effektivitet som antidoter i behandling av
benzodiazepinforgiftning og opioidforgiftning (Jacobsen 1995). Dette er antidoter som brukes mot forgiftninger med agens som forekommer relativ hyppig (Hovda, Bjornaas et al.
2008), har høy effektivitet og har en lav kostnad per forgiftningstilfelle.
Det finnes ingen samlet oversikt over antall og typer forgiftninger i alle deler av landet. En slik oversikt hadde vært det ideelle å bruke som ledd i en nyttevurdering av hvert enkelt antidot, da ansvaret for antidotlagerhold ligger på alle helseforetak.
Forgiftningsepidemiologien i Oslo kan likevel være nyttig, og bidra til et bilde av de hyppigste forgiftningsagensene i de større byene i Norge.
5 Konklusjon
I dette arbeidet har informasjon om pris på antidotene og forventet dose antidot administrert ved hvert enkelt forgiftningstilfelle blitt brukt for å beregne pris på lagret antidot per
forgiftningstilfelle. Kostnaden av å ha antidotet lagret ble kombinert med den relative effekten av antidotet, og forekomst av forgiftninger med det aktuelle agenset, altså nyttebetraktninger av å ha det enkelte antidotet lagret. Dette for å kunne supplere anbefalingen til Giftinformasjonen med en kostnad-nyttevurdering av antidotene i Giftinformasjonens anbefalinger.
Av resultatene ser man at de legemidlene som er anbefalt lagerholdt i alle sykehus er enten i den rimeligste gruppen eller i gruppen med middels kostnad. De aller dyreste legemidlene er anbefalt i store sykehus eller i ett sykehus i hver helseregion.
Med utgangspunkt i Figur 5 ser man at de to antidotene med best effekt er i den rimeligste legemiddelgruppen. Ser man på hyppigheten av forgiftninger med ulike agens i Oslo
(Heyerdahl, Hovda et al. 2008), ser man at de samme antidotene også er blant de mest brukte.
Legemidlene silibinin og vipera tab er begge to i gruppen «Høy kostnad». Indikasjonene for å bruke disse er ikke absolutte, og i noen tilfeller er støttebehandling tilstrekkelig.
I tillegg til effekt og nyttebetraktninger ser vi at kostnadsvurderinger representerer nyttig tilleggsinformasjon i oppbyggingen av anbefalt lagerhold av antidoter. Regionale variasjoner, både demografisk og miljømessig vanskeliggjør en streng tolkning av anbefalingene og muligheten for begrunnede avvik må holdes åpen. På grunn av endringer i både demografi og infrastruktur og at nye antidoter introduseres anbefales regelmessige revisjoner av slike oversikter.
Arbeidet er ment å bidra til utvikling av en oversikt som kan inngå som bakgrunnskunnskap ved senere revisjoner av Giftinformasjonens antidotoversikt.
Litteraturliste
Giftinformasjonen (2017). "Digoxin,
https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/digitalisglykosider- behandlingsanbefaling-ved-forgiftning." Helsebiblioteket.
Giftinformasjonen (2017). "Etanol,
https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/gasser-og-kjemikalier/etanol- behandlingsanbefaling-ved-forgiftning." Helsebiblioteket.
Giftinformasjonen (2017). "GHB,
https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/rusmidler/ghb-behandlingsanbefaling- ved-forgiftning." Helsebiblioteket.
Giftinformasjonen (2017). "Huggorm,
https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/stikk-og-bitt/huggorm- behandlingsanbefaling-ved-forgiftning." Helsebiblioteket.no.
Giftinformasjonen (2018). "Antidoter – Anbefalt lagerhold i norske sykehus,
https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/eliminasjon-og-antidoter/anbefalinger- for-lagerhold-av-antidoter." Helsebiblioteket.
Giftinformasjonen (2019). "Sopp, amatoksin (hvit fluesopp, grønn fluesopp og flatklokkehatt), https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/sopp/hvit-fluesopp- gronn-fluesopp-og-flatklokkehatt-sopp-som-kan-gi-leverskade." Helsebiblioteket.
Haines J. A., J. D., Meredith T., Pronczuk de Garbino J. (1997). "International Programme on Chemical Safety – Antidotes Project. ." Journal of Toxicology: Clinical toxicology 35(2): 125-126.
Heyerdahl, F., et al. (2008). "Acute poisonings treated in hospitals in Oslo: a one-year prospective study (II): clinical outcome." Clin Toxicol (Phila) 46(1): 42-49.
Heyerdahl, F., et al. (2008). "Pre-hospital treatment of acute poisonings in Oslo." BMC Emerg Med 8: 15.
Hovda, K. E., et al. (2008). "Acute poisonings treated in hospitals in Oslo: a one-year prospective study (I): pattern of poisoning." Clin Toxicol (Phila) 46(1): 35-41.
Jacobsen, D. (1984). "Clinical course in acute self-poisoning. A prospective study of 1125 consecutively admitted hospitalized adults. ." Hum Toxicol 3: 107-116.
Jacobsen, D. (1995). "The relative efficacy of antidotes." J Toxicol Clin Toxicol 33(6):
705-708.
Jacobsen, L. S. (2006). Antidotberedskap i Norge.
Lund, C., et al. (2012). "Outpatient treatment of acute poisonings in Oslo: poisoning pattern, factors associated with hospitalization, and mortality." Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 20(1): 1.
McMartin, K., et al. (2016). "Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites." British Journal of Clinical Pharmacology 81(3): 505-515.
Spillum, B. J., et al. (2014). "Antidoter–beredskap og bruk i Norge." Norsk Farmaceutisk tidsskrift: 25-28.
WFF "Hoggorm Vipera berus." Dyreleksikon, World Wide Fund for Nature.
