HFpEF og HFrEF:

HFpEF og HFrEF:

Ytterpunkter på et felles spektrum eller to ulike sykdommer?

Katrine Bjerkebæk

MED5090 – Prosjektoppgave – Profesjonsstudiet i medisin En litteraturgjennomgang

Institutt for medisinske basalfag

Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo

Veileder: Jan Magnus Aronsen

Abstract

Background: Heart failure (HF) is a major global health problem. HF is traditionally

classified into two groups based on left ventricle ejection fraction (LVEF): Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).

Despite multiple similarities in the clinical presentation of HFrEF and HFpEF, there are substantial differences at the pathophysiological level.

Objectives: The aim of this project thesis is to investigate whether HFrEF and HFpEF should be considered as part of the same disease or distinct syndromes.

Methods: A librarian mediated systematic literature search in PubMed was performed in December 2021. Based on predefined criteria, the Rayyan QCRI software was used for inclusion and exclusion.

Results: We investigated similarities and differences between HFrEF and HFpEF. 58 publications were identified, and 13 of these were included based on the inclusion criteria.

Despite overlapping abnormalities, we found substantial differences in various

pathophysiological processes, as well as in both non-modifiable- and modifiable risk factors.

Conclusion: Although this review identified clear differences between HFrEF and HFpEF, generalization is difficult, as the study populations, criteria used to identify heart failure patients and study conclusions are inconsistent. This means that we are not able to rule out if these differences are reflections of different syndromes rather than different severities. Further research into the underlying pathophysiology deserves to be addressed in the future.

Keywords: Heart failure with preserved ejection fraction; heart failure with reduced ejection fraction; pathophysiology; risk factors

Innholdsfortegnelse

ABSTRACT ... 2

FORKORTELSER ... 4

1. INNLEDNING ... 6

1.1DEFINISJON ... 6

1.2AKUTT- OG KRONISK HF ... 6

1.3HJERTESVIKT MED REDUSERT EJEKSJONSFRAKSJON (HFREF), HJERTESVIKT MED BEVART EJEKSJONSFRAKSJON (HFPEF) OG HJERTESVIKT I MELLOMOMRÅDET (HFMREF) ... 6

1.4NEW YORK HEART ASSOCIATION (NYHA) KLASSIFISERING ... 7

1.5INSIDENS OG PREVALENS ... 7

1.6PROGNOSE, HOSPITALISERING OG SAMFUNNSØKONOMISKE KOSTNADER ... 8

1.7HVA NÅ? ... 8

2. MATERIALE OG METODE ... 10

3. RESULTATER ... 11

3.1INKLUDERTE STUDIER ... 11

3.2RISIKOFAKTORER FOR HFPEF OG HFREF ... 12

3.2.1 Data fra originalartikler ... 12

3.2.1.1 Kjønn ... 12

3.2.1.2 Alder ... 13

3.2.1.3 KMI og andre kardiometabolske risikofaktorer ... 13

3.2.1.4 Bakenforliggende etiologi ... 15

3.2.1.5 Etnisitet ... 16

3.2.1.6 cf-PWV ... 16

3.2.1.7 Risikofaktorer hos hjertesviktpasienter over 80 år ... 16

3.2.2 Data fra oversiktsartikler ... 17

3.3PATOFYSIOLOGISKE PROSESSER VED HFPEF OG HFREF ... 19

3.3.1 Data fra originalartikler ... 19

3.3.1.1 Anabolsk/katabolsk ubalanse og nedstrøms molekylære signalveier ... 19

3.3.1.2 Adrenerg signalering ... 20

3.3.1.3 Overvektsparadokset og «omvendt» metabolsk profil ... 21

3.3.1.4 Systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon ... 21

3.3.2 Data fra oversiktsartikler ... 22

3.3.2.1 Inflammasjon og endotelial dysfunksjon ... 22

3.3.2.2 Fibrose ... 23

3.3.2.3 Stivhet av venstre ventrikkel: Titin og intracellulær konsentrasjon av Ca²⁺ ([Ca²⁺]i) ... 24

3.3.2.4 Kardiomyocytter: Celledød ... 25

3.3.2.4 Kardiomyocytter: Hypertrofi ... 25

3.3.2.5 Metabolske endringer ... 26

4. DISKUSJON ... 28

4.1RISIKOFAKTORER ... 28

4.2PATOFYSIOLOGISKE PROSESSER ... 30

4.3BEGRENSNINGER VED STUDIEN ... 31

5. KONKLUSJON ... 34

REFERANSER ... 35

APPENDIKS 1 ... 39

Forkortelser

ADRB1 Beta-1 adrenerg reseptor ADRB2 Beta-2 adrenerg reseptor BCAA Forgrenede aminosyrer

[Ca²⁺]i Intracellulær konsentrasjon av kalsiumioner cf-PWV Carotid-femoral pulsbølgehastighet

DCM Dilatert kardiomyopati

DM Diabetes mellitus

ECM Ekstracellulær matriks

eGFR Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ESC European Society of Cardiology

Fpassive Kardiomyocytt passiv stivhet

f-glukose Fastende blodglukose

GRK2 G protein-koplet reseptor kinase 2 GRK5 G protein-koplet reseptor kinase 5 HbA1c Glykert hemoglobin A

HFmrEF Hjertesvikt i mellomområdet

HFpEF Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon HFrEF Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon

HOMA-IR Homeostatic model assessment for insulin resistance

HT Hypertensjon

HR Hjertefrekvens

IHD Iskemisk hjertesykdom IGF-1 Insulinliknende vekstfaktor 1

[IGF-1]s Serumkonsentrasjon av insulinliknende vekstfaktor 1 IGFBP-1 IGF-bindingsprotein 1

[IGFBP-1]s Serumkonsentrasjon av IGF-bindingsprotein 1 IL-6 Interleukin 6

KMI Kroppsmasseindeks

KOLS Kronisk obstruktiv lungesykdom Ktr. Kontrollgruppe

LVEF Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon MAP Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk

mRNA Budbringer-RNA

[Na⁺]i Intracellulær konsentrasjon av natriumioner NCX Na⁺/Ca²⁺-ionebytter

NFκB Kjernefaktor kappa-B

NO Nitrogenmonoksid

NT-proBNP N-terminal fraksjon av B-type kardialt natriuretisk propeptid NYHA New York Heart Association

SBT Systolisk blodtrykk

SERCA2 Sarkoplasmatisk retikulum kalsium-ATPase 2

TNFα Tumor nekrose faktor alfa

TNFR1 Tumor nekrose faktor alfa reseptor 1 TNFR2 Tumor nekrose faktor alfa reseptor 2 T1DM Type 1 diabetes mellitus

T2DM Type 2 diabetes mellitus VHD Valvulær hjertesykdom

VV Venstre ventrikkel

1. Innledning

1.1 Definisjon

Hjertesvikt (HF) defineres som et klinisk syndrom bestående av kardinalsymptomer (f.eks.

fatigue og dyspné) som skyldes strukturelle og/eller funksjonelle abnormaliteter (1). Fra et hemodynamisk perspektiv, er HF en sykdom der hjertets pumpeevne er nedsatt. Det kan være i form av manglende evne til å tilfredsstille kroppens behov for O2-transport, eller at behovet kan tilfredsstilles, men er ledsaget av økt fylningstrykk. Endret hemodynamikk kan

manifesteres i form av kliniske tegn, som f.eks. tegn på væskeretensjon (2).

1.2 Akutt- og kronisk HF

HF deles vanligvis inn etter om den er akutt eller kronisk. Akutt HF er gradvis eller akutt inntreden av symptomer og/eller tegn på HF som er så alvorlige at pasienten uplanlagt må legges inn på sykehus. En akutt forverring av kronisk HF, regnes definisjonsmessig som akutt HF, men betegnes ofte som dekompensert HF (1).

Pasienter med kronisk HF, er pasienter som allerede har fått diagnosen HF eller som har gradvis inntredende symptomer (1). I denne litteraturgjennomgangen skal jeg ta for meg kronisk HF, og subgruppene beskrevet i kapittel 1.3, hører alle inn under kronisk HF (1).

1.3 Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) og hjertesvikt i mellomområdet (HFmrEF)

Tradisjonelt har HF vært inndelt i ulike fenotyper basert på venstre ventrikkels

ejeksjonsfraksjon (LVEF) (1). Det ble skilt mellom to subtyper, hhv. HFrEF og HFpEF.

HFrEF har vært definert som LVEF < 40% og HFpEF som LVEF > 40-50% (3). Rasjonale for denne todelingen, var at de første studiene som testet hjertetsviktsmedikamenter fant bedret prognose hos pasienter med LVEF ≤ 40% (1). I de nyeste retningslinjene fra European Society of Cardiology (ESC) for inndeling av HF, finner vi HFmrEF som en tredje subgruppe (1, 4). HFmrEF er definert som LVEF 41-49%. Begrunnelsen er at retrospektive analyser av randomiserte kontrollerte studier har vist at de kan ha effekt av samme type terapi som HFrEF-pasienter. Ettersom måling av LVEF er svært operatøravhengig, omfatter de diagnostiske kriteriene mer enn kun LVEF-målinger (1), se tabell 1.

Tabell 1

ESC-kriterier for HFrEF, HFmrEF og HFpEF.

Type HF HFrEF HFmrEF HFpEF

Kriterium 1 Symptomer ± Tegn^a Symptomer ± Tegn^a Symptomer ± Tegn^a

2 LVEF ≤ 40% LVEF 41-49% LVEF ≥50%

3 - - Objektive funn på kardielle strukturelle

og/eller funksjonelle abnormaliteter samsvarende med diastolisk dysfunksjon av venstre ventrikkel (VV)/økt

fyllingstrykk VV, inkludert økte nivåer av natriuretiske peptider.

a Tegn trenger ikke nødvendigvis være til stede i tidlige stadier (spesielt ved HFpEF) eller hos godt behandlede pasienter.

Forkortelser: HF, hjertesvikt; HFmrEF, hjertesvikt i mellomområdet; HFpEF, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon;

HFrEF, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; LVEF, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon

Tabell oversatt og omarbeidet med utgangspunkt i Tabel 3 i 2021 ESC Guidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (5).

1.4 New York Heart Association (NYHA) klassifisering

Den enkleste måten å beskrive alvorlighetsgraden av HF, er vha. NYHA-klassifisering. Den består av fire klasser (I-IV). Klassifiseringen er basert på symptomer alene, og er derfor en dårlig prognostisk indikator. Pasienter med milde symptomer kan f.eks. ha høy risiko for hospitalisering og død (1).

1.5 Insidens og prevalens

Hvor stort problem HF er på verdensbasis, er vanskelig å anslå presist. Dette skyldes flere forhold: For det første foreligger ikke studier med estimater for insidenser og prevalenser fra alle deler av verden. Og når studier foreligger, har det ikke vært konsensus om diagnostiske kriterier (6). Til slutt har vi det faktum at studier kun inkluderer diagnostiserte tilfeller, dvs. at den sanne prevalensen sannsynligvis er høyere (1). Med de dataene vi har, er det anslått at 1- 2% av den voksne befolkningen har HF (1), hvilket tilsvarer omkring 23-26 millioner på verdensbasis (6, 7).

1.6 Prognose, hospitalisering og samfunnsøkonomiske kostnader

Generelt har hjertesviktpasienter en dårlig prognose, og det samme gjelder livskvaliteten (1).

For HFrEF er det de siste tiårene utviklet en rekke nye evidensbaserte medikamenter (8), og prognosen er betydelige bedret de siste årene (1). Dette står i sterk kontrast til HFpEF hvor vi grunnet mangel på sykdomsmodifiserende medikamenter ikke har observert tilsvarende bedring (1, 8). Resultatet er at prognosen for HFrEF og HFpEF i dag er den samme (8).

I Europa og USA er HF den viktigste enkeltårsaken til hospitalisering. HF anslås å forårsake over 1 million hospitaliseringer årlig, tilsvarende 1-2% av alle hospitaliseringer (8). I 2012 ble det anslått at de totale kostander (direkte og indirekte) forbundet med HF var 108 milliarder amerikanske dollar (9). HF utgjør dermed en stor samfunnsøkonomisk byrde, hvilket er anslått å øke ytterlige i takt med økende industrialisering og en aldrende befolkning (9).

1.7 Hva nå?

Som beskrevet i kapittel 1.1-1.6 utgjør HF et rasktvoksende globalt helseproblem. De siste årene har det vært store fremskritt i diagnostisering av HF og behandling av HFrEF-pasienter.

På tross av dette, er det fremdeles mange områder hvor det er sparsomt med evidens, og som krever mer forskning (1). ESC trekker bl.a. frem underliggende karakteristika og

patofysiologi ved HFpEF som slike områder (1).

HFpEF og HFrEF kan klinisk arte seg med tilsvarende symptomer og deler derved den samme kliniske fenotypen. Disse likhetene trenger imidlertid ikke bety at den underliggende sykdomsmekanismen er den samme, eller at samme behandling vil fungere. Dette kan

illustreres med følgende eksempel: Hodepine kan skyldes migrene eller hjernetumor. Dyspné kan skyldes HF, emfysem eller nevromuskulær sykdom. Og diaré kan skyldes infeksjon eller dysmotilitet i tarmen. For alle disse tilstandene kan vanlige behandlinger i form av hhv.

analgesi, oksygen og rehydrering gi symptomlindring, men kun målrettede intervensjoner mot den underliggende årsaken vil være effektive på lang sikt (10).

Som beskrevet, deler HFpEF og HFrEF den samme kliniske fenotypen. Tegn, symptomer, hemodynamikk og arbeidstoleranse kan være svært like, endog identiske (10, 11). Som illustrert over, trenger ikke dette nødvendigvis bety at de har samme etiologi eller at de skal

tiårs hjertesviktsmedikamenter kun har vist effekt ved HFrEF (10). Per dags dato er det i forskningslitteraturen ikke enighet om hvorvidt HFrEF og HFpEF er ytterpunkter på et felles spektrum eller to ulike sykdommer (10, 12-14). I denne litteraturgjennomgangen skal jeg forsøke å finne ut av dette, ved å ta for meg patofysiologien ved hhv. HFrEF og HFpEF.

2. Materiale og metode

Det overordnede målet med denne litteraturgjennomgangen er å identifisere artikler som sammenlikner HFpEF og HFrEF, for å finne ut om de er ytterpunkter på et felles spektrum eller to ulike sykdommer. Selv om søket er gjort mtp. sammenlikning av patofysiologi, er også artikler som tar for seg risikofaktorer inkludert. Dette fordi jeg anser risikofaktorer som viktig for å forstå patofysiologien (se «Inklusjonskriterier» bokstav b) nedenfor).

Et bibliotekarmediert søk ble utført i PubMed 20.12.2021. Følgende søkestreng er benyttet:

“(HFpEF[Title] OR (Heart failure[Title] AND preserved ejection fraction[Title])) AND (HFrEF[Title] OR (Heart failure[Title] AND reduced ejection fraction[Title])) AND

(pathology OR pathological OR pathophysiology OR pathogenesis) AND (English[lang] OR Norwegian[lang] OR Swedish[lang] OR Danish[lang])”

Inklusjon og eksklusjon er gjort basert på tittel og sammendrag vha. programvaren Rayyan QCRI. Følgende predefinerte kriterier er benyttet:

Inklusjonskriterier:

a) Originalartikler eller oversiktsartikler.

b) Artikler som tar for seg patofysiologiske prosesser og/eller risikofaktorer for utvikling av HFpEF og HFrEF. Med patofysiologiske prosesser menes ulike

molekylærbiologiske prosesser (f.eks. inflammasjon), mens risikofaktorer omfatter både de som kan påvirkes (f.eks. overvekt) og de som ikke kan påvirkes (f.eks. kjønn og alder).

c) Artikler skrevet på engelsk, norsk, dansk eller svensk.

Eksklusjonskriterer:

a) Artikler som primært ser på komorbide tilstander hos pasienter med HF, f.eks.

atrieflimmer og skjelettmuskeldysfunksjon.

b) Artikler som primært studerer effekten av medikamentell behandling.

c) Artikler som primært studerer ulike former for diagnostikk, f.eks. muligheten til å bruke mikroRNA, ultralyd og magnetisk resonanstomografi.

3. Resultater

3.1 Inkluderte studier

Søket i PubMed ga 58 treff, hvorav 13 artikler er inkludert. Tabell 2 viser fordelingen av originalartikler og oversiktsartikler, samt om fokus for artiklene er risikofaktorer eller patofysiologiske prosesser ved utvikling av HF. Den enkelte artikkel er tildelt et unikt artikkelnummer (A-nummer). For komplett liste over alle artikler identifisert ved søket, se appendiks 1.

Tabell 2

Oversikt over inkluderte artikler.

Studiefokus Gj. snittsalder (år) A-

nummer Referanse PMID Type artikkel Hoved-

forfatter Risiko-

faktorer Pato- fysiologiske prosesser

HFpEF HFrEF Ktr.

A1 (15) 27327968 Originalartikkel Faxén a 73 64 58

A2 (16) 32750486 Originalartikkel Hage a 77 65 I/A¹⁾

A3 (17) 27886615 Originalartikkel Faxén a 73 64 67

A4 (18) 24923671 Originalartikkel Putko a 72 65 54

A5 (19) 33512777 Originalartikkel D´Assante a 74 64 67

A6 (20) 27993954 Originalartikkel Pandey a Ikke rapportert²⁾

A7 (21) 27871223 Originalartikkel Abebe a 54 53 I/A¹⁾

A8 (22) 29352072 Originalartikkel Pandey a I/A³⁾

A9 (23) 30007554 Originalartikkel Savji a 60⁴⁾ I/A¹⁾

A10 (24) 28948430 Originalartikkel Kristensen a 63-69⁵⁾ 61-67⁵⁾ I/A¹⁾

A11 (25) 22266459 Originalartikkel Satomura a 84 84 I/A¹

A12 (26) 28579160 Oversiktsartikkel De Jong a I/A - oversiktsartikler

A13 (27) 31963679 Oversiktsartikkel Simmonds a a

Forkortelser: A-nummer, artikkelnummer; Gj. snittsalder, gjennomsnittsalder; HFpEF, hjertesvikt med bevart

ejeksjonsfraksjon; HFrEF, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; I/A, ikke aktuelt; Ktr., kontrollgruppe; PMID, PubMed identifier

1) Ingen kontrollgruppe

2) Gj. snittsalder ikke rapportert for HFpEF- og HFrEF-populasjonene, men for tertialene 1-3: 1. tertial: 73; 2. tertial. 74; 3.

tertial; 74

3) Beregning av livstidsrisiko.

4) Gj. snittsalder kun rapportert for populasjonen som helhet ved oppstart. Individer som ikke utvikler sykdom ila.

studieperioden inngår også, uten at de er del av noen kontrollgruppe i senere analyser.

5) Gj. snittsalder kun rapportert for subgrupper.

Symbolforklaring: a, ja

3.2 Risikofaktorer for HFpEF og HFrEF

Som tabell 2 viser, er 11 originalartikler inkludert. Seks av disse har risikofaktorer som studiefokus. Alle artiklene som fokuserer på patofysiologi har presentert data vedrørende risikofaktorer. Også en av oversiktsartiklene har fokus på risikofaktorer. I det følgende vil data fra originalartiklene og oversiktsartikkelen presenteres hver for seg.

3.2.1 Data fra originalartikler

Som det går frem av tabell 2, er det noe forskjell i gjennomsnittsalder i de ulike studiene. A11 har den høyeste gjennomsnittsalderen, da Satomura et al. utelukkende inkluderte pasienter over 80 år (25). Dette er i sterk kontrast til resterende artikler (15-24). Resultatene fra denne artikkelen presenteres derfor i sin helhet i kapittel 3.2.1.7, og er ikke inkludert i kapitlene 3.2.1.1-3.2.1.6. Fokuset i disse kapitlene er følgende risikofaktorer: Kjønn, alder,

kroppsmasseindeks (KMI) og andre kardiometabolske risikofaktorer, bakenforliggende etiologi, etnisitet og carotid-femoral pulsbølgehastighet (cf-PWV) (20-24).

3.2.1.1 Kjønn

Studien av Abebe et al. rapporterer at det er en signifikant forskjell i prevalensen for HFpEF og HFrEF mellom kjønnene, der kvinner oftere rammes av HFpEF enn menn (p-verdi: 0.009) (21). Pandey et al. har i sin artikkel utført estimater av livstidsrisikoen for HF basert på hver av variablene kjønn, tidligere gjennomgått hjerteinfarkt, etnisitet og diabetes mellitus (DM).

Når det gjelder kjønn, finner de at kvinner har en høyere livstidsrisiko for HFpEF enn HFrEF, mens for menn er det ingen forskjell. Videre sammenlikner de kjønnene med hverandre, og rapporterer at for HF generelt (uavhengig av subtype), er livstidsrisikoen ved alle indeksaldre høyere for menn enn for kvinner. Ved 45 års alder er den f.eks. 27.4% vs. 23.8%. Tilsvarende rapporteres en forskjell mellom menn og kvinner i livstidsrisikoen for HFrEF (10.6%. vs.

5.8% ved 45 års alder). Dette i motsetning til livstidsrisikoen for HFpEF, hvor de ikke finner noen forskjell (22).

Artiklene som har et patofysiologisk fokus, har ulike funn når det gjelder kjønnsforskjeller.

Tre av fire artikler rapporterer forskjeller mellom kjønnene; i form av høyere prevalens av HFpEF hos kvinner eller høyere prevalens av HFrEF hos menn (15-18) .

Oppsummert når det gjelder faktoren kjønn, ser vi at majoriteten av originalartikler viser at det er en forskjell mellom kjønnene når det gjelder forekomsten av HFpEF og HFrEF. Dette gjelder uavhengig av om resultatene er rapportert som prevalenser eller livstidsrisiko.

3.2.1.2 Alder

Av artikler som fokuserer på risikofaktorer, er det kun Abebe et al. som ser på om det er noen forskjell i alder hos pasienter med HFrEF og HFpEF. De rapporterer at HFpEF-pasientene er eldre i gjennomsnitt, men denne forskjellen er ikke signifikant (p-verdi: 0.496) (21). Dette i kontrast til resultatene fra patofysiologisk fokuserte artikler. Fire av fire rapporterer at pasienter med HFpEF er signifikant eldre enn pasienter med HFrEF (15-18).

3.2.1.3 KMI og andre kardiometabolske risikofaktorer

Artikkelen til Savji et al. fokuserer på risikofaktorer, der de undersøker hvordan KMI og andre kardiometabolske risikofaktorer er assosiert med HFrEF og HFpEF. Studien presenterer data både med og uten stratifisering etter kjønn. Vha. en multivariabel modell, viser de at hver av faktorene KMI, livvidde, midje-hofte-ratio og systolisk blodtrykk (SBT) kan benyttes som predikatorer for HFrEF og HFpEF, riktignok med større effektstørrelser for HFpEF. F.eks. vil 1 standardavviks økning av KMI, gi en økning av hazard ratio for HFpEF med 1.34 ganger, mot 1.18 ganger økning i hazard ratio for HFrEF. Forskjellen mellom gruppene er signifikant, med en p-verdi <0.05 (signifikansnivå for sammenlikning av hazard ratio mellom gruppene er ikke er oppgitt i artikkelen, og jeg har lagt til grunn # = 0.05). Fastende blodglukose (f-

glukose) og insulinresistens målt ved homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) viser kun assosiasjon med HFpEF. For sistnevnte rapporteres også en signifikant forskjell i hazard ratio mellom HFrEF og HFpEF (p-verdi: <0.05). Ved stratifisering etter kjønn, endres disse effektstørrelsene. KMI er fremdeles assosiert med begge subtyper av HF for menn, men kun med HFpEF for kvinner. Tilsvarende gjelder for livvidde og midje-hofte- ratio. F-glukose viser kun assosiasjon med HFpEF hos kvinner. SBT er assosiert med både HFpEF og HFrEF hos begge kjønn. HOMA-IR viser ikke lenger noen assosiasjon med hverken HFpEF eller HFrEF (23).

Sammenlikning av HFrEF- og HFpEF-populasjonene (uten stratifisering etter kjønn) finner vi også i andre av originalartiklene; både i artikler med fokus på risikofaktorer og patofysiologi.

Resultatene er noe motstridene. Tre av fire artikler viser i motsetning til Savji et al. signifikant

høyere SBT hos pasienter med HFpEF enn HFrEF (15-17, 21). KMI viser tilsvarende resultater; tre av fire rapporterende artikler viser signifikant høyere KMI/mer overvekt hos pasienter med HFpEF (15-18). F-glukose er undersøkt i ytterligere én artikkel (16) og HOMA-IR i to artikler (15, 17). I motsetning til Savji et al., finner de ingen signifikant forskjell mellom HFrEF- og HFpEF-pasienter (15-17).

HOMA-IR og f-glukose er parametere som er relatert til DM (28, 29). Andre parametere som er benyttet i artiklene, er prevalensen av prediabetes (forhøyet glykert hemoglobin A; HbA1c) og prevalensen av DM (15-18, 21, 24). Originalartikkelen av Kristensen et. al., omhandler i sin helhet prediabetes og diabetes ved hhv. HFpEF og HFrEF (signifikansnivå er ikke oppgitt i artikkelen, og jeg har lagt til grunn # = 0.05). De finner at prediabetes er vanligere enn normoglykemi ved begge tilstander: 22% ved HFrEF og 20% ved HFpEF. Forskjellen mellom gruppene er ikke signifikant (p-verdi: 0.25). Prevalensen av udiagnostisert DM er signifikant høyere ved HFrEF enn HFpEF (prevalenser: 26% vs. 22% og p-verdi: 0.01). Dette i motsetning til prevalensen av kjent DM som er signifikant høyere ved HFpEF enn HFrEF (prevalenser: 40% og 35% og p-verdi: 0.02). Samlet sett finner de at prevalensen av DM (udiagnostisert og diagnostisert) er lik i begge grupper; 62%. Videre rapporteres at for studiens primærendepunkter; hospitalisering for HF, kardiovaskulær død og mortalitet (alle årsaker), har pasienter med udiagnostisert diabetes og prediabetes signifikant høyere risiko enn normoglykemiske pasienter. Dette gjelder både ved HFrEF og HFpEF (24).

Prediabetes er undersøkt kun i artikkelen til Kristensen et al. Prevalensen av DM er imidlertid undersøkt i ytterlige fem artikler: Fire av fem rapporterer en ikke signifikant forskjell i

forekomsten mellom HFrEF- og HFpEF-pasienter (15-18, 21). Hvorvidt livstidsrisikoen for HFrEF og HFpEF påvirkes av underliggende DM, er undersøkt av Pandey et al. Pasienter med DM har 1.6 ganger høyere livstidsrisiko for HFrEF enn pasienter uten DM. For HFpEF finner de ingen forskjell (22). For alle artiklene som omhandler DM, gjelder at det ikke skilles mellom type 1 DM (T1DM) og type 2 DM (T2DM) (15-18, 21, 22, 24). En av artiklene oppgir at dataene er samlet for T1DM og T2DM (16), resterende artikler kommenterer ikke dette eksplisitt (15, 17, 18, 21, 22, 24).

Oppsummert ser vi at det er noe diskrepans i funn i artikler som sammenlikner HFpEF og

økt KMI og SBT øker risikoen for begge subtyper, dog mest for HFpEF. Videre har vi at majoriteten av artikler rapporterer ingen forskjell i prevalensen av parametere for dysglykemi (HOMA-IR og f-glukose). DM viser imidlertid assosiasjon med både HFpEF og HFrEF.

3.2.1.4 Bakenforliggende etiologi

Artikkelen av Abebe et al. har rettet sitt hovedfokus mot bakenforliggende etiologi ved HFrEF og HFpEF. De har undersøkt om etiologien i subsaharisk Afrika skiller seg fra etiologien i den Vestlige verden. Populasjonen er etiopiske pasienter. Konklusjonen er at iskemisk hjertesykdom (IHD) og dilatert kardiomyopati (DCM) er forbundet med HFrEF, mens hypertensiv hjertesykdom og valvulær hjertesykdom (VHD) er forbundet med HFpEF (21).

I patofysiologisk fokuserte artikler, er dette rapportert av Putko et al. og D´Assante et al.

Imidlertid er det kun IHD som rapporteres. Begge finner at det er en signifikant økt forekomst av IHD hos pasienter med HFrEF sammenliknet med HFpEF (18, 19). Populasjonene er fra Vesten, og samsvarer med resultatene til Abebe et.al fra en subsaharisk populasjon (18, 19, 21).

Pandey et al. sine estimater av livstidsrisikoer, viser at tidligere gjennomgått hjerteinfarkt (før hjertesviktsdiagnose eller samtidig med diagnosen) gir 2.5 ganger økt livstidsrisiko for HF (uavhengig av subtype) sammenliknet med de som ikke har hatt infarkt. Tilsvarende er det økt livstidsrisiko for hver av subtypene HFrEF og HFpEF hos pasienter med tidligere

gjennomgått hjerteinfarkt sammenliknet med de som ikke har hatt infarkt (hhv. 4- og 2.5 ganger høyere livstidsrisiko). Pasienter med tidligere gjennomgått hjerteinfarkt har like stor livstidsrisiko for HFpEF og HFrEF, mens pasienter uten tidligere hjerteinfarkt har høyere livstidsrisiko for HFpEF enn HFrEF (22).

Oppsummert ser vi at prevalensen av IHD er signifikant høyere hos HFrEF pasienter, på tvers av ulike populasjoner. Estimater av livstidsrisiko viser på sin side at tidligere gjennomgått hjerteinfarkt er assosiert med både HFrEF og HFpEF, dog i høyere grad med HFrEF.

3.2.1.5 Etnisitet

Pandey et al. har også studert livstidsrisikoen for HF basert på etnisitet. Etnisitet er selvrapportert av pasientene som hvit, mørkhudet, latinamerikansk eller annen etnisitet. I analysene er dette forenklet som ikke-mørkhudede (hvit, latinamerikansk, annen etnisitet) og mørkhudede. De finner at ikke-mørkhudede har en høyere livstidsrisiko for HFpEF enn HFrEF, mens for mørkhudede er det ingen forskjell. Videre rapporterer de at for HF generelt (uavhengig av subtype), er livstidsrisikoen høyere for ikke-mørkhudede enn for mørkhudede.

På subtype-nivå, er livstidsrisikoen for HFpEF ≈1,5 ganger høyere for ikke-mørkhudede enn for mørkhudede (11.2% vs. 7.7%). Dette i motsetning til livstidsrisikoen for HFrEF, hvor de ikke finner noen forskjell (22).

3.2.1.6 cf-PWV

I en annen artikkel av Pandey et al., studeres cf-PWV. Populasjonen er stratifisert i tertialer, der 3. tertial har høyest cf-PWV-verdier. De finner en assosiasjon mellom pasienter i 3. tertial og HF som helhet (alle subtyper). Analyser justert for alder, kjønn, etnisitet, gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MAP) og hjertefrekvens (HR), viser at det er en sammenheng mellom HF og cf-PWV. Etter korreksjon for ytterligere kardiovaskulære risikofaktorer (bl.a. KMI, røyking og koronar hjertesykdom) er effekten ikke lenger signifikant. For HFpEF og HFrEF er det for 3. tertial en assosiasjon med cf-PWV ved justering for alder og kjønn. Denne assosiasjonen faller bort ved justering for etnisitet, MAP og HR. Konklusjonen er at cf-PWV etter justering for risikofaktorer ikke er assosiert med HF eller dets ulike subtyper, men at en økt forekomst hos hjertesviktpasienter er et uttrykk for tilstedeværelse av koeksisterende sykdom eller kardiovaskulære risikofaktorer (20).

3.2.1.7 Risikofaktorer hos hjertesviktpasienter over 80 år

Satomura et al. har i sin artikkel bl.a. studert risikofaktorer hos hjertesviktpasienter over 80 år.

De finner at forekomsten av anemi er signifikant høyere hos pasienter med HFpEF enn HFrEF (p-verdi: 0.03). IHD er på sin side assosiert med HFrEF, med tilsvarende p-verdi (0.03) for forskjell mellom gruppene. Ved multivariat logistisk regresjon for variablene, er det fremdeles signifikante forskjeller mellom HFrEF- og HFpEF-pasienter (25).

Funnene til Satomura et al. skiller seg noe fra studier på yngre populasjoner: Artikkelen av

signifikant forskjell mellom gruppene (21). Funnet vedrørende IHD, samsvarer med det beskrevne i kapittel 3.2.1.4.

3.2.2 Data fra oversiktsartikler

Av de to inkluderte oversiktsartiklene, er det kun artikkelen til Simmonds et al. som diskuterer risikofaktorer. Når det gjelder kjønn, fremgår det at HFpEF er vanligere hos kvinner og HFrEF hos menn. Videre fremgår det at økende alder er en risikofaktor for HFpEF, og hjerteinfarkt en risikofaktor for HFrEF, mens overvekt er assosiert med både HFpEF og HFrEF. De beskrevne assosiasjoner samsvarer med funnene i originalartiklene; og der originalartiklene viser diskrepans, samsvarer de med majoriteten av artiklene. Simmonds et al. beskriver også ytterligere faktorer, som f.eks. myokarditt ved HFrEF og kronisk

obstruktiv lungesykdom (KOLS) ved HFpEF. Nyresykdom og hypertensjon (HT) beskrives som en risikofaktor for begge tilstander (27).

Oppsummert når det gjelder risikofaktorer presentert i originalartikler og oversiktsartikler finner vi følgende: Selv om HFpEF og HFrEF deler mange av de samme risikofaktorene, viser data fra studiene at det også er forskjeller (figur 1).

Figur 1

Oppsummering over likheter og forskjeller i risikofaktorer ved HFrEF og HFpEF.

Forkortelser: DCM, dilatert kardiomyopati; HFpEF, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon; HFrEF, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; HT, hypertensjon; IHD, iskemisk hjertesykdom; KMI, kroppsmasseindeks; KOLS, kronisk obstruktiv lungesykdom, SBT, systolisk blodtrykk; VHD, valvulær hjertesykdom

3.3 Patofysiologiske prosesser ved HFpEF og HFrEF

Som tabell 2 viser, har fem av de inkluderte originalartiklene og begge oversiktsartiklene et patofysiologisk fokus. I det følgende vil data fra originalartiklene og oversiktsartiklene presenteres hver for seg. Alle data er oppsummert i tabell 3.

3.3.1 Data fra originalartikler

Fokuset for disse artiklene er følgende patofysiologiske prosesser:

¨ Anabolsk/katabolsk ubalanse og nedstrøms molekylære signalveier

¨ Adrenerg signalering

¨ Overvektsparadokset og «omvendt» metabolsk profil

¨ Systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon

3.3.1.1 Anabolsk/katabolsk ubalanse og nedstrøms molekylære signalveier

To av artiklene undersøker om det er en ubalanse mellom katabolisme og anabolisme ved HF.

Artiklene tar for seg den somatotrope aksen (15, 19), som er en viktig anabolsk akse i kroppen (32). Faxen et al. har vurdert konsentrasjonen av insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1) og IGF-bindingsprotein 1 (IGFBP-1) i serum hos HFrEF og HFpEF pasienter. Sammenliknet med kontrollgruppen er IGF-1 redusert i begge grupper, men signifikant reduksjon kun hos HFrEF-pasienter. IGF-1 viser signifikant assosiasjon med studiens primærendepunkter for HFrEF-pasienter, men ikke for HFpEF-pasienter: For HFrEF-pasienter, viser multivariat Cox- regresjon en hazard ratio på 0,54 per 1 ln økning av IGF-1 (p-verdi: 0.016) for

primærendepunktene (tid til død uansett årsak og tid til første hospitalisering for HF). Når det gjelder IGFBP-1, er det ingen signifikant forskjell mellom gruppene, dog er det for begge grupper signifikant høyere verdier enn for kontrollgruppen. Forfatterne trekker frem at

forskjellene i konsentrasjonen av IGF-1, kan tyde på at den somatotrope aksen er bedre bevart hos HFpEF-pasienter enn hos HFrEF-pasienter (15).

D´Assante et al. har også vurdert serumkonsentrasjoner av IGF-1, og finner tilsvarende signifikant lavere nivåer hos HFrEF-pasienter. Sammenliknet med kontrollgruppen, finner de i motsetning til Faxen et al. signifikante forskjeller for begge grupper. Reduksjonen er størst hos HFrEF-pasientene, da nivåene er signifikant lavere enn hos HFpEF-pasientene.

D´Assante et al. har også undersøkt ekspresjonen av budbringer-RNA (mRNA) for IGF-1 reseptor i hjertebiopsier. De rapporterer om en signifikant økning hos HFrEF-pasienter

sammenliknet med kontrollgruppen, i motsetning til en ikke signifikant økning hos HFpEF- pasienter. Det diskuteres om det observerte hos HFrEF pasienter er en

kompensasjonsmekanisme i et forsøk på å øke hormonopptaket og derved opprettholde aktivering av nedstrøms molekylære signalveier (19). Faxen et al. trekker frem myokards inotropiske respons som en av disse nedstrøms signalveiene; at den kompromitteres når IGF-1 konsentrasjonen synker. Og at dette kan forklare hvorfor redusert IGF-1 viser en signifikant assosiasjon med dårligere prognose (15). Dette samsvarer med funn hos D´Assante et al.: I hjertebiopsier finner de at HFrEF-pasienter sammenliknet med HFpEF-pasienter har signifikant lavere ekspresjon av mRNA for sarkoplasmatisk retikulum kalsium-ATPase 2 (SERCA2). De trekker videre frem at SERCA2 er et protein involvert i Ca²⁺-opptak etter hvert hjerteslag, og der reduserte nivåer av SERCA2 kan indikere redusert inotropi (19).

3.3.1.2 Adrenerg signalering

D´Assante et al. har videre studert ekspresjonen av mRNA for gener involvert i adrenerg signalering. Hos HFrEF-pasienter, finner de signifikant høyere nivåer av mRNA for G protein-koplet reseptor kinase 2 (GRK2) og G protein-koplet reseptor kinase 5 (GRK5) sammenliknet med både HFpEF-pasienter og kontroller. Dette beskrives å være i samsvar med at man fra tidligere vet at det ved HF er en overaktivitet i det sympatiske nervesystemet.

De trekker også frem at hyperaktivering av betaadrenerge reseptorer er en trigger for oppregulering av G protein-koplede reseptor kinaser som i sin tur fører til

desensitisering/nedregulering av reseptorene. Ved undersøkelse av ekspresjonen av mRNA for beta-1 adrenerg reseptor (ADRB1) og beta-2 adrenerg reseptor (ADRB2), finner de en tendens til lavere nivåer av ADRB1 hos HFrEF-pasienter sammenliknet med kontroller.

Denne forskjellen er imidlertid ikke signifikant. For ADRB2 finner de ingen forskjell. De skriver videre at ettersom majoriteten av de inkluderte pasienter behandles med betablokkere, så kan dette muligens interferere med ekspresjon av reseptorene og nedstrøms signalering.

Når det gjelder HFpEF-pasienter, er mRNA-nivåene ikke signifikant forskjellig fra

kontrollene for noen av genene. Konklusjonen til D´Assante et al., er at HFrEF og HFpEF utviser distinkte molekylære mønstre for gener involvert i adrenerg signalering, så vel som gener i den somatotrope aksen og gener involvert i Ca^2+-håndtering (se kapittel 3.3.1.1) (19).

3.3.1.3 Overvektsparadokset og «omvendt» metabolsk profil

I en annen artikkel av Faxen et al., har de tatt for seg adipocytokinene leptin og adiponektin (17). Økt nivå av leptin, er på samme måte som økt KMI, en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (33). Samtidig er adiponektin ansett å ha en beskyttende rolle (33). Overvekt er assosiert med økt leptin og redusert adiponektin, og det er kjent fra tidligere at dette

paradoksalt nok er forbundet med bedre prognose for HFrEF pasienter (34, 35). Faxen et al.

undersøker om det samme er tilfelle for HFpEF. De oppsummerer med at resultatene samsvarer med tidligere forskning for HFrEF, dvs. at det er en invers korrelasjon mellom alvorlighetsgrad (målt ved N-terminal fraksjon av B-type kardialt natriuretisk propeptid: NT- proBNP) og leptin, samt en positiv korrelasjon mellom adiponektin og NT-proBNP.

Tilsvarende finner de ikke ved HFpEF. Konklusjonen er at det er en «omvendt» metabolsk profil for HFrEF, en fenotype som ikke deles med HFpEF (17).

3.3.1.4 Systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon

To av de inkluderte artiklene undersøker betydningen av systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon (16, 18). Hage et al. måler konsentrasjonen av 109 endogene

plasmametabolitter hos pasienter med nydiagnostisert HFrEF og HFpEF. Resultatet viser at 12 av metabolittene er signifikant forskjellig mellom gruppene. Videre er det større grad av assosiasjon med metabolittene ved komorbiditeter som DM og nyredysfunksjon ved HFpEF enn ved HFrEF. De metabolske endringene beskrives å reflektere økt inflammasjon og oksidativt stress, forstyrret lipidmetabolisme, økt kollagensyntese og nedregulert NO- signalering. Konklusjonen er at dette kan bety at systemisk endotelial dysfunksjon og

inflammasjon er viktigere drivere for utvikling av sykdom og fibrose ved HFpEF enn HFrEF.

Som en begrensing ved artikkelen, oppgis at underliggende powerberegning ikke er utført, og at man skal være varsom med tolkning av resultatene (16).

Putko et al. har i sin artikkel fokusert på betydningen av systemisk inflammasjon ved å undersøke mediatorer i tumor nekrose faktor alfa-aksen (TNFα-aksen). Plasmanivåene av TNFα og dets to reseptorer (tumor nekrose faktor alfa reseptor 1: TNFR1 og tumor nekrose faktor alfa 2 reseptor TNFR2), samt et non-TNFα cytokin, interleukin 6 (IL-6), ble undersøkt hos pasienter med HFrEF og HFpEF. Sammenliknet med kontrollpopulasjonen, er nivået av TNFα signifikant høyere hos HFpEF-pasienter. For HFrEF-pasienter er det ingen forskjell.

Nivåene av TNFR1 og TNFR2 er signifikant høyere enn hos kontrollpopulasjonen for både

HFrEF- og HFpEF-pasienter. Videre er TNFR2 signifikant høyere hos HFpEF-pasienter sammenliknet med HFrEF-pasienter. IL-6 er ikke signifikant forskjellig mellom gruppene.

Det presenteres også korrelasjonsanalyser mellom plasmamarkørene og ulike kovariater.

Resultatet er at TNFα og/eller TNFR1 korrelerer med lav estimert glomerulær

filtrasjonshastighet (eGFR), alder, HT, DM, røyking, atrieflimmer (AF) og perifer vaskulær sykdom. TNFR2 viser korrelasjon med alder, redusert eGFR, DM og AF. Konklusjonen er at HFpEF-pasienter har flere komorbiditeter enn HFrEF-pasienter, og at det kan være årsaken til økt mengde sirkulerende inflammasjonsmarkører (18).

Oppsummert viser artiklene at det er forskjell i konsentrasjonene av enkelte metabolitter og inflammasjonsmarkører i plasma ved HFrEF og HFpEF. Til sammen tyder dette på større grad av systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon ved HFpEF enn HFrEF. Videre viser begge artikler større grad av assosiasjon mellom plasmamarkørene og ulike

komorbiditeter (f.eks. alder) ved HFpEF enn HFrEF. Dette samsvarer med resultatene i kapittel 3.2, der tilsvarende markører i større grad var assosiert med HFpEF enn HFrEF.

3.3.2 Data fra oversiktsartikler

Begge oversiktsartiklene har et patofysiologisk fokus (26, 27). Simmonds et al. tar for seg seks ulike patofysiologiske prosesser: Inflammasjon, endotelial dysfunksjon, fibrose, venstre ventrikkel stivhet, samt endringer i kardiomyocytter; herunder celledød og hypertrofi (27). De Jong et al. fokuserer på metabolske endringer (26). I det følgende vil resultatene fra

Simmonds et al. og De Jong et.al presenteres hver for seg.

3.3.2.1 Inflammasjon og endotelial dysfunksjon

Disse prosessene er også identifisert i gjennomgangen av originalartikler. Oversiktsartikkelen til Simmonds et al., viser på samme måte som originalartiklene at systemisk inflammasjon (16, 18) og endotelial dysfunksjon (16) er sentralt ved HFpEF. Prosessene beskrives å tilhøre et kontinuum, der inflammasjon ved HFpEF er et resultat av ekstrakardiale metabolske og inflammatoriske risikofaktorer, som bl.a. overvekt, DM og HT. Pasienter med overvekt og DM vil f.eks. ha økte nivåer av avanserte glykerte endeprodukter, som ved binding til sin reseptor fører til aktivering av transkripsjonsfaktoren kjernefaktor kappa-B (NFκB). NFκB- signalveien fører til transkripsjon av proinflammatoriske cytokiner, kjemokiner og

ødeleggelse av mikrovaskulaturen. Mikrovaskulære komplikasjoner omfatter bl.a. endotelial dysfunksjon. Ettersom endotelceller utgjør 60% av ikke-kardiomyocytter, påpekes det at strukturelle og/eller funksjonelle endringer av endotelet i stor grad vil påvirke hjertes funksjon (27).

Av faktorer som leder til endotelial dysfunksjon ved HFpEF, beskrives bl.a. ubalanse i biotilgjengeligheten av nitrogenmonoksid (NO). Videre beskrives en assosiasjon mellom endotelial dysfunksjon og endogen produksjon av østrogener etter menopausen. Østrogener har både direkte og indirekte gunstige effekter på det kardiovaskulære systemet. Ettersom HFpEF er vanligere hos eldre kvinner (se figur 1) enn menn, beskrives mangel på østrogener post-menopausalt som en mulig forklaring på dette (27).

Artikkelen beskriver at inflammasjon er sentralt også ved HFrEF, men da i form av steril inflammasjon. Årsaken kan bl.a. være iskemi, toksisk nekrose eller reperfusjonsbehandling.

Felles er at vevsskaden fører til frigjøring av sterile endogene faktorer som trigger

inflammasjon. Påfølgende er det et komplekst samspill mellom skadede kardiomyocytter og immunsystemet, men ofte er dette ikke i stand til å forhindre skade av hjertets kontraktilitet.

Endotelial dysfunksjon forekommer også ved HFrEF, men på et langt senere tidspunkt enn ved HFpEF; som en konsekvens av skade, og ikke som en årsak (27).

Den siste formen for inflammasjon som beskrives, er non-steril inflammasjon. Den kan f.eks.

skyldes en viral infeksjon som leder til myokarditt. Mens akuttfasen er karakterisert av økt mengde nøytrofile granulocytter og monocytter, er den kroniske fasen kjennetegnet ved arrdannelse og tap av kontraktil funksjon. Viral myokarditt kan lede til både systolisk og diastolisk dysfunksjon, dvs. både HFrEF og HFpEF (27).

3.3.2.2 Fibrose

Simmonds et al. beskriver at fibrose kan observeres både ved HFpEF og HFrEF. Fibrose er en respons på patofysiologiske stimuli som f.eks. økende alder, HT og skade av myokard.

Fibrose ved HFrEF og HFpEF skiller seg fra hverandre på flere måter. Avhengig av hva som er stimuli, beskrives at fibrosen kan ha tre ulike lokalisasjoner: Perivaskulær fibrose er en respons på produksjon av profibrotiske proteiner produsert av immunceller. Denne formen for fibrose finner man ved både systemisk og steril inflammasjon, dvs. ved både HFpEF og

HFrEF. Dog mest ved HFpEF. Likeledes forekommer interstitiell fibrose (økt mengde ekstracellulær matriks omkring kardiomyocyttene) både ved HFpEF og HFrEF. Til slutt beskrives erstatningsfibrose. Erstatningsfibrose innebærer at kardiomyocytter blir erstattet med fibrotisk vev ved skade, ettersom hjertet i motsetning til andre organer har liten

regenerativ evne. Denne formen for fibrose er iht. Simmonds et al. kun beskrevet i litteraturen ifb. HFrEF (27).

Også når det gjelder oppbygningen og sammensetningen av ekstracellulær matriks (ECM), beskrives forskjeller mellom HFrEF og HFpEF (27). Kardiell fibrose er karakterisert av økt mengde ECM, hvilket forringer hjertets normale arkitektur (36). ECM består hovedsakelig av kollagen, hhv. type I (85%) og type III (11%). I tillegg til kollagen, inneholder ECM også glykosaminoglykaner, proteoglykaner og glykoproteiner (27, 36). Forskjellene som beskrives av Simmonds et al., er relatert til kollagen: For det første, er det økt kryssbinding av kollagen ved HFpEF, mens lite er kjent om kryssbinding ved HFrEF. For det andre, er ECM ved HFrEF karakterisert av redusert mengde kollagen. Ved HFpEF er det derimot økt mengde kollagen, dog er mengden type III kollagen redusert. Type III kollagen er nødvendig for opprettholdelse av elastisiteten av ECM, og endringene i kollagen fører dermed til at hjertet blir stivere (27).

3.3.2.3 Stivhet av venstre ventrikkel: Titin og intracellulær konsentrasjon av Ca²⁺ ([Ca²⁺]i) Simmonds et al. beskriver en forskjell i stivheten av venstre ventrikkel ved HFpEF og HFrEF.

Den passive stivheten av kardiomyocytter (Fpassive ) er høyest ved HFpEF. Ved HFrEF kan den være redusert, normal eller økt. Fra litteraturen trekker de frem alternativ spleising av mRNA og post-translasjonelle modifikasjoner av titin som sentralt for å forklare endringer i Fpassive. Slik kan Fpassive både økes og reduseres (27).

Av andre faktorer som er med på å forklare økt stivhet ved HFpEF, beskriver Simmonds et al.

fibrose med tap av kollagen type III (se kapittel 3.3.2.2) og endotelial dysfunksjon med

redusert biotilgjengelighet av NO (se kapittel 3.3.2.1). I litteraturen er det i følge Simmonds et al. foreslått at reduserte nivåer av NO i endotelceller påvirker signaleringen i tilgrensende kardiomyocytter, med bl.a. økt stivhet som resultat (27). Dette samsvarer med funn i originalartikkelen av Hage et al., som også beskriver endotelial dysfunksjon i relasjon til

Når det gjelder [Ca²⁺]i, beskriver Simmonds et al. redusert konsentrasjon ved HFrEF, grunnet forstyrret frigjøring av Ca²⁺ fra det sarkoplasmatiske retikkelet (SR). Konsekvensen er

redusert binding mellom aktin og myosin og dermed systolisk dysfunksjon. Simmonds et al.

beskriver videre at reduksjon av [Ca²⁺]i er sentralt for relaksasjonen (og på den måten stivhet) ifb. diastolen. Dersom HFrEF progredierer til endestadiet, så vil diastolisk [Ca²⁺]i være økt.

Årsaken er bl.a. økt intracellulær konsentrasjon av Na⁺, som fører til reversering av

funksjonen til Na⁺/Ca²⁺-ionebytteren (NCX) i sarkolemma. Pasienter med HFpEF har også økt diastolisk [Ca²⁺]i, men denne økningen beskrives å ikke være betinget av gradienten for Na⁺. Oppsummeringen er at små endringer i intracellulære ionekonsentrasjoner kan ha betydelig effekt på hjertets funksjon (27).

3.3.2.4 Kardiomyocytter: Celledød

Simmonds et al. beskriver celledød som et kjennetegn ved HFpEF, men ikke HFrEF.

Avhengig av den underliggende årsaken kan det være celledød i form av apoptose, nekrose, autofagi eller nekroptose. Iskemi kan f.eks. indusere både apoptose og nekrose (27).

3.3.2.4 Kardiomyocytter: Hypertrofi

Den siste prosessen som beskrives av Simmonds et al., er hypertrofi. Hypertrofi av kardiomyocytter ser man ved både HFrEF og HFpEF. Ved HFrEF fører tap og skade av kardiomyocytter til en eksentrisk hypertrofi, karakterisert av normal veggtykkelse og

dilatasjon av venstre ventrikkel. Ved HFpEF er det konsentrisk hypertrofi, karakterisert av en tykkere venstre ventrikkel. Ulike stimuli og ubalanse i ulike signalveier er sentralt for om det utvikles eksentrisk eller konsentrisk hypertrofi. Simmonds et al. eksemplifiserer dette med IGF-1 som er mer redusert ved HFrEF enn HFpEF (27). Utover den inotrope effekten beskrevet i kapittel 3.3.1.1 (15), virker IGF-1 også beskyttende mot stressorer som leder til hypertrofi ved HFrEF (27). Videre trekker de frem T2DM som en stimulus som i større grad fungerer som en stressor for hypertrofi ved HFpEF enn HFrEF (27).

Oppsummert viser oversiktsartikkelen av Simmonds et al. at det er forskjeller i en rekke patofysiologiske prosesser ved HFrEF og HFpEF. HFpEF karakteriseres av lavgradig systemisk inflammasjon og endotelial dysfunksjon, mens steril inflammasjon kjennetegner HFrEF. Fibrose finnes ved begge tilstander, men skiller seg fra hverandre mtp. lokalisering og endringer i ECM. Titin er avgjørende for økt Fpassive ved HFpEF, mens ubalanse i

intracellulære konsentrasjoner av Ca²⁺ og Na⁺ er av betydning for både systolisk og diastolisk dysfunksjon. Videre er begge tilstander karakterisert av hypertrofi, konsentrisk ved HFpEF og eksentrisk ved HFrEF. Celledød er kun beskrevet ifb. HFrEF.

3.3.2.5 Metabolske endringer

Oversiktsartikkelen av De Jong et al. omhandler endringer i metabolismen av energikildene fettsyrer, glukose, ketonlegemer og forgrenede aminosyrer (BCAA) (26). Artikkelen har dermed et mer overordnet fokus enn originalartikkelen av Faxen et al. som undersøker (se kapittel 3.3.1.2) endringer i adipocytokinene leptin og adiponektin (17). Ifølge De Jong et al.

viser litteraturen komplekse endringer i energimetabolismen ved HF. Ved HFpEF er det vanligvis økt oksidasjon av fettsyrer. Om og hvordan metabolismen av ketonlegemer og BCAA affiseres, er ikke kjent. Dette i motsetning til HFrEF hvor det er redusert oksidasjon av fettsyrer og BCAA, samt økt oksidasjon av ketonlegemer. Felles for begge tilstander er redusert oksidasjon av glukose og økt glykolyse (26).

Tabell 3

Oppsummering av forskjeller og likheter i ulike patofysiologiske prosesser (beskrevet i kapittel 3.3) ved HFrEF og HFpEF.

Patofysiologisk prosess HFrEF HFpEF

Anabolsk/katabolsk ubalanse ↓↓ [IGF-1]s

↑ [IGFBP-1]s

↑ IGF-1 reseptor (mRNA-ekspresjon)

↓ [IGF-1]s

↑ [IGFBP-1]s

Endret adrenerg signalering ^{a x}

Omvendt metabolsk profil ^{a x}

Inflammasjon - Steril

- Non-steril - Systemisk

- Non-steril

Endotelial dysfunksjon (a) a

Fibrose

- Lokalisasjon

- Endringer i ECM

- Perivaskulær fibrose - Interstitiell fibrose - Erstatningsfibrose

Kryssbinding av kollagen?

↓ Kollagen

- Perivaskulær fibrose - Interstitiell fibrose

↑ Kryssbinding av kollagen

↑ Kollagen, men:

↓ Type III kollagen

Stivhet venstre ventrikkel ↑↓ − Fpassive ↑↑ Fpassive

Intracellulære

ionekonsentrasjoner ↓ [Ca²⁺]i

Ved endestadium HFrEF:

↑ [Ca²⁺]i

↑ [Na⁺]i

↑ [Ca²⁺]i

Celledød ^{a x}

Hypertrofi Eksentrisk Konsentrisk

Metabolske endringer - Oksidasjon glukose - Glykolyse

- Oksidasjon fettsyrer - Oksidasjon BCAA - Oksidasjon ketonlegemer

↓

↑ ↓

↓ ↑

↓

↑ ↑

?

?

Forkortelser: BCAA, forgrenede aminosyrer; [Ca²⁺]i, intracellulær konsentrasjon av kalsiumioner; ECM; ekstracellulær matriks, Fpassive; kardiomyocytt passiv stivhet; HFpEF, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon; HFrEF, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; [IGF-1]s, serumkonsentrasjon av insulinliknende vekstfaktor 1; [IGFBP-1]s, serumkonsentrasjon av IGF-bindingsprotein 1; [Na⁺]i, intracellulær konsentrasjon av natriumioner; mRNA, budbringer-RNA

Symbolforklaringer: a, ja/endret; x nei/ingen endring; ↓, redusert; −, uendret; ↑ økt Tabellen er inspirert av Tabel 1 i artikkelen til Simmonds et al. (37).

4. Diskusjon

Denne prosjektoppgaven er basert på et systematisk litteratursøk. Formålet er å finne studier som sammenlikner patofysiologien ved HFrEF og HFpEF, for å komme nærmere svaret på om dette er to ulike entiteter. 13 studier som undersøker ulike patofysiologiske prosesser og risikofaktorer er inkludert. Både originalartikler og oversiktsartikler er inkludert, hvorav majoriteten er originalartikler. Sett under ett, er det både likheter og forskjeller mellom tilstandene. Dette gjelder både for risikofaktorer og patofysiologiske prosesser, hvilket vil bli diskutert videre i dette kapittelet.

4.1 Risikofaktorer

Som beskrevet i resultatdelen, er risikofaktorer i noen grad beskrevet i alle artiklene, med unntak av A12. Der oversiktsartikkelen gir et overordnet bilde, har originalartiklene vektlagt noe ulike risikofaktorer. Kjønn, alder, KMI - og andre kardiovaskulære risikofaktorer og bakenforliggende etiologi er alle undersøkt i mer enn én artikkel. For alle karakteriska er det noe diskrepans mellom artiklene, dog samsvarer majoriteten med det som er rapportert i oversiktsartikkelen.

Vurdering av diskrepanser har vært sentralt for utarbeidelsen av figur 1. For kjønn foreligger f.eks. følgende vurdering: Majoriteten av originalartiklene viser at kvinner har høyere

prevalens av HFpEF enn HFrEF, mens for menn er det motsatt (15-17, 21, 22) . Tilsvarende er rapportert i oversiktsartikkelen (27). Én av originalartiklene, A4, rapporterer imidlertid at det ikke er noen signifikant forskjell mellom kjønnene (p-verdi > 0.05) (18). Som tabell 2 viser, er A4 inkludert på bakgrunn av fokus på patofysiologi, og ikke på bakgrunn av data om ulike risikofaktorer. Det kan stilles spørsmål ved om det er riktig å inkludere data om

risikofaktorer fra artikler som ikke tester hypoteser om dette. F.eks. er målet med A4 å undersøke mediatorer i TNFα-aksen (18), og det kan tenkes at det ikke tilstrekkelig power til å avdekke prevalensforskjeller mellom kjønnene. Jeg har valgt å inkludere data om

risikofaktorer fra artiklene som fokuserer på patofysiologiske prosesser (A1-A5) med

følgende begrunnelse: De kommer alltid som et supplement til originalartikler som fokuserer på risikofaktorer (A6-A11) og oversiktsartikkelen (A13), og er vurdert opp mot disse.

Når det gjelder alder, er A7 den eneste originalartikkelen som fokuserer på risikofaktorer der

pasienter (21). Dette i motsetning til resterende originalartikler og oversiktsartikkelen som finner at HFpEF-pasienter er signifikant eldre enn HFrEF-pasienter (15-18, 21, 27).

Diskrepansen kan skyldes at populasjonen er fra subsaharisk Afrika (21), hvilket er i sterk kontrast til det meste av hjertesviktforskningen som fokuserer på Vest-Europa, Nord-Amerika og Øst-Asia (38). Dvs. at selv om HF er et globalt problem, blir andre deler av verden ofte oversett i forskningssammenheng (38). Det foreligger et kunnskapshull (38), og det kan tenkes at det er så store sosiodemografiske og geografiske forskjeller at vi ikke kan slutte fra en populasjon til en annen. I en artikkel publisert i tidsskriftet Nature reviews cardiology, går det frem at tverrsnitts- og kohortstudier fra utviklingsland har identifisert risikofaktorer og etiologi for HF, men at det er mangel på mer detaljerte epidemiologiske data fra den delen av verden (39).

Oppsummert, viser gjennomgangen av kjønn, alder, KMI - og andre kardiovaskulære

risikofaktorer og bakenforliggende etiologi at HFpEF pasienter har større sannsynlighet for å være kvinner (16, 21, 27), samt være eldre (15-18, 27). HFrEF er dominert av menn (15, 17, 27), noe som kan være et resultat av at iskemi av myokard er en viktig risikofaktor for tilstanden (27). HFpEF-pasientene har på sin side en høyere prevalens av ikke-kardielle komorbiditeter som økt KMI/mer overvekt (15, 17, 18, 23) og forhøyet SBT (15-17, 23). DM viser assosiasjon med begge tilstander (24, 27). Når det kommer til faktorene cf-PWV og etnisitet er de undersøkt i hver sin originalartikkel, hhv. A6 og A8 (20, 22). Funnene kan oppsummeres med at ikke-mørkhudede har høyere livstidsrisiko for HFpEF enn mørkhudede, og at det ikke er noen forskjell i risikoen for HFrEF (22). Videre har vi at cf-PVW er å regne som et uttrykk for tilstedeværelse av kardiovaskulære risikofaktorer, men ikke er en

risikofaktor i seg selv (20).

Aldring er i seg selv en risikofaktor for HF og annen kardiovaskulær sykdom. Ca. 1% av personer over 50 år har HF (40). Insidensen øker med alderen, og er ca. 20% for de over 75 år. I vestlige land er HF den viktigste årsaken til hospitalisering for pasienter over 65 år.

Enkelte betrakter derfor HF som en geriatrisk sykdom (41). Det er flere årsaker til at insidensen øker med alderen. For det første vil eksponeringstiden for ulike risikofaktorer kunne være økt, f.eks. HT og DM. Men selv i fravær av slike eksponeringer, vil det som en del av normal aldring være endringer i hjertets struktur og funksjon. Endringer som i seg selv

definert som de over 64 år, men gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunktet er rundt 75 år (42-44). Ettersom vi ser en økende andel eldre i verden (42), kan det synes nødvendig med flere studier konsentrert om eldre pasienter. Denne litteraturgjennomgangen illustrer det faktum at det er lite forskning på denne gruppen, da kun én av 11 inkluderte originalartikler spesifikt studerer eldre over 80 år (25). I fremtidig hjertesviktforskning kan det tenkes at en i tillegg til å studere forskjellen i patofysiologien og risikofaktorer for HFrEF og HFpEF, bør ha subgrupper stratifisert etter alder.

4.2 Patofysiologiske prosesser

Som beskrevet i resultatdelen, er patofysiologiske prosesser undersøkt i artiklene A1-A5 og A12-A13 (15-19, 26, 27). I motsetning til for risikofaktorer, er det liten grad av overlapp mellom artiklene. Ved overlapp ser vi dessuten at det er konsistente resultater.

Tabell 3 viser en oppsummering over undersøkte prosesser. Som det går frem av tabellen, er HFrEF og HFpEF til dels overlappende på flere områder, men de utviser også fundamentale forskjeller. På et overordnet nivå ser vi at HFpEF er karakterisert av systemisk inflammasjon (16, 18, 27), mens det ved HFrEF er steril inflammasjon (27). Både perivaskulær og

interstitiell fibrose forekommer ved begge tilstander, mens erstatningsfibrose kun er observert ved HFrEF (27). Sistnevnte reflekterer et større tap av kardiomyocytter ved HFrEF enn HFpEF (27).

Når det kommer til kardiomyocyttene, omfatter forskjellene eksempelvis Fpassive og [Ca²⁺]i . Økt Fpassive som bl.a skyldes endringer i titin, er med på å lede til diastolisk dysfunksjon, som er et kjennetegn på HFpEF. Systolisk dysfunksjon som er et kjennetegn på HFrEF, er på sin side et resultat av bl.a. forstyrret frigjøring av Ca²⁺ fra SR (27).

Cellulært er det også komplekse metabolske endringer. Dette ble studert i oversiktsartikkelen av De Jong et.al (26). HFrEF og HFpEF utviser både likheter og forskjeller. Interessant nok er det likhetene og ikke forskjellene som er vektlagt i konklusjonen (26), hvilket er i sterk

kontrast til andre artikler der det er forskjellene som vies størst oppmerksomhet (15-19, 27).

Ved begge tilstander er det redusert oksidasjon av glukose, og de spør seg om denne likheten kan utnyttes terapeutisk: Om strategier som øker glukoseoksidasjonen kan ha et terapeutisk

kan man spørre seg om forskningen i for stor grad er konsentrert om å avdekke forskjeller i stedet for likheter?

4.3 Begrensninger ved studien

En av utfordringene ved en sammenliknende litteraturgjennomgang av HFpEF og HFrEF, er at det ikke er entydig konsensus om hva som regnes som normal LVEF (45). F.eks. anbefaler ESC i sine retningslinjer LVEF ≥ 50% for HFpEF og ≤ 40 % for HFrEF (1). Tabell 4 viser hvilke grenser som er benyttet i de inkluderte artiklene, og den illustrer godt at det ikke er noen felles konsensus. Eksempelvis har A1, A3, A6 A8 og A10 benyttet lavere verdier for HFpEF enn ESC-retningslinjene (15, 17, 20, 22, 24). Dette er en utfordring, fordi det kan bety at den systoliske funksjonen allerede er signifikant redusert, og derved at den kliniske profilen blir likere den vi ser ved HFrEF (45). Kriteriene for å betraktes som en hjertesviktpasient viser også variasjon fra artikkel til artikkel. F.eks. benytter A2 ESC sine retningslinjer (16, 46), mens A7 benytter justerte Framingham kriterier (21). Dette er en observasjon som støttes i en oversiktsartikkel av Brouwers et al. De sammenlikner bl.a. kriteriene som er benyttet i ulike studier. Funnet er at hver enkelt studie bruker kriterier som er godt validerte, noe som gir stor spesifisitet mtp. korrekt diagnostisering. Men da det er stor inkonsistens i hvilke kriterier som er benyttet, er sammenlikning av studiene vanskelig (47).

Videre må nevnes at min mulighet til å uttale meg om hvorvidt HFrEF og HFpEF

representerer to ulike tilstander eller kun ytterpunkter langs et kontinuum, kompliseres av at dette i liten grad blir kommentert i artiklene. På tross av at alle artiklene oppgir kriterier for hva som betraktes som HFrEF og HFpEF (15-25), er det kun to artikler (A1 og A3) som eksplisitt sier noe om hvorvidt det er snakk om to ulike sykdommer eller ikke (15, 17) (tabell 4). Begge oppgir at de på tross av identifiserte forskjeller, ikke er i stand til å konkludere (15, 17).

Tabell 4

Oversikt over inkluderte artikler mhp. grenseverdier benyttet for HFrEF og HFpEF og artiklenes konklusjon vedrørende skillet mellom HFpEF og HFrEF.

Konklusjon – HFpEF og HFrEF er to

ulike syndromer? Grenser for inklusjon som HFrEF og HFpEF

basert på LVEF A-

nummer

Referanse PMID Type artikkel Kan ikke konkludere

Omtalt som to ulike tilstander, men ikke spesifikt kommentert

HFrEF HFpEF

A1 (15) 27327968 Originalartikkel a < 40 % ≥ 45%

A2 (16) 32750486 Originalartikkel a < 40 % ≥ 50%

A3 (17) 27886615 Originalartikkel a < 40 % ≥ 45%

A4 (18) 24923671 Originalartikkel a < 50 % > 50%

A5 (19) 33512777 Originalartikkel a ≤ 40 % ≥ 50%

A6 (20) 27993954 Originalartikkel a ≤ 45 % > 45 %

A7 (21) 27871223 Originalartikkel a < 50 % ≥ 50%

A8 (22) 29352072 Originalartikkel a < 45 % ≥ 45 %

A9 (23) 30007554 Originalartikkel a ≤ 50 % > 50%

A10 (24) 28948430 Originalartikkel a ≤ 40 % > 40 %

A11 (25) 22266459 Originalartikkel a < 50 % ≥ 50%

A12 (26) 28579160 Oversiktsartikkel I/A – Oversiktsartikler A13 (27) 31963679 Oversiktsartikkel

Forkortelser: A-nummer, artikkelnummer; HFpEF, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon; HFrEF, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon; I/A, ikke aktuelt; LVEF, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon; PMID, PubMed identifier

Symbolforklaringer: a, ja

Alle inkluderte originalartikler i denne litteraturgjennomgangen er observasjonelle studier, enten prospektive-, retrospektive eller tverrsnittsstudier (15-25). Dette gjør at manglende kontrollering for konfunderende variabler er et potensielt problem (48). Konfundering er et problem forskere i stor grad er klar over, men utfordringen er å identifisere og registrere alle potensielle variabler (48, 49).

Seleksjonsbias er et annet, men kanskje like stort problem (48). Valg av studiepopulasjon er helt avgjørende for forskningsresultatenes generaliserbarhet (50). F.eks. har studie A10 som studerer assosiasjonen mellom HF og DM/prediabetes kun inkludert pasienter fra Nord- Amerika, hvor prevalensen av DM er høyere enn i andre geografiske regioner (24).

Videre er det stor variasjon i antallet inkluderte individer i de ulike studiene. Resultatene i A5,

studiepopulasjonen blir så liten, ligger i tolkningen av resultatene, og da spesielt p-verdier og konfidensintervaller. Signifikante forskjeller kan like gjerne være falske positive resultater eller en overestimering av en assosiasjon (51).

Som de ovenstående avsnittene illustrerer, er denne litteraturgjennomgangen basert på et heterogent datamateriale. Det må understrekes at konklusjonene er beheftet med stor usikkerhet, og derfor må tolkes med varsomhet.

5. Konklusjon

Som jeg har forsøkt å få frem gjennom resultatdelen og diskusjonen, er HFrEF og HFpEF til dels overlappende, men det er også fundamentale forskjeller. Det faktum at resultater, studiepopulasjoer og kriteriene for å identifisere hjertesviktpasienter varierer fra studie til studie, påvirker dessuten muligheten til å trekke generelle slutninger. En felles forståelse er antakelig nødvendig for å komme nærmere et endelig svar. Derfor står spørsmålet om hvorvidt HFpEF og HFrEF er to ulike tilstander eller ikke, fremdeles ubesvart.