MR målinger av gadolinium avleiringer i hjernen ved Multippel Sklerose

MR målinger av gadolinium avleiringer i hjernen ved

Multippel Sklerose

Elham Goodarzzi

Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet Veileder: Mona Kristiansen Beyer

Universitet i Oslo

[Dato 15.03.19]

II

MR målinger av gadolinium avleiringer i

hjernen ved Multippel Sklerose

III

© Elham Goodarzi År 2019

Tittel « MR malinger av gadolinium avleiringer I hjernen ved multippel sklerose » Forfatter Elham Goodarzi

http://www.duo.uio.no/

Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo

IV

Sammendrag

Ved multippel sklerose (MS) er årlig MR undersøkelse med kontrast middel rutine for kontroll av sykdoms aktivitet og bivirkninger av medikamentell behandling. I begynnelsen var man sikker på at kontrast midlene som ble brukt ved bilde undersøkelsen var trygge og uten negative effekter. Siden 2006 ble det gjennom forskning demonstrert at gadoliniumbaserte kontrast midler har toksisk effekt hos pasienter med nyresvikt.¹ Man fant ut at dette kunne føre til NSF (nefrogen systemisk fibrose²⁰). Med nøye preklinisk vurdering av nyrefunksjon hos disse pasienter klarte leger og behandlere å løse dette problemet ved å unngå bruk av gadoliniumholdig kontrast til pasienter med nyresvikt.

Det tok noen år før avleiring av gadolinium i hjernen ble et tema som fikk oppmerksomhet.

Man lurte blant annet på om forskjeller mellom de ulike tilgjengelige gadoliniumholdige kontrastmidlene, avgjør graden av gadolinium avleiring i hjernen.

Gadolinium baserte kontrastmidler som brukes i klinikken er enten lineære eller makrosykliske basert på deres kjemiske struktur, og de kan være enten i ionisk form eller ikke ionisk form.²¹ Makrosyklisk form er mer stabil på grunn av måten ligand binder seg til metallionet gadolinium.

Flere studier viser gadolinium avleiring i hjernen ved bruk av lineære kontrast midler. Vi ønsket å undersøke om det var forskjell i gadolinium avleiring i hjernen i forhold til antall ganger og type av kontrast midler som ble brukt, Samtidig ville vi også se på endringer over tid.

Jeg valgte ut 50 pasienter fra et pågående forskningsprosjekt på MS som hadde allerede kjent høy ratio på målinger av siste MR undersøkelse. I den praktiske delen av oppgaven målte jeg signalintensiteten på T1 vektede MR bilder. Jeg valgte å måle en region of interest (ROI) i nukleus dentatus (ND) på begge sider og pons.

Resultat av målingene viste at en gruppe på 6 pasienter, som hadde fått utelukkende makrosyklisk gadolinium basert kontrastmiddel (GDBK) har en økning av signal intensitet i T1-vektede bilder mellom første og siste MR undersøkelse. I den andre gruppen, på 41 pasienter, somom ble administrert både lineær og makrosyklisk kontrast, viste målingene samme resultat. Studien fanget ikke opp noe forskjell i økning av signal intensitet mellom blandet lineær og makrosyklisk type og kun makrosyklisk type gadolinium basert kontrastmiddel. Vi fant heller ikke noe sammenheng mellom signal intensitet økning og tiden mellom undesøkelsene.

V En økning av signal intensitet hos pasientene er i samsvar med noen tidligere studier som viste avleiring av gadolinium i nucleus dentatus etter bruk av begge typer kontrast midler. Vårt resultat viser ikke noe forskjell mellom lineært og makrosyklisk kontrastmiddel i denne sammenheng.

VI

Abstract

For multiple sclerosis, the annual MRI examination with contrast agent is routine for controlling disease activity and side effects of drug treatment. In the beginning, one was certain that the contrast agents used in the MRI were safe and without adverse effects. Since 2006, it was demonstrated through research that gadolinium-based contrast agents have toxic effects in patients with renal failure.¹ It was found that this could lead to NSF (nephrogenic systemic fibrosis ²⁰). With careful preclinical assessment of renal function in these patients, physicians and practitioners managed to solve this problem by avoiding the use of gadolinium-containing contrast in patients with renal failure.

It took a few years before the deposition of gadolinium into the brain became a topic that received attention, wondering if there was any difference between the different available contrast agents that determines the degree of gadolinium deposition in the brain.

Gadolinium based contrast agents used in the clinic are either linear or macrocyclic based on their chemical structure and they can have either ionic or non-ionic form.²¹ Macrocyclic form is more stable due to the way ligand binds to the metal ion gadolinium. Studies show gadolinium deposits in the brain using linear contrast agents. We wanted to investigate whether there was a difference in gadolinium deposit in the brain compared to the number of times and type of contrast agents used.

I selected 50 patients from an ongoing research project on MS that had previously known high ratios on measurements of the latest MRI examination. In the practical part of the task, I measured the signal intensity of T1 weighted MR images from the first contrast enhanced MRI, measurements on non-enhanced scans. I chose to measure a region of interest (ROI) in the dentate nucleus (ND) on both sides and in pons

Results of the measurements showed that a group of 6 patients who had received exclusively macrocyclic gadolinium-based contrast agent (GDBK) had an increase in signal intensity in T1- weighted images over time. Another group of 41 patients who were administered both linear and macrocyclic contrast, also showed the same result. The study did not capture any difference between linear type and macrocyclic type gadolinium-based contrast agent. Nor is there any connection between signal intensity increase and time between investigations.

VII An increase in signal intensity in patients is consistent with some prior studies that showed gadolinium deposition in the dentate nucleus after use of both types of contrast agents. Our result shows no difference between linear and macrocyclic contrast media in this context.

VIII

Forord

Multippel sklerose er en sykdom som rammer mest unge voksne helt ned til 20 årene og barn.

Og sykdommen fortsetter å utvikle seg gjennom mange år slik at de som er rammet av sykdommen sitter igjen med nedsatt funksjon i varierende grad. Derfor er forskning på både medisiner og selve sykdommen fortsatt pågående i håp om kunne hjelpe disse menneskene mer effektivt. Det som leger og behandlere ikke ønsker er å gjøre dem verre. Derfor er temaet i min oppgave så interessant.

MS pasienter har fram til nå hatt årlige MR undersøkelse og i denne forbindelse har de fått administrert en viss mengde intravenøst kontrastmiddel som inneholder gadolinium. Det viser seg at ikke alt middelet elimineres fra deres kropp. Derfor er det veldig viktig å vite om hvilke konsekvenser kan dette medføre for pasienter og i hvilken grad er vi sikkert på at det ikke fører til uønskete effekter. Hva kan vi gjøre? Hvilken andre alternativer finnes?

Jeg er veldig takknemlig for å få mulighet til å skrive min oppgave om dette tema, fordi ikke bare min kunnskap om multippel sklerose og radiologi ble bredere men også jeg har lært om hvor viktig er forskning i vitenskap og spesielt i medisinsk fag.

Jeg takker spesielt min veileder for en god veiledning, hjelp og støtte hele veien.

IX

X

Innholdsfortegnelse

Bakgrunn ... Feil! Bokmerke er ikke definert.1 1. Multippel sklerose 1 1.1 Epidemiologi og risikofaktorer 1

1.2 Patogenese og klinisk representasjon 2

1.3 Diagnose 4

1.4 En liten oversikt over behandlings metoder 4

1.5 kort om magnetresonansundersøkelse 5

1.6 MR kontrast midler 7

1.7 Kort om Pons og Nucleus Dentatus 9

2. Metode 10

3. Resultater 11

4. Diskusjon 13

Litteraturliste ... 15

1

Bakgrunn

1.Multippel sklerose

1.1 Epidemiologi og risikofaktorer

Multippel sklerose er det mest vanlige årsaken til uførhet blant unge voksne. På verdensbasis lever 2,3 millioner med multippel sklerose². Prevalens og insidens varierer i forskjellige deler av verden og påvirkes av flere faktorer som genetikk, miljø faktorer, sol eksponering og vitamin D, som viser en sammenheng med sykdommens utvikling i forskjellige geografiske områder.³ Flere studier viser at over 100 polymorfismer har sammenheng med utvikling av multippel sklerose (MS) hos disponerte individer. Spesielt oppmerksomhet er rettet mot klasse 1 og klasse 2 humane leukocytt antigener (HLA) som har til oppgave å presentere fremmed proteiner til lymfocytter.³ Studier av tvillinger viser at risikoen for utvikling av multippel sklerose hos dizygote tvillinger er lik som for andre søsken mens sannsynligheten er mye større for å utvikle MS hos monozygote tvillinger. Samtidig viser studier viser at individer med sykdoms tilfelle i nær familie, har større risiko for å utvikle sykdommen, og jo nærmere relasjon de har jo større er sjansen.⁴

Når det er snakk om miljø faktorer, har det blitt kjent at mange MS pasienter har gått gjennom sykdommen mononukleose forårsaket av Epstein-Barr virus før utvikling av MS sykdommen.

Videre har Videre viser ggeografiske faktorer å ha påvirkning på forekomsten av multippel sklerose, på den måten at verdensdeler som ligger lengst fra ekvator, har høyest forekomst av MS. Hele Europa, sør i Canada, nordlige del av USA og sør i Australia har høyest prevalens og insidens.² Forekomsten kan imidlertid avvike signifikant blant grupper som bor i samme geografiske områder, for eksempel er MS nesten ikke eksisterende blant australske aboriginere, noe som indikerer at etnisitet og geografi interagerer på en kompleks måte å påvirke prevalenstall i forskjellige deler av verden.⁵

I Norge har 12000 personer MS, med 500-550 nye tilfeller årlig med litt høyere forekomsten i Trøndelag og og Møre og Romsdal i forhold til andre fylker.⁶ En studie gjennomført i 2014, viser at prevalensen og insidensen av MS i Norge har blitt 10 ganger høyere gjennom 80år. Den eksakte årsaken er ukjent, men man tror at forbedring i diagnosekriterter, bedre overlevelse, en bedre oppfølging i helsevesenet og bedre behandlings metoder og medikamenter, har sammenheng med denne økningen.⁷

Sykdommen rammer flere kvinner enn menn, og flere studier viser at forholdet mellom antall kvinner og menn som er rammet av multippel sklerose har økt. og Øøkningen av denne ratio er hovedsakelig på grunn av flere tilfellerøkning av sykdommen hos kvinner. Årsaken er ukjent, men det er mange spekulasjoner rundt dette, blant annet påvirkning av miljø faktorer.⁸

Kommentert [GAR1]: Generelt: Litt for mye om MS, litt for lite om farmakokinetikk for kontrastmidler og mulige mekanismer for avleiring i hjernen, samt målemetoder (signal

units/gråtoneskala/ratio/betydning av sekvensparametre), som er oppgavens tema.

2

1.2 Patogenese og klinisk representasjon

Multippel sklerose er en immun mediert inflammatorisk demyeliniserende sykdom i sentral nerve systemet. En primær hvit substans sykdom der T-cellene angriper myelin antigener og forårsaker demyelinisering i disse områder som også følges av tap av oligodendrocytter og aksonal degenerasjon og dannelse av CNS-plakk. Forstyrrelse av signaloverføring av nerveimpulser fører til nevronal dysfunksjon som autonome og sensorimotoriske symptomer, ataksi, synsforstyrrelser, tretthet, kognitive vansker og emosjonelle problemer. I starten er patologiske forandringer er forbigående og skader på myelin repareres i større eller mindre grad. Derfor er sykdommen i dette stadiet preget av forbigående nevrologiske dysfunksjoner.

Oover tid blir de patologiske skader varig, der sykdommen klinisk viser seg klinisk med varighet og akkumulering av nevrologiske dysfunksjoner. Klinisk er sykdommen variabelt i tempo, samtidig utrykker sykdommen seg ved progresjon og er tilbakevendende.^9,10Det finnes to To hoved fenotyper av multippel sklerose, finnes, nemlig relapsing remiting (RRMS) og primær progressiv MS (PPMS). Basert på debut av sykdommen og utviklingsforløpet, kategoriseres multippel sklerose i disse kliniske undertypene,r som er av betydning både for prognose og valg av behandling.¹¹

• Klinisk isolert syndrom (CIS) er det første kliniske tegnet som tyder på sykdommen MS. Ved klinisk isolert syndrom rapporterer pasienter akutte eller sub-akutte symptomer som er tegn på en fokal eller multifokal inflammatorisk demyelinisering i sentralnervesystemet. Noen av de typiske symptomene i denne fasen, er for eksempel opticus nevritt, diplopi og svimmelhet. Symptomene oppstår i løpet av timer eller dager og forbedring skjer gjennom uker eller måneder, enten spontant eller ved medisinsk hjelp og støtte. Ikke alle pasienter med CIS vil utvikle MS.¹¹ I tillegg til MR undersøkelse, som viser patologiske flekker i hvit substans, benyttes av spinalvæskeanalyser for diagnostisering av sykdommen. Funn av oligoklonale IgG- bånd i CSF er forenlig med MS.²⁵

• Relapsing remitting MS (RRMS) viser seg med nye eller økende nevrologiske symptomer. Attakker følges av perioder med delvis eller fullstendig remisjoner.

Imidlertid kan noen av symptomene bli permanente men det skjer ingen progresjon av sykdommen i remisjons perioder. Hos omtrent 85-90% av pasientene,r debuterer sykdommen som RRMS.¹¹

3

• Primær progressiv MS (PPMS) er preget av gradvis forverring av nevrologiske funksjoner fra begynnelsen. Denne typen har en lik kjønnsfordeling hos pasienter, og rammer ca. 10-15% av pasientene.¹¹

• Sekundær progressiv MS (SPMS) innebærer at pasienten som har diagnostisert med RRMS, ca. 65% av dem , opplever færre attakker, men deres nedsatte nevrologisk(e) funksjon(er) forverres gradvis over tid.¹¹

Figur 1

Figur 2

4

1.3 Diagnose

Det er viktig åog diagnostiserer pasienter med multippel sklerose tidlig. Dette er viktig både for valg og planlegging av behandling og for prognose. Studier viser at selv hos pasienter uten symptomer, er det aksonal skade, men om tidlig og riktig behandling kan redusere funksjons nedsettelse og hyppighet av tilbakefall/nye attakker hos disse pasientene er fortsatt uklart.^12,13 Å stille nøyaktig MS diagnose er vanskelig og det finnes ikke en enkelt test som kan sette diagnosen MS. Å Ddiagnostisereen MS pasienter med MS, baserer seg på en detaljert sykehistorie, nevrologisk undersøkelse og andre kliniske verktøy som MRI undersøkelse og cerebrospinalvæske analyse.¹⁵

Mac-Donalds kriteriene som er radiologisk, klinisk og laboratoriske kriterier har vært sentralt både i diagnose av MS og forskning. Kriteriene er oppkalt etter nevrologen Ian Mac-Donalds (1933-2006) som sammen med sine internasjonale kolleger, utarbeidet de opprinnelige kriteriene. Disse har blitt revidert flere ganger i årene 2005, 2010, 2016 og siste gang i 2017.¹⁵ Avhengig av antall attakker og antall lesjoner og kliniske symptomer stilles diagnosen. (hentet fra: multippel sklerose diagnose norsk elektronisk legehåndbok)

1.4 En liten oversikt over behandlings metoder

Det er ingen kur mot multippel sklerose (MS), men medisiner og livsstilsendringer kan hjelpe pasientene med å håndtere sykdommen. Da er målet ved behandlingen å nå en bedre livskvalitet og, reduksjon av funksjonssvikt. Behandlings metoden og planleggingen er individuelt og er avhengig av pasientens type diagnose og tilstand. Behandlingen er enten rettet mot grunn sykdommen eller rettet mot symptomene.^13,16

Attakker behandles i første omgang med Metylprednisolon i høydoser som effektiv forkorter varigheten av attakker. Dosen gis i 3 til 5 dager.^13,16

Figur 3

5 Sykdomsmodifiserende medikamenter benyttes for å behandle attakkene og forebygge nye attakker. Ved å påvirke kroppens immunforsvar slik at mekanismer som er ansvarlig for inflammasjon og immunrespons hemmes. Behandling med slike medikamenter startes gjerne med førstelinjepreparater på grunn av lavere risiko for bivirkninger. Interferoner, Teriflunomid, Dimetylfumarat og Gatirameracetat er første valg som reduserer attakkene med ca 30%, og de fleste pasientener tåler dem.¹³

Andrelinjepreparater velges, dersom pasienten ikke får godt resultat selv ved optimal behandling og/eller ikke tåler førstelinjemedikamenter og/eller medikamentene er kontraindisert på grunn av for eksempel en annen sykdom. Disse er monoklonale antistoffer (Natalizumab og Almetuzumab) og immunmodulerende legemidler (Fingolimod). Andrelinje medikamenter har høy og varierende effektivitet. Ulempen n er alvorlige bivirkninger som krever tett oppfølging av pasienten i forhold til effekt og bivirkninger.¹³

Tredjelinjemedikamenter som Rituximab, er et cytostatika medikament, benyttes der pasienten har ingen eller lite nytte av første- og andrelinjemedikamenter. Dette medikamentet er ikke godkjent for MS diagnosen per i dag.¹³

Andre symptomer ved MS, behandles i stor grad ved en kombinasjon av medikamentell behandling, fysioterapi og livstil endring. Plagsomme symptomer som spastisitet, skjelvinger, vannlatingsproblemer, tarmforstyrrelser, konsentrasjonsvansker, depresjon osv. behandles ved hjelp av et tverrfaglig team som består av leger, fysioterapeuter, psykologer og andre profesjoner i helse fag.^13,16

1.5 Kort om magnetresonansundersøkelse (MRI)

MRI er en bildeundersøkelse som i motsetning til andre type bildeundersøkelser som røntgen og CT (computertomografi) ikke benytter potensielt skadelige ioniserende røntgenstråler.¹⁷ Ved MRI bruker man et kraftig magnetfelt som tvinger hydrogen atomer i fett og vannmolekyler i kroppens vev til å spinne ut av likevekt og strekker seg mot magnetfelts retning. Maskinen produsere to og tre dimensjonale detaljerte bildet av de indre-organer.¹⁸ Hjernen, ryggmargen og nerver samt muskler og sener ses spesielt mye tydeligere enn med vanlige Røntgenbilder og CT. I hjernen skiller MR mellom hvit og grå substans, og av den grunn, har MR funn har fått en sentral posisjon i diagnostikken og vurderingen av sykdommens progresjon , ogvurdering av effekt av medikamentell behandling og ikke minst i forskning av ulike sykdommer. Ved MS er MR undersøkelser veldig sentrale.¹⁹

I fysikken defineres protonenes overgang fra et høyere energinivå til lavere energi nivå som relaksasjon. I Mmotsatt retning, det vil si bevegelsen fra lavere energinivå til høyere energi nivå kalles eksitasjon. Ved magnetisk resonans to forskjellige relaksasjons tider T1 og T2, karakteriserer vevet:

- T1 eller longitudinell relaksasjons tid, er den tidskonstanten som bestemmer i hvilken hastighet et eksitert proton går tilbake til likevekt.

6

- T2 eller transvers relaksasjons tid, er den tidskonstanten som bestemmer i hvilken hastighet eksiterte protoner når likevekt og går ut av fase med hverandre.¹⁸

Bildet hentet fra principle MRI bacis, slideshare.net (https://www.slideshare.net/pawanmaurya75/mri-basic- principle-and-sequences)

Forskjellige vev i kroppen har sin egen T1 og T2 verdi. Dette er grunnlaget for forskjellen mellom T1 vektet bilder og T2 vektet bilder. For eksempel cerebrospinalvæske (CSF) ses mørk på T1 vektet bilder og hvit på T2 vektet bilder.¹⁸

Flere typer MR sekvenser benyttes i klinikken: T1 vektet, T2 vektet, Flair og diffusjon vektet.

Det mMest vanlige er T1 vektet og T2 vektet.¹⁸

For å produsere T1 vektetede bilder brukes det kort repetisjonstid TR (tiden mellom pulser som har blitt gitt til samme område i vevet) og kort ekkotid TE (tiden fra første RF puls til ekko). I T1 vekteteet bilder vil forskjellen i T1-relaksasjon mellom vevene bestemmer gråtonene i bildenet. Derfor fremstiller disse bildene anatomien i hjernen veldig godt og synliggjør substanstap og gamle plakk og skader ved multippel sklerose.^18,19

T2 vektet bilder blir produsert ved å bruke lengre TE og TR. Her det er T2-relaksasjon mellom vevene som bestemmer gråtonene. Disse bildene brukes for å vurdere patologi i hvit substans og endringer over tid. Derfor gir de oss muligheten til å følge opp pasientener.^18,19

Figur 4

7 Sammenlikning av T1 vs. T2 vs. Flair MRI av hjernen. Bilde hentet fra «Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the brain and spine. (http://casemed.case.edu/clerkships/neurology/web%20neurorad/mri%20basics.htm)

1.6 Gadolinium kontrastmidler

For å skille lettereskille lettere forskjellige typer vev fra hverandre, benyttes kontrast midler som påvirker relaksasjonstiden T1. Gadolinium basert kontrast midler brukes i klinikken ved MR- undersøkelser. Grunnstoffets paramagnetiske egenskap, reduserer T1 relaksasjons tid og dermed øker T1 signalet. På den måten synliggjøres patologiske lesjoner bedre.²²

Gadolinium (Gd) er grunnstoff nummer 64 i det periodeiske systemet, og tilhører til jordalkalimetaller og finnes i kjemiske forbindelser som tre verdige ionet Gd³⁺3+.Likheten mellom Gd³3⁺+ og Ca^2+Ca2+ gjør at gadolinium ionet konkurrerer ut kalsium og binder med en større affinitet til molekyler der kalsium er nødvendig i biologiske reaksjoner. Av den grunn erGd^3+Gd3+

biologisk toksisk og avleires i forskjellige vev, som for eks. bein, lever, nyre, hud og hjerne.

For å hindre den toksiske effekten av metal ionet, brukes det ligander som binder seg til Gd³⁺

og danner et kjemisk kompleks. For eks. diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) som er en lineær organisk ligand. Ligander hindrer at Gd³⁺ at ^Gd3+ biotranformeres og akkumuleres i kroppen og øker eliminerings hastigheteliminerings hastighet betydelig.

HittilI klinikken har til nå fire forskjellige typer gadolinium baserte kontrast midler vært i bruk i klinikken. Lineær og , makrosyklisk som er enten ionisk eller ikke ionisk, basert på chelatenes struktur og ladning i komplekset som bestemmer også dets farmakokinetiske egenskaper. I syklisk form vil chelatet innkapsle Gd^3+Gd3+ ionet. Det lineære chelatet er det lettere å åpne, og binderr seg til en annet metal ion som for eks. Zink, men i den makrosykliske formen, holdes Gd³⁺Gd ionet mer beskyttet og er dermed mer stabilt. Så de ioniske makrosyklisk formene som Dotarem og Clariscan er mer stabilt enn de ikke ioniske lineær formene, som f.eks Omniscan og Magnevist.²³

Figur 5

8

Disse kontrastmidlene er i stor grad like og er svært vannløselige med lav molekylvekt. Ved intravenøs administrasjon, fordeles midlene raskt i ekstracellulær rommet og elimineres gjennom glomerulær filtrering i nyrene. Av den grunnen, pasienter med redusert nyre funksjon har høyere risiko for toksiske bivirkninger av GDBK. Lav GFR hos disse pasientener reduserer eliminasjon og dermed øker akkumulering av GDBK i kroppen som videre kan føre til dissosiasjon av metal ionet og avleiring av det i kroppens vev blant annet hjerne.^28,29

Siden 2014 har flere studier blitt gjennomført med spørsmål om avleiring av gadolinium i hjernen, som viste seg at det finnes en mengde av gadoliniumGd i forskjellige områder i hjernen hos pasienter med gjennomgått multiple MR-undersøkelse med kontrast. Dette gjelder f.eksf.eks. tumorpasienter og MS pasienter, som kontrolleres., og MS pasienter til kontroll.

Studiene viste seg at den lineære formen har en tendens til å passere blod-hjerne barrieren og T1- hyperintensitet i globus pallidus og nucleus dentatus,DN har økt hos pasienter som har blitt administrert lineær GDBK.²⁴

Menneskets hjerne har to barriere systemer, blod-hjerne barrieren og blod-spinalvæske barrieren. Normalt hos friske mennesker er disse er intakt hos friske mennesker, og hindrer GDBK å passere. Ved visse tilstander som inflamasjon som inflammasjon fungerer denne barrieren ikke optimalt o, g GDBK passerer barrieren og går inn i hjernen.²⁶ Tidligere gjennom studier ble det vist en viss mengde GDBK i hjernevev hos ellers friske mennesker. Det ble funnet både makrosyklisk og lineær GDBK i CSF²⁷. Dette er sannsynligvis initialveien for infiltrering av GDBK til hjerne.

Figur 6

9

Kontrast midlene og deres kjemiske struktur

1.7 Pons og nucleus dentatus

Basert på tidligere artikler som viser at gadolinium avleires i nucleus dentatus , bestemte vi oss for å måle signal intensitet i to områder i hjernen . Pons eller hjernebroen er det området som ligger superiort for medulla oblongata og utgjør den bakerste delen av hjernestammen. Nuclei av fire kraniale hjernenerver (5-8) ligger i pons. Av pons’ funksjoner kan nevnes regulering av respirasjon, sensorisk funksjon i balanse, hørsel, smak, og motorisk funksjon i ansiktet og øye bevegelse svelging og produksjon av saliva. ( https://www.britannica.com/science/pons- anatomy)

Nucleus dentatus er et tannformet område, som ligger i den hvite substans i hver halvdel av lillehjernen. Detn er den største strukturen som knytter lillehjernen til resten av hjernen.

Nucleus dentatus er ansvarlig for planlegging og igangsetting samt kontroll av frivillige bevegelser. I tillegg har nucleus dentatusND en viktig rolle i den motoriske og ikke motoriske funksjonen som kognisjon og visuell funksjon. (

https://en.wikipedia.org/wiki/Dentate_nucleus). Det er velkjent at metaller har en tendens til å avleires i basalganglier og i nucleus dentatus.

De røde sirkler tilsvarer områder i Pons og nucleus dentatus som jeg målte.

Figur 7

10

Eksempel på avleiring av gadoliniumGd i nucleus dentatus (merket med gul ring) og pons (merket med rød ring).

2.Metode

Målet mitt med denne oppgaven var å undersøke om det var noe sammenheng mellom antall ganger administrasjon og type av gadolinium basert kontrast middel til MS pasienter i forbindelse med årlig MRI undersøkelser og økningen av signalintensitet i bestemte områder i hjernen. Med andre ord ville jeg undersøke om det blir målbar økning i mengden avleiret gadolinium i hjernen hos pasienter med MS, dersom de får flere ganger Gadolinium basert kontrast midler og i forhold til forskjellige type kontrastmidler.

I det pågående forsknings prosjekt RSI hadde det allerede blitt samlet in data på 163 pasienter med MS. Jeg valgte 50 av disse 163 pasientene, som fra tidligere hadde kjent høy ratio på målinger av siste MR undersøkelse. Vi ønsket å vurdere endringer i deres MS klinikk også (eget prosjekt). Pasientene var i alderen mellom 25-63 år som hadde henholdsvis høy og lav ND/pons ratio når de ble målt. 3 av disse ble ekskludert da det ikke lot seg gjøre å måle ND/pons ratio på baseline – dvs første MR tidspunkt. Dermed resulterte forsøket i 47 pasienter som var kjønnsfordelt slik: 13 menn og 34 kvinner. Jeg hadde oversikt over antall ganger, hvilken type kontrastmidler og antall måneder mellom den første og siste MRI undersøkelsen med kontrast i tidsperioden mellom første og siste MR undersøkelse.

ROI målingene ble gjort i Sectra Pacs. Dette har jeg brukt til å måle signalintensitet i måleområdene i hjernen på den første T1- vektede MRI undersøkelsen hos disse pasientene.

Deretter regnet ut ratio av målingene på tidspunkt 1 og 2. For å beregne differansen mellom den siste ratio og første ratio i den bestemte perioden, brukte jeg min veileders målinger på tidspunkt 2.

Figur 8

11 Målingene ble utført slik at jeg satte ROI, (region of interest), rundt ND og i midten av pons (se figur 7). For å øke nøyaktighet i målingene, var arealet av ROI likt i alle områder og i alle MRI bilder. Deretter kalkulerte jeg ratio av ROI i ND og pons.

På slutten av den praktiske delen av oppgaven hadde jeg følgende parametere som skulle brukes til analyse: Alder, kjønn, antall ganger MRI undersøkelse med kontrast, tiden mellom den første og den siste undersøkelse og differansen ratio av signal intensitet i ND og Pons mellom den første og siste bilde undersøkelsen.

Sammenligning mellom grupper ble gjort med Chi kvadrat og T-test ved hjelp av IMB SPSSstatistics versjon 25.0.0.1. Signifikans satt til p<0.05.

3. Resultater

Jeg valgte å dele pasientene i to grupper der en gruppe hadde fått utelukkende makrosyklisk kontrast og en annen gruppe som hadde mottatt en blanding av både makrosyklisk og lineært kontrastmiddel, se Tabell 1 for detaljer. Bakgrunn for inndelingen var at nesten alle pasientene hadde fått flest ganger makrosyklisk kontrastmiddel mens noen (6 av dem) hadde fått utelukkende makrosyklisk kontrastmiddel. Vi ønsket å se om det er økt DNP ratio hos de som både har fått lineære kontrastdoser i tillegg til makrosyklisk kontrast versus de som bare fikk makrosyklisk kontrast, med bakgrunn i at studier har vist økt avleiring hos pasienter som har fått lineær vs makrosyklisk kontrast.

Tabell 1

Deltagere Har fått

lineær kontrast N=41

Kun makrosyklisk Kontrast N=6

P-verdi

Kjønn (K/M) * 28/13 6/0 0,11

Alder (SD) 42,0 (1,6) 43,2 (3,4) NS Tid mellom første

og siste MR (mnd(SD))

76,2(25) 31,4(20) P<0.001

Differanse ratio første siste MR (SD)

0,042 (0,01) 0,014 (0,01) 0,062 Prosentvis

macrosyklisk

72 100 NA

Antall

kontrastforsterkede MR (SD)

9,02 (0,62) 9,17(1,2) NS

NS = ikke signifikant NA = Ikke aktuell K=kvinne

Formatert tabell

12 M= mann

*Chi kvadrat test

Signifikante forskjeller i fet skrift

Det neste vi ønsket å se var om de som hadde fått lineært kontrastmiddel mer enn 4 ganger hadde høyere differanse i ratio fra første til siste MR. Tanken bak er at jo flere lineære kontrastmiddeldoser man har fått, jo større sjans for avleiring i hjernen.³⁰ (ref Quatrocchi).

Grensen er satt på 4 her, siden få hadde fått flere ganger enn dette og gruppen ville blitt veldig liten. Tabell 2 viser at det ikke er signifikant økt målt ratio mellom første og siste MR i gruppen som hadde fått flest doser lineær kontrast.

Tabell 2

Deltagere Har fått

>4 lineær kontrast N=10

Kun

makrosyklisk/<4 Lineær kontrast N=37

P-verdi

Kjønn (K/M) * 25/12 9/1 NS

Alder (SD) 43,80

(12,4)

41,7(9,4) NS

Tid mellom første og siste MR

88,0(20,8) 65,8(28,7) P=0.027 Differanse ratio

første siste MR (SD) 0,04 (0,04)

0,03 (0,02) 0,18 Prosentvis andel

macrosyklisk GD

60 79 P<0.01

Antall

kontrastforsterkede MR (SD)

12,4 (4,5) 8,1(3,1) P=0.01

NS = ikke signifikant NA = Ikke aktuell K=kvinne M= mann

*Chi kvadrat test SD = standard deviation Signifikante forskjeller i fet skrift

Oppsummert: De som fikk flest lineære dvs >4 ganger lineær kontrast hadde også flere kontrastforsterkete MR undersøkelser og lenger tid mellom første og siste MR undersøkelse.

Gjennomsnittlig tid mellom hver MR undersøkelse var ikke forskjellig i de to gruppene med 9,3 vs 8,5 mnd mellom hver MR i henholdsvis gruppen med få lineære og flest makrosykliske doser, mot gruppen med mer enn 4 lineære kontrastdoser.

Formatert tabell

13

4. Diskusjon

Vi ønsket å undersøke om det var økning i signal intensitet i nucleus dentatus versus pons hos pasienter som hadde fått utelukkende makrosyklisk type kontrast versus pasienter som hadde fått både makrosyklisk og lineær type.

Våre resultater viser at gjennomsnittet av målingene hos pasientgruppen som hadde fått bare makrosyklisk kontrastmiddel viste en liten økning i signal intensitet. Det samme resultatet fikk vi hos den andre pasientgruppen, nemlig de som hadde fått begge typer kontrastmidler,, mmen forskjellen mellom gruppene er ikke signifikant. Vi fant vi signifikant forskjell i tid mellom første og siste MR, mellom de to pasientgruppene (P<0,001), dDet var heller ikke noe forskjell i antall kontrastforsterkede MR mellom de to gruppene. (Tabell 1).

Videre prøvde vi å finne ut om det var forskjell i signal intensitet økning i T1 vektetde MR bilder med kontrast hos pasienter som hadde fått mer enn fire ganger lineært kontrastmiddel og pasienter som hadde fått mindre enn fire ganger av dette. Første nevnte er pasienter som hadde diagnosen MS i flere år. Dette gir mening siden lineære kontrastmidler ble brukt mer tidligere.

Det var forskjell mellom de to gruppene i tid mellom første og siste MR og prosent makrosyklisk samt antall kontrastforsterkede MR. Men vi fant ingen signifikant forskjell i differanse ratio første-siste MR mellom de to pasientgruppene. r(Tabell 2)

Basert på mine resultater i denne retrospektive studien, ses en økning av signal intensitet som kan tyde på avleiring av en viss mengde gadolinium i hjernevev observeres hos pasienter som får gadolinium basert kontrastmiddel, enten lineært eller makrosyklisk. Tabell 2 viser at det ikke er signifikant økt målt ratio mellom første og siste MR i gruppen, som hadde fått flest doser lineær kontrast, men det var kun 10 pasienter i denne gruppen. Det kan være for lite statistisk styrke til å vise en slik forskjell. Det finnes imidlertid også andre mulige forklaringer.

I forhold til selve kontrastmidlene ville kanskje resultatene vært annerledes dersom vi hadde valgt pasienter som hadde fått enten makrosyklisk eller lineært GDBK. Vi vet fortsatt ikke med sikkerhet om kort/lang observasjonstid kunne ha påvirket resultatene. Disse forholdene gjør vanskelig å vurdere om økning i T1-signal intensitet kan ha blitt annerledes. Usikkerhet knyttet til ROI målinger og deres reliabilitet kan ha hatt betydning. Selv om flere studier har bekreftet avleiring av gadolinium i hjernen etter bruk av intravenøse kontrastmidler som inneholder Gd, er det ikke bevist om dette har noe negativ klinisk effekt. Likevel har Statens legemiddelverk på bakgrunn av ‘føre var’ prinsippet suspendert markedsføringstillatelse av intravenøse lineære gadolinium baserte kontrastmidler siden 2018. Vår studie viser ikke at økende signalintensitetsratio er knyttet til repetert bruk av bare lineært kontrastmiddel hos en pasient.

Jeg fant ingen sammenheng mellom den økende signal intensitet og avstand i tid mellom kontrastforsterket MR undersøkelser. Lav power kan eventuelt bidra til denne konklusjonen.

14

Som ble nevnt tidligere beviser Tidligere har blitt utført fflere studiert som, beviser avleiring av metal ionet gadolinium i bestemte områder i hjernen. Dette har ført til restriksjon av noen av disse kontrast midlene. Siden Siden eenn overdrevet restriksjon kan ha negative effekter på helsetjenesten, kommer GRECs arbeidsgruppen (Gadolinium Retention Evaluation Consortium)³⁰(referanse) med noen forslag til å utføre kliniske studier som vurderer hjernens MR-endringer etter gjentatte intravenøse administreringer av GBCA for å øke nøyaktighet og presisjon, og ikke minst data homogeniteten blant ulike institusjoner.

Det har blitt nevnt at type og dose og administrasjon av kontrastmidlene som er brukt i studiene må registreres nøyaktig for å kunne sammenligne økning av signal som er resultat av Gd- avleiring, noe som vi har gjort i denne studien. Videre er det anbefalt om valg av pasientene basert på alder slik at voksne pasienter og pediatri pasienter er adskilt som igjen våre utvalgte pasienter er i alder 25 til 63. En faktor om pasientene som vi har ikke oversikt over er tilleggs tilstander som kan ha sammenheng med økning av signal intensitet i dype grå substant som for eks. parenteral næring og nevrofibromatose. Noe som svekker vår studie. Ikke minst få antall pasienter er ikke uten påvirkning på vurderingen. Vi valgte 50 pasienter av et utvalg på 163 pasienter pga. at det ville bli for stor jobb med alle pasientene ift. tidsbruk til oppgaven.Det har blitt nevnt at type og dose og administrasjon av kontrastmidlene som er brukt i studiene, må registreres nøyaktig for å kunne sammenligne økning av signal som er resultat av Gd-avleiring, noe som vi har gjort i denne studien. Videre er det anbefalt om valg av pasientene basert på alderen slik at voksne pasienter og pediatri pasienter er adskilt, som igjen våre utvalgte pasienter er i alder 25 til 63. En faktor om pasientene som vi ikke har oversikt over er tilleggs tilstander som kan ha sammenheng med økning av signal intensitet i dype grå substant, som for eks.

parenteral næring og nevrofibromatose. Noe som svekker vår studie. Ikke minst få antall pasienter er ikke uten påvirkning på vurderingen. Vi valgte 50 pasienter av et utvalg på 163 pasienter pga. at det ville bli for stor jobb med alle pasientene ift. tidsbruket til oppgaven. Et høyere antall pasienter kunne gi en bedre plattform til en mer sikker konklusjon.

Det er både styrker og begrensninger i denne studien.

Konklusjon:

15

5. Litteraturliste

1. Marckmann P.,Skov L.,Rossen K., Dupont A., Damholt M. B.,Heaf J.G., et al.(2006).

Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadoliamide used for contrast- enhanced magnetic resonance imaging. J.Am.Soc.Nephrol. l 17: 2359 –2362

2.MS National multiple sclerosis society (https://www.nationalmssociety.org) 3.https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple- sclerosis?topicRef=1688&source=see_link#H548438808

4.Sadovnick AD, Armstrong H, Rice GP, Bulman D, Hashimoto L, Paty DW, Hashimoto SA, Warren S, Hader W, Murray TJ. (1993). A population-based study of multiple sclerosis in twins: update. 33(3):281-5.

5. McLeod JG, Hammond SR, Hallpike JF. (1994). Epidemiology of multiple sclerosis in Australia. With NSW and SA survey results. 160(3):117-22.

6. Multippel sklerose forbundet, (Desember 2018) statistikk om MS: Forsker Pål Berg-Hansen, Multiple Sclerosis Journal, Lars Bø, Leder for nasjonal kompetansetjeneste for MS) hentet fra:

https://www.ms.no/fakta-om-ms/hva-er-ms/statistikk-om-ms

7. Grytten N, Torkildsen Ø, Myhr KM. (2015). Time trends in the incidence and prevalence of multiple sclerosis in Norway during eight decades. 132(199):29-36

8. Midgard R, Riise T, Nyland H. (1991). Epidemiologic trends in multiple sclerosis in Møre and Romsdal, Norway: a prevalence/incidence study in a stable population. 41(6):887-92.

9. Nazem Ghasemi, Ph.D, Shahnaz Razavi, Ph.D, Elham Nikzad, B.Sc. (2017). Multiple Sclerosis: Pathogenesis, Symptoms, Diagnoses and Cell-Based Therapy, 19(1): 1–10.

10. Michael J Olek, DOEllen Mowry, MD, MCR. (2019). Pathogenesis and epidemiology of multiple sclerosis.

11. Michael J Olek, DOJonathan Howard, MD. (2019). Clinical presentation, course, and prognosis of multiple sclerosis in adults.

12.Chris H. Polman, MD, PhD, Stephen C. Reingold, PhD, Brenda Banwell, MD, MichelClanet, MD, Jeffrey A. Cohen, MD, Massimo Filippi, MD, Kazuo Fujihara, MD, Eva Havrdova, MD, PhD, Michael Hutchinson, MD, Ludwig Kappos, MD, Fred D. Lublin, MD, Xavier Montalban, MD, Paul O´Connor, MD, Magnhild Sandberg-Wollheim, MD, PhD, Alan J. Thompson, MD, Emmanuelle Waubant, MD, PhD, Brian Weinshenker, MD & Jerry S.Wolinsky, MD. 2011. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. doi: 10.1002/ana.22366.

13. 2017.Nasjonal faglig retningslinje for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodulerende behandling av multippel sklerose.

14. Michael J Olek, DOJonathan Howard, MD. (2019). Evaluation and diagnosis of multiple sclerosis in adults.

16

15. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. (2017) The Lancet. Neurology. doi:10.1016/S1474-4422(17)30470-2 - Pubmed 16.Nasjonal kompetansetjeneste for multippel sklerose. (februar 2018). Behandlingsprogram, Nevrologisk avdeling. Hentet fra: https://helse-bergen.no/behandlinger/multippel-sklerose-ms 17. Store medisinske leksikon. (Februar 2019). MR- undersøkelse. Hentet fra:

https://sml.snl.no/MR-unders%C3%B8kelse

18. Myhr.G, Nordlid.K, Bjørnerud.A, Lihaug.E.G. (2002). En introduksjon til MRI. Amersham Health AS. Fokus på MRI og bruk av kontrastmidler. Oslo 2002.

19. Moen SM, Harbo HF, Sowa P, Celius EG, Nygaard OG, Beyer MK. (2016). MRI in multiple sclerosis. Tidsskrift for den norske legeforening: tidsskrift for praktisk medisin, ny raekke.136(16):1373-6

20. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, Thomson H. (2006).

Nephrogenic systemic Fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast- enhanced magnetic resonance imaging. 17(9):2359-62.

21. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hütter J, Weinmann HJ. (2008). Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. 43(12):817-28.

22. Myhr.G, Nordlid.K, Bjørnerud.A, Lihaug.E.G. (2002). MR- kontrastmidler- virkningsmekanismer. Amersham Health AS. Fokus på MRI og bruk av kontrastmidler. Oslo 2002.

23. Hale Ersoy, MD* and Frank J. Rybicki, MD, PhD. Biochemical Safety Profiles of Gadolinium-Based Extracellular Contrast Agents and Nephrogenic Systemic Fibrosis. J Magn Reson Imaging. 2007 Nov; 26(5): 1190–1197.

24. Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, Kitajima K, Takenaka D. (2014). High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. 270(3):834-41.

25.Norsk elektronisk lege handbook.

(https://nevrologi.legehandbokea.no/handboken/sykdommer/demyeliniserende- sykdommer/ms/diagnostikk-av-ms/)

26. Weinmann HJ, Brasch RC, Press WR, Wesbey GE. (1984). Characteristics of gadolinium- DTPA complex: a potential NMR contrast agent. AJR Am J Roentgenol. 1984 Mar;

142(3):619-24.

27. McDonald RJ, McDonald JS, Dai D, Schroeder D, Jentoft ME, Murray DL, Kadirvel R, Eckel LJ, Kallmes DF. (2017).Comparison of Gadolinium Concentrations within Multiple Rat

17 Organs after Intravenous Administration of Linear versus Macrocyclic Gadolinium Chelates.Radiology. 2017 Nov; 285(2):536-545.

28. Tomonori Kanda, Toshio Fukusato, Megumi Matsuda, Keiko Toyoda, Hiroshi Oba, Jun´íchi Kotoku, Takahiro Haruyama, Kazuhiro Kitajima & Shigeru Furui. (2015).

Gadolinium-basedContrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal Dysfunction:Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy.Radiology 276: doi: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2015142690.

29. Moshe Rogosnitzky & Stacy Branch. (2016). Gadolinium-based contrast agent toxicity: a review of known and proposed mechanisms. Biometals 29: 365-376. doi: 10.1007/s10534-016- 9931-7.

30. Carlo C. Quattrocchi1 & Joana Ramalho2 & Aart J. van der Molen3 & Àlex Rovira4 &

Alexander Radbruch5 & on behalf of the GREC, European Gadolinium Retention Evaluation Consortium and the ESNR, European Society of Neuroradiology. (2018). Standardized assessment of the signal intensity increases on unenhancedT1-weighted images in the brain: the European Gadolinium Retention Evaluation Consortium (GREC) Task Force position statement