1
Temporallappsepilepsi
Av
Stud.med. Karianne Grinde
Veileder
Overlege dr.med. Kjell Heuser
Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet
2 Innholdsfortegnelse
Abstract ... 3
Forkortelser ... 4
Metode ... 4
1. Innledning ... 5
1.1 Generelt om epilepsi ... 5
1.2 Utredning og behandling ... 6
1.3 Temporallappens funksjon ... 6
1.4 Hippocampus anatomi ... 7
2. Temporallappsepilepsi ... 9
2.1 Epidemiologi ... 9
2.2 Mesial temporallappsepilepsi med hippocampus sklerose ... 9
2.3 Feberkramper ... 12
2.4 Feberkrampe-relaterte epilepsier... 13
2.5 Assosiasjonen mellom MTLE-HS og feberkramper ... 13
3. Genetiske forhold ved temporallappsepilepsi ... 14
3.1 Genetisk klassifikasjon/inndeling av epilepsi ... 14
3.2 Familiær temporallappsepilepsi (FTLE) ... 14
3.3 Genetiske assosiasjons-studier i TLE ... 16
4. Diskusjon ... 17
Litteraturliste ... 18
3
Abstract
The prevalence of epilepsy in Norway is estimated to 0.7 %. Approximately one third of the patients suffer from seizures affecting the temporal lobe, primarily in the form of focal seizure types. The temporal lobe is involved in important brain functions such as memory and language, which is reflected in the clinical presentation. It was previously believed that temporal lobe epilepsy was an acquired condition, however, recent
research has demonstrated that genetic factors may play a significant role. The present review encompasses the principal aspects of temporal lobe epilepsy. It includes a
discussion of treatment, and an overview of relevant features of brain anatomy and function; but the main focus is on symptoms and classification. While the symptoms depend primarily on the particular locus and the severity of seizures, the classification depends on additional factors related to inheritance (familiarity).
4
Forkortelser
ADAM 22/ 23 A disintegrin and metalloproteinase domain 22/ 23 AED Antiepileptic drugs (Antiepileptika)
CA Cornu Ammonis
EEG Elektroencefalogram
EPA Enkle partielle anfall
FEB 1-9 Genloci for febrile convulsion genes 1-9
FK Feberkramper
FLTLE Familiær lateral temporallappsepilepsi FMTLE Familiær mesial temporallappsepilepsi FTLE Familiær temporallappsepilepsi
GEFS+ Generalized epilepsy with febrile seizures plus GTK Generaliserte tonisk kloniske anfall
GWAS Genome-wide association study
HHV6 Humant herpes virus 6
HS Hippocampus sklerose
ILAE International League against Epilepsy IPI Initial precipitating incident
KPA Komplekse partielle anfall LTLE Lateral temporallappsepilepsi
MR Magnetresonanstomografi
MTLE Mesial temporallappsepilepsi
MTLE-HS Mesial temporallappsepilepsi med hippocampus sklerose NIH National Institutes of Health
SCN1/1A/2 Sodium channel, voltage gated, type I/ I alpha subunit/ II gene locus SMEI Severe myoclonic epilepsy in infancy
SNP Single nucleotide polymorphism
TLE Temporallappsepilepsi
Metode
Artikkelen er basert på ikke-systematiske søk i PubMed og Google Scholar. Jeg tok utgangspunkt i følgende søkeord: «epilepsy», «temporal lobe epilepsy», «classification»,
«FTLE», «MTLE», «hippocampal sclerosis», «hippocampus» og «febrile seizures».
Ytterligere informasjon er hentet fra doktorgradsavhandlingen til dr. Kjell Heuser om temporallappsepilepsi samt fra lærebøker og generelle artikler.
5
1. Innledning
1.1 Generelt om epilepsi
Epilepsi er en av de vanligste neurologiske sykdommene på verdensbasis med ca 50 millioner affiserte, noe som tilsvarer en prevalens på mellom 0,7 og 1 % (Zarelli et al., 1999). I Norge anslås prevalensen å være 0,7 % (Gjerstad og Taubøll, 2003). Sykdommen forekommer i alle sosiale lag og påvirker mange aspekter ved livet. Utover de skadene som følger direkte av anfall, er det å ha epilepsi en risikofaktor for depresjon og legemsskade. Sykdommen kan også føre til plutselig og uventet død uten at man vet nøyaktig hva som er den dirkete årsaken.
Epilepsi kan defineres som gjentatte, uprovoserte anfall på bakgrunn av en intracerebral årsak. Forenklet dreier tilstanden seg om endringer i hjernen som fører til en ubalanse mellom aktiverende og hemmende prosesser i nervebaner. Det oppstår dermed en sterk og
uhensiktsmessig synkronisering av elektrisk utladning i nerveceller, noe som igjen medfører forstyrrelser i de normale prosessene. De kliniske utfallene avhenger av hvor i hjernen anfallet rammer. Anfall kan i prinsippet oppstå hos alle mennesker hvis hjernen utsettes for betydelige mengder stress eller skadelig påvirkning, men de som utvikler epilepsi har en underliggende prosess som gjør at anfall oppstår spontant.
Årsakene til epilepsi er ofte ukjent, men man regner med at det er mange forhold som medvirker – både i form av genetiske og miljømessige faktorer. Det skilles mellom primær og sekundær epilepsi, hvor den primære er idiopatisk mens den sekundære er betinget i annen underliggende sykdom eller skade i hjernen som for eksempel hjerneslag, infeksjon, hjernetumor og hodetraumer. Primær epilepsi oppstår gjerne i barndommen, mens den sekundære oftere debuterer i voksen alder. Insidensen av epilepsi er størst hos barn, men hos en del av disse er sykdommen forbigående. Hos barn opptrer dessuten epilepsi ofte som en del av et syndrom.
Epileptiske anfall kan ramme de fleste funksjonene i hjernen og dermed gi et utall kliniske utfall. Anfallene deles inn etter om de er fokale eller generaliserte. Et anfall regnes som fokalt dersom det begrenser seg til et mindre område og bare involverer den ene hemisfæren.
Generaliserte anfall involverer begge hemisfærene.
De fokale anfallene, tidligere kalt partielle, deles videre inn etter hvorvidt det forekommer påvirkning av bevissthet. Anfall uten bevissthetspåvirkning inndeles i to undergrupper ut ifra om symptomene er objektivt observerbare eller subjektive opplevelser. Den første typen, tidligere kalt enkle partielle anfall (EPA), viser seg ved motoriske utfall, som for eksempel at en del av kroppen stivner eller rykker til, eller autonome utfall, f.eks. pulsøkning, svetting, etc. Den andre typen gir sensoriske eller psykiske opplevelser. Dette betegnes som en aura.
Anfall med bevissthetspåvirkning ble tidligere referert til som komplekse partielle anfall (KPA). Pasienten er ikke helt bevisstløs, men har svekket tilstedeværelse og er vanskelig å få kontakt med. Typisk husker pasientene ikke hva som har foregått. Denne typen anfall er ofte ledsaget av automatismer, som er handlinger som gjøres i halv-bevisst tilstand. Dette kan være alt fra enkle gestikuleringer, tygging og smatting til mer komplekse bevegelser.
Det fins flere typer av generaliserte anfall. Krampeanfall er blant de vanlig observerte utfallene, og disse kalles også generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK). De starter som oftest med en tonisk fase der pasienten stivner til i hele kroppen, noe som gjerne fører til at vedkommende faller sammen, etterfulgt av en klonisk fase med generelle rykninger. Det fins også en anfallstype hvor det ikke forekommer motoriske symptomer, kun kortvarige episoder med fjernhet på 5-20 sekunder. Disse kalles absenser og kjennetegnes av at personen
plutselig slutter med pågående aktivitet, får et fjernt uttrykk i ansiktet, og ikke svarer på tiltale. Sekundært generaliserte anfall starter fokalt for så å gå over til å bli generaliserte.
6 Selv om epilepsi er en alvorlig diagnose, lever mange av pasientene et mer eller mindre normalt liv med noen få innskrenkninger. Ca 2/3 av pasientene blir anfallsfrie med ett eller flere medikamenter.
Epilepsi er en kompleks og sammensatt sykdomsgruppe. Noen typer epilepsi er preget av fokale anfall med anfallsutspring et bestemt sted i hjernen, og kalles derfor
lokalisasjonsrelaterte eller fokale epilepsier. Temporalllappsepilepsi (TLE) er en type fokal epilepsi der anfallene har utspring fra temporallappen. Det regnes som den vanligste typen fokal epilepsi, noe som trolig skyldes at strukturene i denne delen av hjernen er spesielt utsatt for epileptogenese (utvikling av epilepsi). Man skiller mellom to typer TLE, medial/mesial og lateral TLE, ut i fra hvor i temporallappen fokus sitter.
1.2 Utredning og behandling
Diagnosen epilepsi stilles på grunnlag av en anamnese med nøye gjennomgåelse av
anfallskarakteristikk, samt klinisk (nevrologisk) undersøkelse og EEG. EEG vil i noen tilfeller vise patologiske mønstre som er spesifikke for epilepsi. Ofte gjøres det også
bildeundersøkelser av hjernen, som regel i form av magnetresonnanstomografi (MR), for å utelukke strukturelle forandringer som mulig årsak.
Epilepsi kan som oftest behandles medikamentelt og i noen tilfeller kirurgisk. Den
vanligste formen for medisinering er bruk av antiepileptika (AED). Det fins mange varianter av antiepileptika. De brukes forebyggende for å motvirke nye anfall. Rundt 2/3 av alle epilepsipasienter responderer bra på antiepileptika, mens den resterende tredjedelen fortsatt har anfall på tross av optimal farmakologisk behandling (Kwan og Brodie, 2000; Kwan og Brodie, 2010). Mange i den sistnevnte gruppen har temporallappsepilepsi.
Hos pasienter med farmakologisk behandlingsrefraktær epilepsi kan det bli aktuelt med kirurgisk behandling. Den vanligste operative strategien er såkalt resektiv kirurgi, noe som innebærer et forsøk på å fjerne det vevet i hjernen som gir opphav til anfallene. Det beste utfallet av slik kirurgi får man der epilepsien har et klart definert morfologisk substrat.
Temporallappsepilepsi med hippocampus sklerose er en tilstand der kirurgiske inngrep har vist seg å gi spesielt god effekt (Nakken et al., 2012).
1.3 Temporallappens funksjon
De to temporallappene er plassert på hver sin side av hjernen like innenfor tinningen og kalles derfor også tinningslappene på norsk. Man skiller gjerne mellom den laterale temporallappen, som ligger ytterst, og den indre, mediale delen.
Temporallappene er involvert i en rekke sentrale funksjoner. Det gjelder blant annet lagring av visuell hukommelse, romlig orienteringsevne, prosessering av sensoriske input, samt språkforståelse og emosjoner. De er spesielt knyttet til lagring av nye minner, samt det å knytte mening og emosjoner til hendelser. Det er også områder som har med tolkning av synsinntrykk og dermed bidrar til gjenkjennelse av objekter. Når personer med
temporallappsskade har problemer med å huske visuelle inntrykk, grunner det trolig i manglende evne til å tolke inntrykkene.
Den mediale temporallappen spiller en viktig rolle for langtidshukommelsen. Her finner vi flere strukturer som er essensielle for denne typen minne, blant annet amygdala og
hippocampus. Hippocampus spiller en viktig rolle i overføringen av kunnskap fra korttids- til langtidshukommelse, noe som innebærer at den står sentralt i det å styre hva som skal lagres.
Den omkringliggende delen av den mediale temporallappen er sannsynligvis viktig for selve lagringen. Hippocampus er også viktig for den romlige orienteringsevnen der det blant annet inngår såkalte gitterceller (Moser et al., 2015).
7 Luktbarken ligger også i den mediale temporallappen, i et område kalt uncus.
Den laterale temporallappen inneholder den primære hørselsbarken, hvilket betyr at den inngår i den tidlige bearbeidelsen av signaler fra øret. Den sensoriske informasjonen sendes så videre til sekundære områder i andre deler av hjernen.
Også i den laterale temporallappen ligger det viktige områder for språkforståelse. Det gjelder særlig Wernickes område som ligger i den dominante hjernehalvdelen (som regel den venstre) på grensen mellom temporallappen og parietallappen. Dette området samarbeider med Brocas område i frontallappen, og en skade på en av disse områdene vil kunne føre til afasi, det vil si en manglende eller nedsatt evne til språklig uttrykk eller forståelse.
1.4 Hippocampus anatomi
Hippocampus står sentralt i mange former for TLE og jeg skal derfor gi en kort beskrivelse av dens anatomi og tilknytning til andre deler av hjernen.
Hippocampusformasjonen ligger dypt i den mediale temporallappen og regnes som en del av det limbiske system. Et tverrsnitt perpendikulært gjennom den lange aksen viser at den indre delen ligner to C-formede strukturer hektet inn i hverandre. Den ene er cornu ammonis (CA), den andre gyrus dentatus. CA deles videre inn i regionene CA1-4. CA er dessuten inndelt i flere lag (se figur 1).
Hippocampus har mange forbindelser med omkringliggende hjerneområder. Afferente baner kommer fra den bakre parietale assosiasjonscortex samt fra de nærliggende temporal- og oksipitallappsregionene. De fleste afferente banene kommer inn i hippocampus via et område i den mediale temporallappen referert til som entorhinal cortex, men det fins også direkte afferenter fra amygdala, hypothalamus og septumregionen. De efferente banene forlater hippocampus via alveus og fimbria områdene, og ender i stor grad i de samme regionene som de afferente kommer fra.
Patologiske forandringer i hippocampus er typisk for syndromet mesial
temporallappsepilepsi med hippocampus sklerose (MTLE-HS) som er beskrevet i det følgende kapittelet.
8 Figur 1. Hippocampus anatomi. (A) Diagram som illustrerer histologisk hvordan
celleoppbygningen er i hippocampus, gyrus dentatus og subiculum. (B) Skjematisk diagram som illustrerer: (1) inputs fra entorhinal cortex, som inkluderer perforanter og fibre fra alveus;
(2) projeksjoner av nerveforbindelser i hippocampus, inkludert mosefibre og Schaffer kollateraler; og (3) efferente projeksjoner gjennom fimbria-fornix system, kilde: http://what- when-how.com/neuroscience/the-limbic-system-integrative-systems-part-1/
9
2. Temporallappsepilepsi
Temporallappsepilepsi ble tidligere definert som gjentatte, uprovoserte anfall med opphav i temporallappen ifølge International League Against Epilepsy (ILAE) sin definisjon fra 1985.
Det ble altså regnet som en av de lokaliserte epilepsiene som defineres ut ifra hvor i hjernen anfallene oppstår. En svakhet ved denne inndelingen er at dette området ikke nødvendigvis er sammenfallende med der symptomene stammer fra (Lee et al., 2000). I den siste revisjonen av klassifiseringen har man derfor eksludert TLE som en bestemt diagnose (Berg et al., 2010), og bare familiære temporallappsepilepsier blir nå regnet som en egen undergruppe. Utover det er det bare MTLE-HS som regnes som en distinkt og klart definert tilstand.
I denne oppgaven er det den nye klassifiseringen som brukes.
2.1 Epidemiologi
Det er vanskelig å finne nøyaktige tall på hvor mange som lider av temporallappsepilepsi;
dels fordi ikke alle nødvendigvis får påvist epilepsi, fordi det ikke alltid differensieres mellom forskjellige former for epilepsi, og fordi de diagnostiske kriteriene stadig forandres.
Komplekse partielle anfall er vanligvis knyttet til temporallappen og anslås å ramme 40 % av personer med epilepsi (Engel et al., 2003). Som et grovt anslag regner man at en tredjedel av alle epilepsipasienter har TLE.
TLE omfatter en stor gruppe ulike tilstander som har mange forskjellige etiologier, og hvorav de fleste bare er delvis kartlagt. MTLE-HS regnes som nevnt som en spesifikk diagnose (Wieser et al., 2004). Det burde derfor være mulig å få kartlagt forekomsten. I virkeligheten er det ikke så enkelt, ettersom informasjon ofte er begrenset til store sykehus, og disse vanligvis fokuserer på kirurgisk behandlede pasienter og/eller de mest medisinsk
behandlingsrefraktære tilfellene. Informasjon om mildere tilfeller av MTLE-HS er derfor vanskelig å finne, noe som kompliserer samling av gode epidemiologiske data.
2.2 Mesial temporallappsepilepsi med hippocampus sklerose
Hippocampus sklerose (HS), som innebærer atrofiske forandringer i nervevevet, er den mest studerte epileptogene lesjonen, først og fremst fordi dette er et av de få sikre patologiske funnene som er forbundet med epilepsi. Det er flere grunner til å se på MTLE-HS som et eget syndrom. Dette kapittelet omhandler etiologien, histopatologien, klinikken, diagnostikken og behandlingen av MTLE-HS.
Etiologi og basale mekanismer
Det epileptogene potensialet ved MTLE-HS er knyttet til strukturelle forandringer i hippocampus. De aktuelle forandringene inkluderer tap av neuroner, proliferasjon av
gliaceller og synaptisk reorganisering. Man vet ikke sikkert i hvilken grad disse endringene er årsak til eller konsekvens av epileptiske anfall.
Retrospektive studier av kirurgisk behandlede pasienter har vist at svært mange hadde anfall, eller annen sykdom knyttet til hjernen, i tidlig barndom (Mathern et al., 1995). Disse tilstandene, også kalt initial precipitating incidents (IPI), inkluderer feberkramper, hypoxi, traumer og intrakranielle infeksjoner. Denne sammenhengen er påvist i flere retrospektive studier, men et større prospektivt studie, Febstat, er på gang. De første resultatene fra studiet tyder på at komplekse feberkramper i barndommen kan føre til sklerose i hippocampus (Lewis et al., 2014). Det er litt for tidlig til å kunne fastslå om sklerosen vil utvikle seg i retning av TLE.
10 Det har blitt foreslått flere mer konkrete modeller for etiologien ved MTLE-HS. Disse inkluderer glutamat-neurotoksisitet, mitokondriell dysfunksjon, immunologiske faktorer og genetisk disponering. Det er dessuten data som tyder på at gliaceller, særlig astrocytter, kan spille en viktig rolle i epileptogenesen (Heuser, 2012). Astrocyttene har kaliumkanaler og vannkanaler som kan gå tapt ved sklerose. Tap av kaliumkanaler fører til at kalium ikke blir transportert inn i cellene og dermed hoper seg opp i ekstracellulærvæsken, noe som gjør nervecellene hypereksitable og dermed forårsaker anfallsaktivitet (Heuser et al., 2012).
Vannkanalene er også vist å bidra til homeostasen i sentralnervesystemet, og forskning tyder på at tap av disse også kan spille en rolle i epileptogenesen (Heuser et al., 2010).
Histopatologiske funn
Betegnelsen sklerose er basert på makroskopisk funn av en atrofiert og indurert hippocampus.
Slike funn ble beskrevet allerede på begynnelsen av det 19. århundret (Bouchet og Cazauvielh, 1825), mens de viktigste histologiske funnene ved HS kan dateres tilbake til slutten av det 19. århundret (Sommer, 1880; Bratz, 1899). De histopatologiske kjennetegnene ved MTLE-HS inkluderer segmentelle pyramidale neurontap, gliacelleproliferasjon og infiltrasjon av granulocytter. ILAE foreslår følgende diagnostiske kriterier (Wieser et al., 2004):
1) Neurontap er et minstekrav. Dette gir en gliose som primært involverer CA1 og endfolium (CA3 og CA4) med en relativ utsparing av CA2 og subiculum.
2) Varierende grader av gliose og celletap forekommer tidvis også i andre deler av hippocampus.
3) Funksjonelle og strukturelle forandringer i gliaceller.
4) Synaptisk reorganisering er vanlig, men ikke alltid påvisbar.
5) Infiltrasjon av granulære leukocytter i gyrus dentatus ses i mer enn halvparten av tilfellene.
6) Det er vanlig med patologi i den mesiale temporallappen utenfor hippocampus, som for eksempel i amygdala.
7) Andre patologiske funn forekommer, men avhenger dels av histologisk metodikk.
Klinisk fenomenologi
Den typiske sykehistorien til pasienter med MTLE-HS starter med en IPI i tidlig barndom.
Deretter følger en latensperiode av variabel lengde uten noen tydelige kliniske symptomer, før sykdommen manifesterer seg ved mer eller mindre regelmessige anfall. Dette skjer ofte mot slutten av tenårene, gjerne litt før ved MTLE-HS enn hos andre TLE/MTLE-pasienter (Davies et al., 1996; Janszky et al., 2004; Villanueva et al., 2005).
Initialt responderer anfallene som regel på medikamentell behandling, men blir ofte mer og mer behandlingsrefraktære over tid (Semah et al. 1998). Sykdommens tilsynelatende
progressive natur er et viktig tema for klinikken. Hvis MTLE-HS faktisk forverres over tid, er spørsmålet om det er mulig å forsinke denne prosessen ved farmakologisk eller annen
behandling. Dyremodeller støtter et progressivt forløp ved at gjentatte anfall hos dyrene fører til synaptisk reorganisering og neuropatologiske endringer i hippocampus som likner dem man ser ved HS hos mennesker (Sutula T et al. 1988). Hippocampus blir dessuten gradvis mer atrofiert hos pasienter, noe man kan se som forandringer på MR-bilder, og også dette støtter at tilstanden er progredierende (Cendes F et al., 1993). På den annen side sier ikke forekomst eller grad av sklerose nødvendigvis noe om anfallenes alvorlighetsgrad, samt at man også finner HS hos individer som aldri opplever anfall (Kobayashi et al., 2002). Det er viktig å huske på at det også fins godartede former for MTLE-HS som lett kan kontrolleres med tilgjengelige AED, da det har vært en tendens til at studier utelukkende omhandler de kirurgisk behandlede, farmakoresistente tilfellene.
11 Kognitiv svekkelse og humørforstyrrelser
Det fins rikelig med data som tyder på at MTLE-HS er assosiert med kognitiv svekkelse.
MTLE er typisk forbundet med nedsatt episodisk hukommelse, noe som innebærer at opphenting av nylig tilegnet informasjon, eventuelt bearbeidelse av langtidshukommelse, er affisert (Hermann et al., 1997). Noen studier basert på MR bekrefter at graden av
hukommelsesforstyrrelser korrelerer med alvorligheten av hippocampusatrofi (Baxendale et al., 1998; Sawrie et al. 2001). Andre viktige faktorer forbundet med hukommelsesforstyrrelser inkluderer alder ved sykdomsdebut, alvorlighetsgrad av symptomer, tilstedeværelse av andre hjernelesjoner utenfor hippocampus, samt muligens bruk av AED.
Den mesiale temporallappen er medansvarlig for emosjoner og emosjonelt betinget atferd.
Det er derfor ikke overraskende at epilepsiutvikling her kan påvirke følelser og humør.
Interiktal depresjon er et vanlig psykiatrisk symptom ved epilepsi og opptrer som regel hos pasienter med utfall i denne delen av hjernen (Gaitatzis et al., 2004; Valente og Busatto, 2013). Noe data antyder at depressive symptomer er hyppigere ved MTLE-HS enn hos andre pasienter med TLE (Quiske et al., 2000; Sanchez-Gistau et al., 2012).
Kort oppsummert er MTLE-HS ofte assosiert med humørforstyrrelser og svekket hukommelse. Vi har riktignok ikke tilstrekkelig med data til å kunne si sikkert om disse fenomenene er direkte knyttet til anfallene, sekundære sekveler grunnet psykososiale aspekter, eller bivirkninger ved bruk av AED. De statistiske assosiasjonene utelukker ikke slike konfunderende faktorer.
Anfallskarakteristikk
Det er publisert mange beskrivelser av iktale og interiktale kliniske tegn og symptomer ved MTLE, og jeg skal her gi en kort oppsummering. MTLE er vanligvis assosiert med fokale anfall (EPA og KPA etter tidligere klassifikasjon). Basert på anfallets karakter er det
vanskelig å skille mellom anfall assosiert med HS og andre typer MTLE, selv om noen studier tyder på at disse arter seg forskjellig (Saygi et al., 1994).
Iktale karakteristika kan deles inn i subjektive og objektive komponenter. Subjektive opplevelser betegnes gjerne med ordet aura, og de fleste MTLE pasienter opplever auraer (French et al., 1993). Auraer kan opptre som isolerte fenomener (tidligere EPA), eller som første manifestasjon av fokale anfall som involverer større nettverk av nerveceller (tidligere KPA) (Sperling et al., 1989). Den hyppigste auraen ved MTLE er en oppadstigende
epigastrisk følelse (Duncan et al., 1987; French et al., 1993). Andre auratyper inkluderer angst, deja vu og jamais vu, lukthallusinasjoner, mikropsi og makropsi, samt en følelse av depersonalisering.
Objektive iktale manifestasjoner av MTLE medfører vanligvis svekket bevissthet. De begynner ofte med at all kroppsbevegelse opphører samtidig som pasienten får et stirrende blikk og dilaterte pupiller. Deretter går de over i koordinerte motoriske bevegelser – også kalt automatismer. Automatismene er gjerne relatert til munnen (tygging, slikking, smatting og tanngnissing), men de kan også være stereotype bevegelser som gestikulering og fumling.
Utslag som vokalisering og spytting er mer sjeldne.
Det er også andre objektive manifestasjoner som kan si noe om lokaliseringen av anfallet.
For eksempel er anfallsspredning til suprasylviske hjerneområder ofte assosiert med hode- og øyedeviasjon, unilateral og kontralateral tonisk eller dyston holdning (Kotagal et al., 1989), iktalt oppkast (Kramer et al., 1988), unilateral blunking (Benbadis et al., 1996), samt språkforstyrrelser som afasi og talesperre (Yen et al., 1996). Sekundær generalisering forekommer ved MTLE, men fremtrer vanligvis som variasjoner av den klassiske tonisk- kloniske anfallstypen (Wieser et al., 2004). Postiktalt har pasienter med MTLE ofte afasi og forvirring, men bare unntaksvis motoriske utfall (Theodore et al., 1983).
12 Klinikken og anfallskarakteristikken danner grunnlaget for å stille diagnosen MTLE-HS.
EEG og bildeteknikker som MR gir nyttig supplerende informasjon, men omhandles ikke i denne avhandlingen. Diagnosen kan ikke stilles på bakgrunn av et enkelt eller noen få kriterier, men krever en sammensetning av tegn og symptomer, eventuelt sammen med EEG og bildefunn, samt en gjennomgang av pasientens sykehistorie.
Behandling
Jeg har ikke funnet noen systematiske komparative studier hva gjelder farmakologisk behandling av MTLE-HS. De fleste vanlige typer av antiepileptika blir benyttet, men særlig de som virker på fokale anfall – for eksempel karbamazepin, oxkarbamazepin, lamotrigin, levetiracetam og topiramat. Antiepileptika kan gi god anfallskontroll ved MTLE-HS i flere år, men tilstanden blir ofte gradvis mer behandlingsrefraktær utover i forløpet (Berg et al., 2003).
Diagnosen MTLE-HS stilles gjerne ikke før pasienten oppsøker en tredjelinjeinstans grunnet dårlig effekt av medikamentell behandling, derfor fins det ikke gode data på hvor stor andel av pasientene som forblir godt regulert på medisiner.
For pasienter som utvikler en behandlingsrefraktær tilstand er kirurgisk fjerning av den anteromesiale temporallappen en mulig, og ofte vellykket, løsning (McIntosh et al. 2001;
Engel et al. 2003). MTLE-HS har vist seg å være bedre egnet for kirurgiske inngrep enn andre former for TLE (Berkovic et al. 1995; Lee et al., 1998). Videre har det vist seg at det å ha hatt feberkramper som barn er assosiert med utvikling av MTLE-HS senere i livet, sett i forhold til andre former for epilepsi, og slike feberkramper korrelerer med god anfallskontroll etter operasjon (Wieshmann et al., 2008; Baulac, 2012).
2.3 Feberkramper
Feberkramper (FK) er den vanligste anfallstypen i barndommen. Det er definert som anfall i tidlig barndom (vanligvis mellom 3 måneder og 5 år) assosiert med feber, men uten tegn på intrakraniell infeksjon eller andre skader på sentralnervesystemet. Feberkramper skiller seg fra epilepsi ved at sistnevnte er definert som gjentatte anfall uten feber.
Feberkramper inndeles vanligvis i enkle og komplekse anfall. Enkle feberkramper er enkeltstående GTK anfall av mindre enn 15 minutters varighet. Disse utgjør ca 75 % av alle feberkramper og opptrer innen 6. leveår. Komplekse FK varer vanligvis lenger og gjentar seg ofte flere ganger i løpet av et døgn. De kan lede til både fokale og generaliserte anfall og i noen tilfeller febrile status epilepticus (SE) (Jones et al., 2007).
Den samlede insidensen av FK varierer fra land til land. I Europa og USA ligger den på 2- 5 %, i Japan 6-9 %, og på øya Guam i Stillehavet hele 14 % (Stanhope et al., 1972; Tsuboi et al., 1984; Hauser et al., 1994; Hauser et al., 1996). Disse regionale epidemiologiske
forskjellene indikerer at tilbøyeligheten til feberkramper har en genetisk komponent (Hauser et al., 1985; Tsuboi et al., 1991; Vestergaard et al. 2002). Dette støttes av familie- og
tvillingstudier som viser at det foreligger en betydelig grad av arvelighet (Tsuboi, 1977;
Tsuboi et al., 1991). Det har vært foreslått enten polygenetisk arvegang eller autosomal dominant arv med ufullstendig penetrans (Rich et al., 1987; Johnson et al., 1996). Man har til dags dato ikke funnet et enkelt gen som kan knyttes til et større antall av tilfellene, men man har gjennom familiære koplingsgruppe-studier funnet 9 genloci (FEB1-9) som gir økt tilbøyelighet til å utvikle FK (Nakayama et al., 2009). Det har vært utført flere hel-genoms assosiasjonsstudier, men resultatene spriker (Tan et al., 2004; Nakayama et al., 2009). Gener som gir en positiv assosiasjon i ett studie, dukker ikke nødvendigvis opp i andre studier basert på andre populasjoner. Problemet med å finne fram til gener som er ansvarlig for den påviste arveligheten skyldes trolig at arveligheten bunner i konstellasjoner av alleler i et stort antall gener. En liten andel av tilfellene skyldes antakelig sjeldne gener med høy penetrans, slike
13 blir ikke nødvendigvis fanget opp i assosiasjonsstudier. Det er opprettet en egen internetside for å holde oversikt over slike genetiske studier (http://www.epigad.org/).
Det å være genetisk disponert utgjør den viktigste prediktive faktoren for utvikling av FK, men man kjenner også til en rekke andre risikofaktorer. Disse inkluderer: lavt ferritin-nivå i plasma (Pisacane et al., 1996), høy feber, forsinket utvikling og lav fødselsvekt (Vestergaard et al,. 2002), samt HHV6- eller influensa A infeksjon (Millichap et al., 2006; Suga S et al., 2002). Patofysiologien ved FK er ukjent, men den kraftige utviklingen av nervesystemet i barndommen spiller sannsynligvis en viktig rolle ettersom forekomsten er klart størst hos små barn og synker med økende alder (Jensen og Baram, 2000).
2.4 Feberkrampe-relaterte epilepsier
Generalisert epilepsi med feberkramper + (GEFS+)
GEFS+ er et autosomalt dominant familiært syndrom med høy genetisk penetrans (Scheffer et al., 1997). Tilstanden er karakterisert ved heterogene, hovedsakelig generaliserte, anfallstyper.
Feberkrampene persisterer ofte utover den vanlige grensen ved 6-årsalderen, og pasientene har gjerne afebrile anfall.
Flere kjente mutasjoner er knyttet til syndromet. Tre av de involverer subenheter av de spenningsstyrte natriumkanalene SCN1 og SCN2, mens to andre impliserte gener koder for subenheter av GABAA-reseptoren (Escayg et al., 2000; Sugawara et al. 2001; Baulac et al., 2001a; Dibbens et al., 2004; Catterall, 2014). Det er imidlertid ikke funnet noen sammenheng mellom disse genene og vanlig FK (Nakayama et al., 2003).
Alvorlig myoklon epilepsi hos spebarn (Dravets syndrom)
Alvorlig myoklon epilepsi hos spebarn (Severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI) er et epilepsisyndrom som oppstår allerede i første leveår (Dravet og Oguni, 2013). Ofte starter det med langvarige, fokale anfall med relativt mild feber i forkant. Tilstanden er knyttet til andre afebrile anfallstyper som myokloni, atypiske absenser og ataksi. Den er dessuten assosiert med forsinket utvikling ved ettårsalder samt atferdsproblemer. Mye tyder på at SMEI er nært beslektet med GEFS+. Denne teorien støttes blant annet av at det er funnet mutasjoner i de samme SCN1 natriumkanal-genene i begge tilstandene (Ohmori et al., 2002; Wallace et al., 2003).
2.5 Assosiasjonen mellom MTLE-HS og feberkramper
Rundt 13 % av alle pasienter med epilepsi gjennomgår feberkramper som barn, men det er stor variasjon når det gjelder hvorvidt de forskjellige formene for epilepsi er assosiert med feberkramper (Hamati-Haddad et al., 1998). Den sterkeste assosiasjonen er mellom FK og TLE (25 %), og da særlig refraktær MTLE-HS (50-80 %) (French et al., 1993; Maher et al., 1995). Denne sterke korrelasjonen støtter teorien om at FK kan føre til skade på hippocampus som utløser epilepsi senere i livet. Det er imidlertid også mulig at de sklerotiske forandringene har oppstått før feberkrampene starter.
En rekke prospektive studier har vært gjennomført for å finne ut om FK virkelig er årsaken til de sklerotiske skadene i hippocampus (påvist ved hjelp av MR), og dermed kan antas å være årsaken til MTLE-HS. Resultatene er delte. Noen studier finner sammenhenger (Farrow et al., 2006; Vestergaard et al., 2007), mens andre ikke klarer å påvise en årsakskjede fra feberkramper til sklerose og videre til senere forekomst av MTLE-HS (Camfield et al. 1994;
Tarkka et al.; 2003).
I de senere årene har data fra genetiske studier bidratt til å styrke sammenhengen mellom FK og MTLE-HS. En høy insidens av FK ved familiær MTLE støtter en felles genetisk
14 bakgrunn (Berkovic et al., 1996; Hedera et al., 2007). I tillegg har pasienter med FK og senere TLE en høyere frekvens av førstegradsslektninger med FK (Briellmann et al., 2001). Det er også påvist spesifikke mutasjoner som er assosiert med enkle FK, hippocampus-
abnormaliteter og TLE (Colosimo E et al., 2007).
Dyreforsøk har vært et viktig hjelpemiddel for å finne ut hvorvidt FK kan være en direkte utløsende faktor for epilepsi, eller om det bare er snakk om en korrelasjon som følge av felles genetiske eller ervervede predisponerende faktorer. Flere studier har vist at gnagere som blir utsatt for hypertermi utvikler spontane anfall, samt patologiske forandringer i hippocampus, sammenliknbare med de vi ser hos pasienter med MTLE-HS (Dube et al., 2010; Mc Clelland et al., 2011). På den annen side tilsier epidemiologien at også andre faktorer virker inn. Det er langt flere barn med feberkramper enn det er voksne med MTLE-HS, og mange av de som får påvist den sistnevnte diagnosen har ingen kjent historie med FK. Som tidligere nevnt har det store, prospektive Febstat studiet allerede kommet med data som antyder sammenheng mellom feberkramper og HS (Lewis et al., 2014).
3. Genetiske forhold ved temporallappsepilepsi
Inntil midten av 90-tallet var det en generell enighet blant forskere om at TLE var en ervervet tilstand. Dette har i senere tid blitt tilbakevist, og man vet i dag at genetikken spiller en viktig rolle for utviklingen av TLE.
3.1 Genetisk klassifikasjon/inndeling av epilepsi
Den følgende inndelingen av typer epilepsi tar høyde for det vi i dag vet om genetiske forhold (Johnson et al., 2001; Reid et al., 2009):
1) Epileptiske anfall som oppstår i forbindelse med arvelige tilstander, som regel med utfall i flere organer. Disse inkluderer neurokutane sykdommer, neurodegenerative sykdommer, mutasjoner som fører til feil i kortikal utvikling, samt enkelte metabolske tilstander.
2) Idiopatiske epilepsier med enkel (Mendelsk) arv. Disse er sjeldne og utgjør kun 1-2 % av alle epilepsier. Det dreier seg gjerne om en enkel mutasjon, men mange forskjellige gener er involvert hos ulike pasienter. De fleste er knyttet til ionekanaler. Mutasjonene kan være dominante eller recessive; og genene kan ligge på autosomale kromosomer, kjønnskromosomer eller i mitokondrielt DNA.
3) Idiopatiske epilepsier assosiert med cytogene (kromosomale) abnormaliteter. Disse epilepsiene har gjerne oppstått som følge av mutasjoner i fosterstadiet.
4) Epilepsier med kompleks arvegang. Dette innebærer at mange gener inngår som medvirkende faktorer. Disse epilepsiene utgjør minst 50 % av alle epilepsier, og omfatter de fleste typer idiopatiske generaliserte epilepsier i tillegg til fokale epilepsier.
Alle disse kategoriene kan gi opphav til TLE, men de fleste TLE tilfellene har kompleks arvegang og hører derfor hjemme i kategori 4. Økte kunnskaper om genetiske forhold gjør riktignok at stadig flere tilfeller med en enkelt genetisk arv blir kjent, og som dermed kan klassifiseres som kategori 2.
3.2 Familiær temporallappsepilepsi (FTLE)
En familiehistorie med epilepsi er ikke uvanlig hos pasienter med TLE. Familiær TLE utgjør ikke et enkelt syndrom. Det fins mange former, og en detaljert familieanamnese er avgjørende
15 for å kunne stille riktig diagnose. Minst to slektninger må være affisert for å kunne anta at det dreier seg om en familiær form av TLE. Familiær og sporadisk (ikke-familiær) TLE kan med andre ord ikke skilles på grunnlag av den kliniske presentasjonen alene. Familiær epilepsi er inkludert i den siste utgaven av ILAEs klassifikasjon av epileptiske syndromer (Berg et al., 2010).
FTLE kan videre deles inn i to genetisk adskilte syndromer: mesial (FMTLE) og lateral (FLTLE), avhengig av anfallsstart, symptomatologi og MR-funn.
Familiær lateral temporallappsepilepsi (FLTLE)
FLTLE kalles også autosomal dominant partiell epilepsi med auditive trekk og ble først beskrevet av Ottman et al. (1995). Klinisk presenterer den med hørselsauraer karakterisert av ringende eller nynnende lyder, etterfulgt av tidlig iktal afasi. Debuten er oftest innen 30- årsalderen. Det er ingen assosiasjon med feberkramper og heller ingen tegn på sklerose ved MR. Sykdommens forløp er godartet (Winawer et al., 2000). Koplingsanalyser knytter sykdommen til LGI1-genet (leucine-rich glioma-inactivated gene 1) på kromosom 10 (Kalachikov et al., 2000). Det er funnet tilfeller i Norge, men med et noe annerledes klinisk bilde der visuelle symptomer og sensorisk dysfasi er fremtredende (Poza et al., 1999;
Brodtkorb et al., 2002). Det er identifisert minst 25 mutasjoner i LGI1 som er assosiert med FLTLE (Nobile et al., 2009; Dazzo et al., 2015). Nylig ble det funnet et nytt locus på kromosom 3 (Chahine et al., 2013).
LGI1 ble opprinnelig beskrevet som et mulig tumor supressor gen knyttet til utviklingen av gliom (Senechal et al., 2005). Genproduktet er nå identifisert som en subenhet av den
presynaptiske Kv1 spenningsstyrte kalium-kanalen (Schulte et al., 2006). Mutasjonene hemmer inaktivering av denne kanalen. LGI1-proteinet fungerer trolig som ligand for to epilepsi-relaterte reseptorer: ADAM22 og ADAM23 (Fukata et al., 2010). Mangel på LGI1 (LGI1 -/-) hos mus har blitt vist å forårsake dødelig epilepsi (Boillot et al., 2014).
Familiær mesial temporallappsepilepsi (FMTLE)
En familiær type TLE med mesialt anfallsutspring (FMTLE) ble først påvist ved
tvillingstudier (Berkovic et al., 1998). Utgangspunktet for undersøkelsene var observasjonen av at tilstanden oftere opptrer hos monozygote enn dizygote tvillinger. Hypotesen om
arvelighet ble videre styrket gjennom familiestudier (Berkovic et al., 1996). Vi kjenner ikke til hvilke gener som er involvert. Det er tre subtyper av denne gruppen (Gambardella et al., 2009), og disse blir omtalt i følgende avsnitt.
Benign FMTLE uten hippocampus sklerose eller feberkramper. Pasienter i denne undergruppen av FMTLE har gjerne epilepsidebut i tidlig voksen alder, og opplever auraer som kan være av psykisk (særlig deja vu og jamais vu) og autonom karakter (Berkovic et al., 1996). KPA og sekundær generalisering er sjelden hos denne fenotypen, og EEG-opptak viser ofte ingen epileptogen aktivitet. Pasientene har ingen tegn til HS på MR, og ingen historie med FK i barndom. Forløpet av denne tilstanden er godartet og prognosen regnes som svært god. Tilstanden er derfor sannsynligvis underdiagnostisert. Det er funnet assosiasjoner med flere områder i genomet, blant annet på kromosom 3 og 4, men det er fortsatt uklart hvilke gener som er involvert (Hedera et al., 2007; Chahine et al., 2013).
16 FMTLE assosiert med HS. Identifiseringen av FMTLE assosiert med HS og/eller FK, har endret synet på hippocampus sklerose som utelukkende assosiert med sporadiske/ervervede former for TLE. Kobayashi et al. (2003) beskrev for første gang forholdet mellom FMTLE, HS og FK. Det er stor intrafamiliær og interfamiliær fenotypisk heterogenisitet i forhold til alvorlighetsgraden av epilepsien, hvorvidt de har tidligere FK, og om det er påvisbar HS. I 2/3 av familiene er forløpet ganske mildt, mens 1/3 har alvorlige, behandlingsrefraktære anfall.
Ca 10 % av pasientene har en historie med FK, og gjennomsnittsalderen for epilepsi-debut er 10 år. Anfallstypen er ofte KPA, med oro-alimentære automatismer, og postiktalt er
pasientene ofte plaget av forvirring. I likhet med ved FMTLE er sekundær generalisering sjelden. MR har vist at det er store forskjeller i graden av HS, fra mild til omfattende.
Alvorlighetsgraden av hippocampus-abnormalitetene korrelerer med det kliniske bildet (Kobayashi et al., 2003).
MR-funn av HS har interessant nok også blitt observert i asymptomatiske
familiemedlemmer, noe som tyder på at HS i seg selv kan være arvelig, i motsetning til at feberkrampene eller epilepsien selv fører til forandringer i hippocampus (Kobayashi et al., 2003; Alhusaini et al., 2015). Histologiske studier av HS i denne undergruppen av FMTLE- pasienter har ikke vist noen vesentlige forskjeller i forhold til pasienter med mer sporadisk MTLE. Tilsammen indikerer disse funnene at i det minste noe HS skyldes andre forhold enn anfallene, trolig er både genetiske og miljøbestemte faktorer medvirkende.
FMTLE assosiert med FK. To store familiestudier har sett på assosiasjonen mellom FMTLE og FK (Baulac et al., 2001b; Claes et al., 2004). I begge studiene var fenotypen karakterisert av sykdomsdebut før 20-årsalder, og ingen hadde tegn til HS basert på MR. Det kliniske forløpet var godartet, og det var langt flere deltakere som hadde FK sammenlignet med TLE . Hos den ene familien ble det foreslått at arveligheten skyldtes nedarving av to gener på henholdsvis kromosom 1 og 18 (Baulac et al., 2001b). Hos den andre familien ble det funnet en assosiasjon med loci på kromosom 12 (Claes et al., 2004). Andre varianter av FMTLE assosiert med FK har vært påvist ved å identifisere natriumkanal-genmutasjoner i SCN1A og SCN1B. Disse forårsaker vanligvis feberkramper hos barn, og bare sjeldent MTLE og HS (Scheffer et al., 2007; Colosimo et al., 2007).
Det er viktig å merke seg at disse kjente familiære syndromene utgjør en liten andel av det totale antallet TLE-tilfeller. TLE opptrer med andre ord vanligvis sporadisk, uten tegn på arvelighet. Den økende mengden av familiestudier og økende kunnskap om etiologien tyder likevel på at genetiske faktorer er involvert i en stor andel av TLE tilfellene. Dette gir
grunnlag for å gå vekk fra tanken om at TLE som regel er en ervervet sykdom.
Det er viktig å forstå etiologi og patogenese ved TLE for å utvikle bedre behandlingstilbud.
En viktig strategi i denne sammenheng er å definere undergrupper av TLE basert på
fenotypiske karakteristika samt å videreføre de genetiske studiene. For det sistnevnte er det aktuelt med både befolknings-baserte assosiasjonsstudier samt å bruke en kandidatgen- tilnærming.
3.3 Genetiske assosiasjons-studier i TLE
De fleste genetiske haplotyper kan trolig bidra til en eller annen form for sykdomsutvikling hos mennesker. I noen tilfeller er det snakk om sjeldne mutasjoner som har stor innvirkning på fenotypen, og som typisk fører til monogenetiske sykdommer; men også vanlige genetiske varianter som i seg selv har begrenset effekt på fenotypen kan medvirke til sykdom (Cordell et al., 2005). En nukleotid polymorfisme (SNP) er en DNA-sekvensvariasjon som oppstår når et nukleotid (adenin, guanin, cytosin eller tymin) i genomet varierer mellom individene i en populasjon. SNP-er fins både i kodende og ikke-kodende deler av genomet, og blir ofte brukt i koblingsstudier for å finne fram til områder i genomet der det forekommer genvarianter som
17 påvirker sykdomsutviklingen. For å oppdage sammenhengen mellom SNP-er og sykdom må SNP-ene ikke være altfor sjeldne. Som en tommelfingerregel regner man at den bør være tilstede hos minst 1 % av befolkningen.
Det fins også andre typer mutasjoner og modifikasjoner av DNA som kan innvirke på fenotypen og medføre sykdomstilbøyelighet. Disse inkluderer delesjoner, innsetting av nytt DNA, variasjoner i kopiantall av sekvenser, omrokeringer av DNA-segmenter, samt
epigenetiske modifikasjoner. Den siste muligheten skiller seg ut ved at den ikke reflekterer forandringer i DNA sekvensen.
I genetiske assosiasjonsstudier sammenlikner man frekvensen av spesifikke alleler (ofte ved å benytte SNP-er som markører) i affiserte tilfeller med de i uaffiserte kontroller. En allele sies å være assosiert med sykdommen når frekvens-forskjellen er større enn hva som kan tilskrives tilfeldigheter (Lander et al., 1994).
Et stort antall genetiske assosiasjonsstudier har nå vært utført på ulike epilepsi-typer og populasjoner, og i tillegg er det gjort studier av kandidatgener (for en oversikt se: Hirschhorn et al., 2002). Det første store helgenoms-assosiasjonsstudiet (GWAS) knyttet til epilepsi ble publisert av Kasperaviciute et al. (2010). Studiet inkluderte 3445 pasienter med fokale epilepsier hvorav 919 ble diagnostisert med MTLE. Ingen signifikante assosiasjoner ble identifisert, og det ble derfor konkludert at den genetiske arkitekturen ved fokale epilepsier sannsynligvis er veldig kompleks. Et nytt og større GWAS studie bekrefter felles
assosiasjoner med gener knyttet til natrium kanaler for MTLE-HS og FK (Kasperaviciute et al., 2013).
Det er nå opprettet et online oppbevaringssted for data relatert til genetiske assosiasjonsstudier i epilepsier; the Epilepsy Genetic Associasion Database
(http://www.epiGAD.org) som støttes av ILAE. Til dags dato inneholder databasen flere hundre mulige kandidatgener, hvorav rundt en fjerdedel er relatert til TLE.
4. Diskusjon
Temporallappsepilepsi er den vanligste epilepsien knyttet til et spesifikt område i hjernen.
Tilstanden inkluderer diverse familiære temporallappsepilepsier samt MTLE-HS. Til tross for mangeårig forskning er årsakene til temporallappsepilepsi fortsatt ganske uklare.
Sannsynligvis er det mange faktorer som spiller inn. Graden av arvelighet i forhold til miljøfaktorer varierer mellom de forskjellige undergruppene av tilstanden.
Tidligere har forskningen på etiologi fokusert på neuroner, ettersom epilepsi tradisjonelt har vært regnet som en sykdom som nærmest utelukkende involverer neuronene. Senere forskning tyder på at gliaceller, særlig astrocytter, også spiller en viktig rolle i
epileptogenesen. Forstyrrelser i astrocyttenes ionekanaler hos pasienter med sklerotiske forandringer i hippocampus antas å kunne bidra til utvikling av TLE (Heuser et al., 2012).
Disse cellene har via sine vann- og ionekanaler en opprensende effekt i
sentralnervesystemet, ved at de bidrar til å fjerne stoffer som kan være skadelige for
neuronene (Heuser, 2012). Ved sklerose i hippocampus skjer det forandringer i astrocyttene som går utover disse kanalene. Det er naturlig å tenke seg at dette har konsekvenser for hvordan hjernen fungerer. Dagens medisinering er primært rettet mot aktivitet i neuronene, men betydningen av astrocytter åpner for nye muligheter til utvikling av terapeutiske midler.
De siste årene har vist en rivende utvikling i vår forståelse av temporallappsepilepsi, men det er fortsatt mange spørsmål som står ubesvarte.
18
Litteraturliste
Alhusaini S, Whelan CD, Doherty CP et al. Temporal Cortex Morphology in Mesial
Temporal Lobe Epilepsy Patients and Their Asymptomatic Siblings. Cereb Cortex. 2015.
pii: bhu315.
Baulac M. MTLE with hippocampal sclerosis in adult as a syndrome. Rev Neurol (Paris).
2015. pii: S0035-3787(15)00614-1. doi: 10.1016/j.neurol.2015.02.004.
Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I et al. First genetic evidence of GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene. Nat Genet. 2001a; 28:46- 8.
Baulac S, Picard F, Herman A et al. Evidence for digenic inheritance in a family with both febrile convulsions and temporal lobe epilepsy implicating chromosomes 18qter and 1q25- q31. Ann Neurol. 2001b; 49:786-92.
Baxendale SA, Van Paesschen W, Thompson PJ et al. Hippocampal cell loss and gliosis:
relationship to preoperative and postoperative memory function. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. 1998; 11:12-21.
Benbadis SR, Kotagal P, Klem GH. Unilateral blinking: a lateralizing sign in partial seizures.
Neurology. 1996; 46:45-8.
Berg AT, Langfitt J, Shinnar S et al. How long does it take for partial epilepsy to become intractable?. Neurology. 2003; 60:186-90.
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and
Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010; 51:676-85.
Berkovic SF, Howell RA, Hay DA et al. Epilepsies in twins: genetics of the major epilepsy syndromes. Ann Neurol. 1998; 43:435-45.
Berkovic SF, McIntosh A, Howell RA et al. Familial temporal lobe epilepsy: a common disorder identified in twins. Ann Neurol. 1996; 40:227-35.
Berkovic SF, McIntosh AM, Kalnins RM et al. Preoperative MRI predicts outcome of temporal lobectomy: an actuarial analysis. Neurology. 1995; 45:1358-63.
Boillot M, Huneau C, Marsan E et al. Glutamatergic neuron-targeted loss of LGI1 epilepsy gene results in seizures. Brain. 2014; 137:2984-96.
Bouchet C, Cazauvieilh JB. De L'epilepsie consideree dans ses rapports avec Palienation mentale. Arch Gen Med. 1825; 9:510-542.
Bratz E. Ammonshornbefunde bei Epileptikern. Arch Psychiatr Nervenkr., 1899;32:820-835.
Briellmann RS, Torn-Broers Y, Jackson GD et al. Seizures in family members of patients with hippocampal sclerosis. Neurology. 2001; 57:1800-4.
Brodtkorb E, Gu W, Nakken KO et al. Familial temporal lobe epilepsy with aphasic seizures and linkage to chromosome 10q22-q24. Epilepsia. 2002; 43:228-35.
Camfield P, Camfield C, Gordon K et al. What types of epilepsy are preceded by febrile seizures? A population-based study of children. Dev Med Child Neurol. 1994; 36:887-92.
Catterall WA. Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014; 54:317-38.
Cendes F, Andermann F, Dubeau F et al. Early childhood prolonged febrile convulsions, atrophy and sclerosis of mesial structures, and temporal lobe epilepsy: an MRI volumetric study. Neurology. 1993; 43:1083-7.
Chahine L, Abou-Khalil B, Siren A et al. A new locus for familial temporal lobe epilepsy on chromosome 3q. Epilepsy Res. 2013; 106:338-44.
Claes L, Audenaert D, Deprez L et al. Novel locus on chromosome 12q22-q233 responsible for familial temporal lobe epilepsy associated with febrile seizures. J Med Genet. 2004;
41:710-4.
19 Colosimo E, Gambardella A, Mantegazza M et al. Electroclinical features of a family with
simple febrile seizures and temporal lobe epilepsy associated with SCN1A loss-of-function mutation. Epilepsia. 2007; 48:1691-6.
Cordell HJ, Clayton DG. Genetic association studies. Lancet. 2005; 366:1121-31.
Davies KG, Hermann BP, Dohan FC Jr et al. Relationship of hippocampal sclerosis to
duration and age of onset of epilepsy, and childhood febrile seizures in temporal lobectomy patients. Epilepsy Res. 1996; 24:119-26.
Dazzo E, Santulli L, Posar A et al. Autosomal dominant lateral temporal epilepsy (ADLTE):
Novel structural and single-nucleotide LGI1 mutations in families with predominant visual auras. Epilepsy Res. 2015;110:132-8.
Dibbens LM, Feng HJ, Richards MC et al. GABRD encoding a protein for extra- or peri- synaptic GABAA receptors is a susceptibility locus for generalized epilepsies. Hum Mol Genet. 2004; 13:1315-9.
Dravet C, Oguni H. Dravet syndrome (severe myoclonic epilepsy in infancy). Handb Clin Neurol. 2013; 111:627-33.
Dubé CM, Ravizza T, Hamamura M et al. Epileptogenesis provoked by prolonged
experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers. J Neurosci. 2010; 30:7484-94.
Duncan JS, Sagar HJ. Seizure characteristics, pathology, and outcome after temporal lobectomy. Neurology. 1987; 37:405-9.
Engel J Jr, Wiebe S, French J et al. Practice parameter: temporal lobe and localized neocortical resections for epilepsy. Epilepsia. 2003; 44:741-51.
Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet. 2000; 24:343-5.
Farrow TF, Dickson JM, Grünewald RA. A six-year follow-up MRI study of complicated early childhood convulsion. Pediatr Neurol. 2006; 35:257-60.
French JA, Williamson PD, Thadani VM et al. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: I Results of history and physical examination. Ann Neurol. 1993; 34:774-80.
Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T et al. Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107:3799- 804.
Gaitatzis A, Trimble MR, Sander JW. The psychiatric comorbidity of epilepsy. Acta Neurol Scand. 2004; 110:207-20.
Gambardella A, Labate A, Giallonardo A et al. Familial mesial temporal lobe epilepsies:
clinical and genetic features. Epilepsia. 2009; 50 Suppl 5:55-7.
Gjerstad L, Taubøll E. Hva er epilepsi?. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:1359 – 61 Hamati-Haddad A, Abou-Khalil B. Epilepsy diagnosis and localization in patients with
antecedent childhood febrile convulsions. Neurology. 1998; 50:917-22.
Hauser WA. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia.
1994; 35 Suppl 2:S1-6.
Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc. 1996; 71:576-86.
Hauser WA, Annegers JF, Anderson VE et al. The risk of seizure disorders among relatives of children with febrile convulsions. Neurology. 1985; 35:1268-73.
Hedera P, Blair MA, Andermann E et al. Familial mesial temporal lobe epilepsy maps to chromosome 4q132-q213. Neurology. 2007; 68:2107-12.
Hermann BP, Seidenberg M, Schoenfeld J et al. Neuropsychological characteristics of the syndrome of mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol. 1997; 54:369-76.
Heuser K. Temporal lobe epilepsy from a translational perspective: roles of the glial potassium channel Kir4.1 and the water channel AQP4. Doktorgradsavhandling, 2012.
20 Heuser K, Eid T, Lauritzen F et al. Loss of perivascular Kir4.1 potassium channels in the
sclerotic hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy. J Neuropathol Exp Neurol. 2012; 71:814-25.
Heuser K, Nagelhus EA, Taubøll E et al. Variants of the genes encoding AQP4 and Kir4.1 are associated with subgroups of patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2010;
88:55-64.
Hirschhorn JN, Lohmueller K, Byrne E et al. A comprehensive review of genetic association studies. Genet Med. 2002; 4:45-61.
Janszky J, Janszky I, Ebner A. Age at onset in mesial temporal lobe epilepsy with a history of febrile seizures. Neurology. 2004; 63:1296-8.
Jensen FE, Baram TZ. Developmental seizures induced by common early-life insults: short- and long-term effects on seizure susceptibility. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000; 6 (4) :253-7.
Johnson MR, Sander JW. The clinical impact of epilepsy genetics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 70:428-30.
Johnson WG, Kugler SL, Stenroos ES et al. Pedigree analysis in families with febrile seizures. Am J Med Genet. 1996; 61:345-52.
Jones T, Jacobsen SJ. Childhood febrile seizures: overview and implications. Int J Med Sci.
2007; 4:110-4.
Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B et al. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features. Nat Genet. 2002; 30:335-41.
Kasperaviciūte D, Catarino CB, Heinzen EL et al. Common genetic variation and susceptibility to partial epilepsies: a genome-wide association study. Brain. 2010;
133:2136-47.
Kasperavičiūtė D, Catarino CB, Matarin M et al. Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A. Brain. 2013; 136: 3140- 3150.
Kobayashi E, D'Agostino MD, Lopes-Cendes I et al. Hippocampal atrophy and T2-weighted signal changes in familial mesial temporal lobe epilepsy. Neurology. 2003; 60:405-9.
Kobayashi E, Li LM, Lopes-Cendes I et al. Magnetic resonance imaging evidence of hippocampal sclerosis in asymptomatic, first-degree relatives of patients with familial mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol. 2002; 59:1891-4.
Kotagal P, Lüders H, Morris HH et al. Dystonic posturing in complex partial seizures of temporal lobe onset: a new lateralizing sign. Neurology. 1989; 39:196-201.
Kramer RE, Lüders H, Goldstick LP et al. Ictus emeticus: an electroclinical analysis.
Neurology. 1988; 38:1048-52.
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000; 342:314- 9.
Kwan P, Brodie MJ. Definition of refractory epilepsy: defining the indefinable?
The Lancet Neurology. 2010; 9:27–9.
Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science. 1994; 265:2037-48.
Lee DH, Gao FQ, Rogers JM et al. MR in temporal lobe epilepsy: analysis with pathologic confirmation. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19:19-27.
Lee SK, Kim KK, Hong KS et al. The lateralizing and surgical prognostic value of a single 2- hour EEG in mesial TLE. Seizure. 2000; 9:336-9.
Lewis DV, Shinnar S, Hesdorffer DC et al. Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: the FEBSTAT study. Ann Neurol. 2014; 75:178-85.
Maher J, McLachlan RS. Febrile convulsions Is seizure duration the most important predictor of temporal lobe epilepsy?. Brain. 1995; 118:1521-8.
21 Mathern GW, Babb TL, Vickrey BG et al. The clinical-pathogenic mechanisms of
hippocampal neuron loss and surgical outcomes in temporal lobe epilepsy. Brain. 1995;
118:105-18.
McClelland S, Dubé CM, Yang J et al. Epileptogenesis after prolonged febrile seizures:
Mechanisms, biomarkers and therapeutic opportunities. Neurosci Lett. 2011; 497:155-62.
McIntosh AM, Wilson SJ, Berkovic SF. Seizure outcome after temporal lobectomy: current research practice and findings. Epilepsia. 2001; 42:1288-307.
Millichap JG, Millichap JJ. Role of viral infections in the etiology of febrile seizures. Pediatr Neurol. 2006; 35:165-72.
Moser MB, Rowland DC, Moser EI. Place Cells, Grid Cells, and Memory. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7 doi: 10.1101/cshperspect.a021808.
Nakayama J, Hamano K, Noguchi E et al. Failure to find causal mutations in the GABA(A)- receptor gamma2 subunit (GABRG2) gene in Japanese febrile seizure patients. Neurosci Lett. 2003; 343:117-20.
Nakayama J. Progress in searching for the febrile seizure susceptibility genes. Brain Dev.
2009; 31:359-65.
Nakken KO, Kostov H, Ramm-Pettersen A et al. Epilepsikirurgi – utredning og pasientseleksjon. Tidsskr Nor Legeforen. 2012; 132:1614-8.
Nobile C, Michelucci R, Andreazza S et al. LGI1 mutations in autosomal dominant and sporadic lateral temporal epilepsy. Hum Mutat. 2009; 30:530-6.
Ohmori I, Ouchida M, Ohtsuka Y et al. Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 295:17-23.
Ottman R, Risch N, Hauser WA et al. Localization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q. Nat Genet. 1995; 10:56-60.
Pisacane A, Sansone R, Impagliazzo N et al. Iron deficiency anaemia and febrile convulsions:
case-control study in children under 2 years. BMJ. 1996; 313:343.
Poza JJ, Sáenz A, Martínez-Gil A et al. Autosomal dominant lateral temporal epilepsy:
clinical and genetic study of a large Basque pedigree linked to chromosome 10q. Ann Neurol. 1999; 45:182-8.
Quiske A, Helmstaedter C, Lux S et al. Depression in patients with temporal lobe epilepsy is related to mesial temporal sclerosis. Epilepsy Res. 2000; 39:121-5.
Reid CA, Berkovic SF, Petrou S. Mechanisms of human inherited epilepsies. Prog Neurobiol.
2009; 87:41-57.
Rich SS, Annegers JF, Hauser WA et al. Complex segregation analysis of febrile convulsions.
Am J Hum Genet. 1987; 41:249-57.
Sanchez-Gistau V, Sugranyes G, Baillés E. Is major depressive disorder specifically associated with mesial temporal sclerosis? Epilepsia. 2012; 53:386–392.
Sawrie SM, Martin RC, Knowlton R et al. Relationships among hippocampal volumetry, proton magnetic resonance spectroscopy, and verbal memory in temporal lobe epilepsy.
Epilepsia. 2001; 42:1403-7.
Saygi S, Spencer SS, Scheyer R et al. Differentiation of temporal lobe ictal behavior associated with hippocampal sclerosis and tumors of temporal lobe. Epilepsia. 1994;
35:737-42.
Scantlebury MH, Heida JG. Febrile seizures and temporal lobe epileptogenesis. Epilepsy Res.
2010; 89:27-33.
Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997; 120:479-90.
Schulte U, Thumfart JO, Klöcker N. The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles into
presynaptic Kv1 channels and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron. 2006; 49:697-706.
22 Semah F, Picot MC, Adam C et al. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic
factor for recurrence?. Neurology. 1998; 51:1256-62.
Senechal KR, Thaller C, Noebels JL. ADPEAF mutations reduce levels of secreted LGI1, a putative tumor suppressor protein linked to epilepsy. Hum Mol Genet. 2005; 14:1613-20.
Sommer W: Erkrankung des Ammon´s Horn als ätiologisches Moment der Epilepsien. Arch Psychiatr Nurs 1880; 10:631-675
Sperling MR, Lieb JP, Engel J Jr et al. Prognostic significance of independent auras in temporal lobe seizures. Epilepsia. 1989; 30:322-31.
Stanhope JM, Brody JA, Brink E et al. Convulsions among the Chamorro people of Guam, Mariana islands II Febrile convulsions. Am J Epidemiol. 1972; 95:299-304.
Suga S, Suzuki K, Ihira M et al. Clinical characteristics of febrile convulsions during primary HHV-6 infection. Arch Dis Child. 2000; 82:62-6.
Sugawara T, Tsurubuchi Y, Agarwala KL et al. A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)12 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:6384-9.
Sutula T, He XX, Cavazos J et al. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity. Science. 1988; 239:1147-50.
Tan NC, Mulley JC, Berkovic SF. Genetic association studies in epilepsy: "the truth is out there". Epilepsia. 2004; 45:1429-42.
Tarkka R, Pääkkö E, Pyhtinen J et al. Febrile seizures and mesial temporal sclerosis: No association in a long-term follow-up study. Neurology. 2003; 60:215-8.
Theodore WH, Porter RJ, Penry JK. Complex partial seizures: clinical characteristics and differential diagnosis. Neurology. 1983; 33:1115-21.
Tsuboi T, Endo S. Genetic studies of febrile convulsions: analysis of twin and family data.
Epilepsy Res Suppl. 1991; 4:119-28.
Tsuboi T. Epidemiology of febrile and afebrile convulsions in children in Japan. Neurology.
1984; 34:175-81.
Tsuboi T. Genetic aspects of febrile convulsions. Hum Genet. 1977; 38:169-73.
Valente KD, Busatto Filho G. Depression and temporal lobe epilepsy represent an
epiphenomenon sharing similar neural networks: clinical and brain structural evidences.
Arq Neuropsiquiatr. 2013; 71:183-90.
Vestergaard M, Pedersen CB, Sidenius P et al. The long-term risk of epilepsy after febrile seizures in susceptible subgroups. Am J Epidemiol. 2007; 165:911-8.
Vestergaard M, Basso O, Henriksen TB et al. Risk factors for febrile convulsions.
Epidemiology. 2002; 13:282-7.
Villanueva V, Serratosa JM. Temporal lobe epilepsy: clinical semiology and age at onset.
Epileptic Disord. 2005; 7:83-90.
Wallace RH, Hodgson BL, Grinton BE et al. Sodium channel alpha1-subunit mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy and infantile spasms. Neurology. 2003; 61:765-9.
Wieser HG, ILAE Commission on Neurosurgery of Epilepsy. ILAE Commission Report Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsia. 2004; 45:695-714.
Wieshmann UC, Larkin D, Varma T et al. Predictors of outcome after temporal lobectomy for refractory temporal lobe epilepsy. Acta Neurol Scand. 2008; 118:306-12.
Winawer MR, Ottman R, Hauser WA et al. Autosomal dominant partial epilepsy with auditory features: defining the phenotype. Neurology. 2000; 54:2173-6.
Yen DJ, Su MS, Yiu CH et al. Ictal speech manifestations in temporal lobe epilepsy: a video- EEG study. Epilepsia. 1996; 37:45-9.
Zarrelli MM, Beghi E, Rocca WA et al. Incidence of epileptic syndromes in Rochester, Minnesota: 1980-1984. Epilepsia. 1999; 40 :1708-14.
