Laks og antibiotika
En historisk studie av norsk oppdrettslaks med fokus på antibiotikabruk i perioden 1985-1994,
ved Avdeling for samfunnsmedisin og global helse, Institutt for helse og samfunn, UIO
[Esther Carina Korsmo, kull høst 2016]
Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO
[05.02.2021]
II
Laks og antibiotika
En historisk studie av norsk oppdrettslaks med fokus på antibiotikabruk
fra 1985-1994, ved Avdeling for samfunnsmedisin og global helse, Institutt
for helse og samfunn, UIO
III
© Esther C. Korsmo 2021
Tittel: «Laks og antibiotika» Avdeling for samfunnsmedisin og global helse, Oslo universitetssykehus
Forfatter: Esther Carina Korsmo Trykk:
IV
Abstract
Background
Antibiotic resistance has been a challenge ever since humans started using antibiotics. The mechanisms of resistance are many, and increased use of antibiotics is the main driver for resistance. The fact that antibiotic use in animals affect humans are well established and the fight against resistance is interdisciplinary. In Norway, the use of antibiotics has been low and the use of antibiotics as a growth promoter was banned sometime in the 80’s.
Objective
This paper aims to enlighten the issues around the Norwegian salmon farming business and the veterinarians approach to the issues with diseases and antibiotic use in a ten year period from 1985. Did the veterinarians focus change through the time period in question?
Method
Review of literature and reference books was used to describe the field of antibiotic
resistance. A search through the Norwegian veterinary journal (Norsk veterinærtidsskrift), a documentary from NRK, and newspapers was used to mirror the attitudes of the period.
Conclusion
In the beginning of the time period in question the focus was mainly on the issue of diseases.
Over time, the main focus shift to matters of antibiotic resistance, environmental effects, and preventive measures
V
Sammendrag
Bakgrunn
Antibiotikaresistens har vært en utfordring så lenge antibiotika har vært brukt av oss
mennesker. Mekanismene for resistens er mange og økt forbruk av antibiotika er den største driveren for utvikling av resistens. At antibiotikabruk til dyr også påvirker oss mennesker er etterhvert godt kjent og kampen mot antibiotikaresistens er tverrfaglig. I Norge har forbruket vært lavt, og bruk av antibiotika som vekstfremmer ble forbudt en gang på 80-tallet.
Hensikt
Oppgavens hensikt er å belyse problematikken rundt lakseoppdrettet og veterinærenes tilnærming til næringens utfordringer med sykdommer og antibiotikabruk i en ti års periode fra 1985. Endret veterinærenes fokus seg gjennom den aktuelle perioden?
Metode
Litteratursøk i artikkeldatabaser og referanselitteratur ble brukt for å belyse
antibiotikaresistens som tema. Gjennomgang av Norsk veterinærtidsskrift, en dokumentar fra NRK og aviser fra den aktuelle perioden ble brukt for å gjenspeile datidens fokus.
Konklusjon
Fokuset var i begynnelsen preget av sykdomsproblematikken og flyttet seg gradvis over til andre temaer som antibiotikaresistens, miljøpåvirkning og forebygging.
VI
Forord
Denne oppgaven fokuserer hovedsakling på diskusjonen blant veterinærvesenet rundt oppdrettslaksen og antibiotikaforbruket i perioden 1985-1994. Valget av denne oppgaven startet med at jeg ønsket å skrive en oppgave der jeg kunne kombinere min tidligere
utdanning som veterinær med nåværende utdanningsløp på medisin. At veterinærer har gjort en formidabel innsats med å redusere antibiotikabruk gjennom de siste tiårene er kjent og muligheten for å fordype seg litt i en bit av dette virket derfor interessant. Min veileder Anne Helene Kveim Lie foreslo først å skrive en oppgave som tok for seg antibiotikabruk i
veterinærmedisin fra etterkrigstiden fram til i dag, med fokus på holdninger blant veterinærer og hvordan enkelte større rapporter om antibiotikaresistens førte til endringer både i
holdninger og i praksis. På grunn av utbruddet av Covid-19 som rammet Norge iløpet av våren 2020 ble det dessverre ikke gitt anleding til å få tilgang til tidsskrifter langt nok tilbake i tid til å kunne gjennomføre dette. Oppgaven ble derfor spisset til å omhandle lakseoppdrettet i en ti års periode fra 1985, som er en veldig interessant periode i denne næringens historie.
Selv innhenting av data fra denne mer begrensede perioden har vært utfordrende siden en god del ikke er digitalisert og Covid-19 har begrenset muligheten for fysisk oppmøte der analoge kopier finnes. Flere forsøk på å oppnå kontakt med relevante fagpersoner fra den aktuelle tiden ble også uten resultat. På grunn av forsinket oppstart på oppgaven ble det uansett for lite tid til å søke om godkjenning fra Norsk senter for forskningsdata slik at jeg kunne bruke intervju og sitere direkte, oppgaven baserer seg derfor kun på publiserte artikler i tidsskrift, en dokumentar fra NRK og digitaliserte avisartikler.
Oppgaven består av to deler.
• Første del vil omhandle antibiotikaresistens, behandling av laks og hvordan vi ser for oss at dette påvirker oss mennesker.
• Andre del vil ta for seg diskusjonen i veterinærtidsskriftet og media og presentere hvordan fagpersoner så på oppdrettsnæringen i perspektiv av antibiotikabruk.
Jeg vil gjerne takke min veileder Anne Helene Kveim Lie for god veiledning og støtte underveis.
VII
Forkortelser og begreper
ILA = Infeksiøs lakseanemi, skyldes et orthomyxovirus
Hitrasjuke = Kaldtvannsvibriose, skyldes bakterien Vibrio salmonicida Vibriose = Infeksjon med Vibrio anguillarum
Furunkulose = Infeksjon med Aeromonas salmonicida subsp salmonicida NVT = Norsk veterinærtidsskrift
NVH = Norges veterinærhøgskole MRL = Maximum residue limit Døgngrad = Temperatur x antall døgn
MIC = Minimum inhibitory consentration VESO = Veterinærmedisinsk oppdragssenter
VIII
Innholdsfortegnelse
1 Introduksjon 2 Metode
2.1 Introduksjon 2.2 Bakgrunn 2.3 Hoveddel
3 Bakgrunn
3.1 Antibiotikaresistens teori
3.2 Antibiotika i akvakultur og human påvirkning 3.3 Antibiotikaresistens i historisk perspektiv 3.4 Behandlingsmetoder hos oppdrettslaks 3.5 Antibiotikabruk til laks i Norge
4 Hoveddel, Lakseoppdrettet 1985-94
4.1 Sykdomsproblematikken 4.2 Antibiotikaforbruket 4.3 Miljø og resistens 4.4 Vaksiner
5 Konklusjon
6 Litteraturliste
1
1 Introduksjon
Antibiotikabruk i dyrehold har vært et diskusjonstema som har engasjert fagpersoner fra en rekke ulike fagfelt, deriblant også yrker som ofte har et mer humanmedisinsk perspektiv. Vi kan flere steder lese historiske gjennomganger av antibiotikabruk, både rettet mot
sykdomsbehandling og i form av antibiotika som vekstfremmere. Typisk omhandler disse tekstene perioden fra 1940-tallet og framover, men noen er også fra nyere tid (1; 2; 3; 4; 5; 6;
7; 8; 9; 10). Felles for disse er at de fokuserer på antibiotikabruken i landbaserte dyrehold, deriblant en norsk artikkel som tar for seg introduksjonen av antibiotika i norsk
melkeproduksjon på 40- og 50-tallet (11)
Historisk forskning innen akvakulturen er på sin side et område der lite foreløpig er gjort. Det er skrevet en artikkel som tar for seg årene 2000-2017 i sveitsisk akvakultur (12) og en historisk review av fiskevaksiner (13). I tillegg har noen tatt for seg globale trender i
antimikrobielle midler og sett på bruken de nyere årene (14). Heller ikke på norsk har vi noe særlig å komme med i denne sammenhengen og utover rapporter som NORM/NORM-VET som tar for seg antibiotikabruken i rene tall og fakta er det lite historisk å snakke om. Det finnes derimot et par artikler som tar for seg samfunnets holdninger til, forbruk av og rykte til oppdrettslaksen, men disse ser ikke primært på problemstillingen i et historisk perspektiv selv om disse aspektene typisk bygges opp over tid (15; 16). Det foreligger også en
doktorgradsavhandling knyttet til Universitetet i Bergen som kunne vært av interesse. Denne tar for seg antibakterielle midler i norsk akvakultur opp mot restanalyser og miljøpåvirkning.
Denne foreligger kun som fysisk versjon og var derfor ikke tilgjengelig for gjennomlesning i forbindelse med denne oppgaven (17).
Veterinæren var førstelinja i kampen mot sykdomsproblematikken som florerte i denne nye næringen. Det er derfor interessant å undersøke hvordan veterinærvesenet tilnærmet seg denne utfordringen og se på hvilke tema som opptok datidens veterinærer. Skjedde det en endring i fokus gjennom perioden? Enkelte innspill fra media bidrar til å å skape kontekst rundt temaene.
2
2 Metode
2.1 Introduksjon
For å finne fram til artikler og litteratur til denne delen ble bibliotekar tilknyttet
Universitetetsbiblioteket i Oslo kontaktet. Etter råd derfra ble det gjort målrettede søk i Pubmed, Scopus og ORIA. Liste over søkeord er listet opp under. Ved utvalg av artikler og annet materiell ble det lagt vekt på at de skulle omhandle antibiotika eller antimikrobielle midler brukt i ulike grener innen veterinærmedisin særlig med fokus på å finne noe fra matproduserende dyr. I tillegg skulle de ha et element av historisk fremstilling av temaet.
I retrospekt ser jeg at jeg tidligere burde søkt hjelp fra bibliotekar eller veileder med tanke på å søke etter historiske studier.
Søkeord: ORIA:
Antibiotika AND akvakultur
Antibiotika AND historisk OR historie Antibiotika AND agrikultur
Antibiotika AND havbruk SCOPUS og pubmed:
(Aquaculture OR aqua-culture OR salmon OR “farmed fish”) AND (antibiotic OR antibiotics OR antibacterial OR anti-bacteria OR antimicrobial OR anti-microbial) AND (historic OR history)
(agriculture OR livestock OR veterinary OR "farm
animals") AND (antibiotic OR antibiotics OR antibacterial OR anti-bacterial OR antimicrobial OR anti- microbial) AND (historic OR history))
(aquaculture OR aqua-culture OR salmon OR “farmed AND fish”) AND ("growth promoters" OR "growth promoters")
2.2 Bakgrunn
For å skape en ramme rundt temaet som skal presenteres i hoveddelen var ønsket å gi leseren en innføring i noen generelle emner som er relevante for denne oppgaven. Når oppgaven tar
3 for seg antibiotikabruk til laks og holdninger til dette i en tiårs periode fra 1985 så er det et tema valgt med dagens resistensproblematikk i bakhodet. Å gi leseren en kort innføring, eller kanskje snarere en oppfrisking for de fleste leserne, i hva antibiotikaresistens er og hvordan det kan oppstå virket derfor naturlig. Videre vil antakelig antibiotikaresistensens historie være mindre kjent for mange og en kort innføring i denne danner et interessant bakteppe for
oppgaven.
Kunnskapen om hvordan antibiotikabruk og resistensutvikling i akvatiske miljøer påvirker oss mennesker er helt sentralt for oppgavens relevans. Derfor har jeg valgt å presentere dette temaet ganske grundig.
For å innhente data til disse emnene ble både googlesøk og søk i databaser som pubmed og Elsevier/ScienceDirect utført. Ved gjennomlesing av artikler funnet i disse søkene fant jeg også videre relevante artikler i kildelistene. Artikler fra en rekke fagtidsskrifter er med, deriblant Journal of antimicrobial chemotherapy og Environmental microbiology. Blant artiklene finnes både artikler som kan regnes som primærkilde der artikkelen selv har
fremskaffet nye data og reviewartikler og andre som vil regnes som sekundærkilder. I tillegg har også veileder bidratt med enkelte artikler og annen litteratur som også er tatt med i oppgaven. Oppgaven er ikke et forsøk på å gi en fullstendig gjennomgang av all litteratur på disse områdene, men å gi en oversikt basert på et utvalg av artikler. Alle artiklene kommer fra databaser eller fagtidsskrift som regnes som seriøse og trygge kilder. Ved valg av nettsider for innhenting av data er det forsøkt å holde dette til nettsider som ansees å være troverdige. Liste over søkeord finnes under.
Med tanke på at leserne av denne oppgaven ikke nødvendigvis har bakgrunn innen
veterinærmedisin eller akvakultur vil en kort introduksjon i hvordan behandling av akvatiske produksjonsdyr foregår gi en større forståelse av det arbeidet som ligger bak tallene presentert i oppgaven. Denne delen av oppgaven er i stor grad basert på egen kunnskap fra min
utdanning til veterinær ved Norges veterinærhøgskole.
4
Til sist presenteres en enkel statistikk over antibiotikaforbruk og biomasse laks produsert i Norge fra 1981 til 2019. Dette visualiserer på en god måte resultatene av de tiltakene og den innsatsen som ble gjort i næringens startfase, og gir en visuell forklaring på hvorfor årene 1985-1994 er valgt som fokusområde. Informasjon om denne delen er innhentet fra NORM/NORM-VET rapporten fra 2019.
Søkeordliste:
Antibiotic AND resistance AND aquaculture AND human
“Antibiotic use” AND resistance Aquaculture AND antibiotics
Aquaculture AND history AND antibiotics History AND antibiotics
History AND syphilis Psudomonas AND resistance Antibiotic AND resistance Vaksinering av laks Behandling av laks
2.3 Hoveddel
For å reflektere datidens fokus i veterinærvesenet ble en gjennomgang av Norsk
veterinærtidsskrift årgang 97-106 (år 1985-1994) gjennomgått. Dette er utgaver som ikke finnes i digitalisert form og fysiske kopier av disse bladene ble gjennomgått på
Nasjonalbiblioteket. For å plukke ut relevante artikler ble hver enkelt utgaves
innholdsfortegnelse gjennomlest og relevante artikler kopiert. Alle artikler som omhandlet oppdrettsnæringen ble vurdert. Artikler som omhandlet antibiotikabruk, vaksiner og
sykdomsproblematikk ble inkludert. Det ble likevel begrenset til å utelukke artikler som kun omhandlet virus-, parasitt-, sopp- eller miljøbetingede sykdommer der disse ikke var omtalt som et ledd i potensiell risikofaktor for utvikling av bakteriell sykdom. Flere artikler som
5 omhandlet ILA ble også inkudert selv om dette er en viral sykdom og derfor ikke behandles med antibiotika, men det ble gjennomført en rekke tiltak mot dette viruset med god effekt som viser at miljøtiltak og forebygging kan være effektivt. Å velge Norsk veterinærtidsskrift som hovedkilde til informasjon gir et godt bilde på veterinærvesenets fokus siden dette er
veterinærenes hovedtidsskrift i Norge. Det vil likevel ha sine begrensninger da den hverdagslige diskusjonen kolleger mellom vanskelig kommer til i denne typen fora.
I tillegg ble det gjort søk etter relevante artikler i Lofotposten ved å gå gjennom alle artikler der ordet laks er nevnt i det gitte tidsrom, dette ble gjort elektronisk i Nasjonalbibliotekets samlinger. Dette vil på ingen måte utgjøre en komplett gjennomgang av datidens medier i sin omtale av dette temaet, men Lofotposten er en lokalavis som dekker store deler av de
områdene som drev med lakseoppdrett og gir derfor et visst inntrykk av hva
lokalbefolkningen og næringen fokuserte på i tidsperioden. Ønsket var å også innhente artikler fra landsdekkende aviser som Aftenposten og Dagbladet, men disse krevde spesiell tilgang via bibliotek som har vært utfordrende å få arrangert på grunn av restriksjoner rundt Covid-19. Tidsmessig ble det også vurdert å bli altfor omfattende å utføre en helhetlig gjennomgang av disse mediene med tanke på rammene som er gitt for gjennomføring av denne oppgaven. Utover dette hadde også veileder tilgang på en dokumentar som ble sendt på NRK i 1988 der en rekke fagpersoner uttaler seg om næringen. Denne er brukt for å bidra til et helhetlig bilde av tidsperioden.
6
3 Bakgrunn
3.1 Antibiotikaresistens teori
Bakterier kan uttrykke resistens mot antibiotika på bakgrunn av flere ulike mekanismer. Noen bakterier kan være iboende motstandsdyktige ved at de for eksempel ikke uttrykker det målproteinet det gitte antibiotikum retter seg mot, eller overflaten kan være dekket av membraner eller overflatestoffer som skjuler målmolekylene (18; 19). (fig 1) Dette kaller vi gjerne «naturlig resistens» og er ikke et nytt fenomen (20; 19). Denne formen for resistens er forutsigbar og man kan uten videre undersøkelser ta hensyn til den ved valg av antibiotika dersom agens i en gitt infeksjon er kjent (19). Et eksempel på en mikrobe med naturlig resistens er Pseudomonas aeruginosa. Denne bakterien viser resistens mot en rekke
antibiotika ved å ha lav permeabilitet i yttermembranen, uttrykk av rikelig med pumper som fjerner antibiotika fra cellen og produksjon av enzymer som inaktiverer antibiotika. I tillegg har denne bakterien potensiale til å uttrykke både adaptive og tilegnede resistensmekanismer.
(21)
Mer redd er man for den ervervede resistensen som vi ser en stadig økning av på verdensbasis. Mekanismene er mange og kan oppstå på ulike måter. Tilegning av nye genetiske egenskaper kan oppstå enten ved spontan mutasjon av gener eller ved DNA- overføring av resistensgener mellom bakterier (22). Denne overføringen kan skje mellom bakterier av samme art eller mellom ulike bakteriearter (23) ved hjelp av genetiske elementer kalt transposoner, integroner og R-plasmider (24). Overføringen skjer oftest mellom bakterier av samme art, eller mellom nært beslektede arter (25). I tillegg kan også resistensgener som til vanlig ligger latent i bakteriene bli hentet frem og aktivert når bakterien utsettes for
antibiotika (25).
Resistensmekanismene kan deles inn i tre hovedkategorier:
7
• modifisering av målmolekyler, for eksempel overflatemolekyler, som endres slik at antibiotika ikke lenger fester så godt til bakterien.
• redusert akkumulering av antibiotika i bakterien gjennom to mekanismer
• redusert opptak
• økt utskillelse av antibiotika
• enzymatisk inaktivering der bakterien uttrykker enzymer som kan bryte ned antibiotika. (18)
Det er ingen tvil om at antibiotikabruk er en sterk driver for resistensutvikling (23). Når man bruker antibiotika vil de sensitive bakteriene dø ut og hvis det er bakterier som har
resistensgener tilstede vil de kunne få anleding til å blomstre opp og gjennom seleksjon danne grunnlaget for nye, mer resistente stammer av bakterien. Antibiotikabruk vil også være en driver for overføring av resistensgener mellom bakterier (25). Det er særlig ved feilbruk eller overforbruk av antibiotika vi ser denne effekten (23). Resistensutviklingen begrenser seg dessverre ikke til kun det individet som blir behandlet med antibiotika, men vil kunne krysse over til andre individer av samme art og også til andre arter (23).
3.2 Antibiotika i akvakultur og human påvirkning
Effekten på oss mennesker av antibiotikabruk i akvakultur er i liten grad kartlagt. Det er likevel grunn til å anta at effekten kan være betydelig, noe som vil bli forsøkt belyst i dette kapittelet.
Det er sett en økning i resistens hos fiskepatogener og flere av disse bakteriene er antatt å ha svært plastiske og mobile plasmider. Teorien fremstår som styrket idet man finner plasmider i landbaserte patogener med svært stor likhet med profilene man ser hos fiskepatogener.
Akvatiske miljøer og akuakulturen kan på den måten være et reservoir for antibiotikaresistens som kan påvirke flere ulike økosystemer (26).
8
Det er utført kartlegging av forekomst av en rekke resistensgener. Etter DNA-sekvensering ser man at enkelte av disse er identiske, eller med nærmest ubetydelige forskjeller, på tvers av en rekke bakteriearter og økosystemer. Den kliniske betydningen av denne utbredelsen er i mindre grad studert, men funnene er i seg selv interessante. Noen av disse funnene vil nå bli presentert.
• Sulfonamidresistens. Resistensgenet sulII har blitt isolert fra R-plasmider fra en rekke ulike bakterier og habitater. Hos mennesker er den funnet i Vibrio cholera, Salmonella og Escherichia coli. Hos våre produksjonsdyr på land har man funnet den i E. coli hos gris og hos Pasteurella/Mannheimia hos drøvtyggere. Mer interessant i denne oppgavens sammenheng er at man også har funnet den i Aeromonas
salmonicida fra atlantisk laks. Til og med i bakterier som angriper planter er dette genet funnet (24).
• Aminoglycosidresistens. Resistens mot aminoglycosider er forårsaket av gener som koder for enzymer som endrer aminoglycosidmolekylet. For eksempel finner man resistensgenet aadA1 i E. coli fra både humane isolater og fra domestiserte fugler, man finner det også i Salmonella hos villfugl og fra fiskepatogenet A. salmonicida. StrA- strB genparet er et annet eksempel på resistensgener man finner i bakterier fra ulike miljøer. Man kan finne dette genparet i bakterieisolater fra mennesker, dyr, planter og fisk (24).
• Tetrasyklinresistens. Resistens mot tetrasykliner forårsakes av pumper i gram negative bakteriers indre cellemembran. Dette medfører en lavere intracellulær
konentrasjon av tetracyklin i bakteriens cytoplasma. Tet A, B og C er de mest studerte determinantene for tetrasyklinresistens. Tet A er funnet i klinisk relevante bakterier både i mennesker, dyr og i fiskepatogenet A. salmonicida. Tet B er den mest utbredte og er funnet i 20 forskjellige gram negative genera. Tet C sekvenser fra Salmonella og i fiskepatogener viser seg også å være relaterte noe som indikerer overføring av DNA- fragmenter (24).
9 Med en så utbredt forekomst av disse resistensgenene er det lett å forestille seg at også andre resistensgener kan krysse arts og økosystemgrenser, enten det skjer like universelt som vi har sett her eller begrenset til færre arter eller økosystemer. Det er uansett grunn til å ta denne trusselen på alvor og tenke globalt i kampen mot antibiotikaresisten.
Videre kan man også se på hvordan mennesker blir eksponert for antibiotika og
antibiotikaresistente bakterier relatert til akvakulturen. Disse eksponeringsveiene kan deles i tre hovedkategorier (27):
• Yrkesrelatert eksponering. Denne kategorien inkluderer alle som kommer i direkte kontakt med antibiotika eller antibiotikabehandlet fisk. Fra dem som produserer antibiotika og blander antibiotika i fiskefôret, de som håndterer fôret i forbindelse med mating av fisken, og til de som flytter og slakter fisken som har blitt behandlet. Alle disse risikerer å bli utsatt for antibiotika som kan virke som en driver for
resistensutvikling i humane bakterier og de risikerer å bli utsatt for andre bakterier som kan ha resistensgener og som kan ha potensialet til å overføre disse genene til humane bakterier (27).
• Eksponering via konsum. I denne kategorien inkuderes både konsum av mat med rester av antibiotika, men også næringsmidler kontaminert med resistente bakterier. I tillegg vil også konsum av vann forurenset med antibiotika utgjøre en risiko.
Problemet er reelt i deler av verden der kontrollen med næringsmidler ikke er god nok for eksempel i Kina. Der ser man til dels stor forekomst av legemiddelrester i
akvatiske produkter ment for konsum, deriblant også antibiotika som er forbudt i produksjon av næringsmidler slik som kloramfenikol (27). En annen studie fra Kina fant også antibiotika som kun brukes i veterinærmedisin i urinprøver fra barn,
deriblant tetrasykliner som vil påvirke utvikling av tenner og skjellett (28). Dette viser betydningen av å ha et godt regelverk rundt behandling, og effektive kontroller av animalske produkter ment for konsum.
• Eksponering via miljø. Den siste veien er via miljø, da gjerne knyttet til annen aktivitet og bruk av vann enn til konsum. Dette vil være et særlig problem der det er tett mellom menneskelige aktiviteter og akvakultur der større mengder antibiotika blir brukt. Stort forbruk av antibiotika i akvakultur vil medføre økte konsentrasjoner av
10
antibiotika i vann og sedimenter som vil utgjøre et seleksjonspress i retning av resistente bakterier (28; 27).
I tillegg til risiko for utvikling av antibiotikaresistens utgjør eksponering for antibiotika, også i subterapeutiske doser, en risiko for utvikling av allergi og andre helseskadelige effekter som kan være vanskelige å utrede fordi man ikke alltid er kjent med eksponeringen for antibiotika (27).
3.3 Antibiotikaresistens i historisk perspektiv
Antibiotika og resistens i den preantibiotiske æra
Lenge før Alexander Fleming ved en tilfeldighet oppdaget penicillinet i 1928 ble remedier som inneholder antibiotiske stoffer brukt for å behandle infeksjoner. Både urter, planter, honning og spesielle typer jord er beskrevet brukt i ulike oldtidssamfunn. I oldtidens Egypt, Kina, Roma og Hellas ble muggent brød brukt ganske suksessfullt for å behandle åpne sår.
Man finner også spor av tetrasykliner i knokler funnet i Nubia fra tiden da Roma okkuperte Egypt. Kilden til tetracyklinet som ble brukt på denne tiden er et mysterie.
Flere av remediene brukt i oldtiden har blitt undersøkt med moderne vitenskapelige metoder og det har ført til oppdagelsen av en rekke antimikrobielle stoffer. Menneskets kamp mot infeksjoner er i så måte ikke noe nytt, men strekker seg langt tilbake i tid til lenge før man visste noe om bakterier og hva som gjorde at remediene hadde effekt. I likhet med at antibiotikaens historie starter lenge før den moderne antibiotikaens æra starter også antibiotikaresistensens historie langt tilbake i tid (29; 30; 31).
Den antibiotiske æra
I begynnelsen av 1900-tallet begynte en vitenskapelig og målrettet leting etter antimikrobielle stoffer som kunne kurere datidens store utfordringer med infeksjoner. Blant de første
antimikrobielle stoffene som kom på markedet er et derivat av organoarsenikk. Dette middelet
11 ble brukt i behandling av syfilis, som helt siden de første beskrevne tilfellene på slutten av 1400-tallet hadde florert i Europa (32). Legemiddelet gikk under navnet Salvosartan og var både tungvint å bruke og hadde mye bivirkninger, men sett i forhold til kvikksølvsaltene de hadde brukt tidligere var den nye behandlingen både mer effektig og mer skånsom.
Salvosartan var fram til penicillin kom på markedet på 40-tallet det mest forskrevne legemiddelet. (31; 29).
På 30-tallet så sulfa-preparatene dagens lys. Sulfanilamide som er det aktive stoffet var allerede i utbredt bruk i fargeindustrien og kunne derfor ikke patenteres. Mange
legemiddelfirma utviklet derfor sine egne sulfa-preparater og stoffet var i utbredt bruk. Denne utbredte produksjonen og bruken gjenspeiles i en svært utbredt resistens mot disse
preparatene (31; 30).
Da penicillinet kom på markedet på 40-tallet revolusjonerte det den medisinske verden og førte til en langt bedre overlevelse ved infeksjoner enn man hadde tidligere (31). Gjennom andre verdenskrig reddet dette nye legemiddelet utallige mennesker fra å dø av infeksjoner etter skader de hadde fått på slagmarken (29). Det åpnet også for nye muligheter innen kirurgisk behandling som inntil da var forbundet med stor risiko for infeksjoner og død. Til tross for at det ikke tok mange årene fra penicillinet ble tatt i bruk til man så de første tilfellene av resistens fortsatte en utbredt bruk av penicillin og etterhvert andre antibiotikum uten at resistensproblematikken ble tatt på alvor. Aleksander Fleming var selv en av de første som advarte mot resistensutvikling mot penicillin hvis man brukte det på feil måte (33).
50- og 60-tallet bekrives gjerne som «the golden age» for antibiotika og en rekke nye antibiotika så dagens lys i denne perioden. Flere uttrykte en tro på at infeksjoner ville bli utryddet ved hjelp av antibiotika, men stadig mer resistens mot antibiotika og en nedgang i nyoppdagete antibiotika utover 70-tallet gjorde det klart at kampen mot bakteriene var langt fra over (figur 1) (31; 30).
12
Figur 1: Tidslinje for et utvalg antibiotika tatt i bruk (over) og når resistens ble oppdaget (under). Data hentet fra Centers for disease control and prevention (CDC).
Antibiotikabruk ble også utbredt i dyrehold i etterkrigsårene. Behovet for å produsere mat til befolkningen var stor i mange land etter flere år med krig og mangel. Intensiveringen av dyreholdet medførte økt smittepress og antibiotika ble en enkel og relativt sett billig måte å forebygge infeksjoner i tillegg til at antibiotikaen også virket vekstfremmende. Antibiotika ble i så måte brukt for å kompensere for dårlige miljøforhold i fjøs og andre dyrehold (1; 34).
Diskusjonen om hvorvidt antibiotikabruk hos dyr kunne føre til resistens hos mennesker raste, og det ble etterhvert klart at dette var et reelt problem. Antibiotika for forebygging og
vekstfremming hos dyr ble derfor mange steder begrenset til å omfatte antibiotika som ikke var i bruk humant (34), men det skulle vise seg at heller ikke denne begrensningen var nok til å hindre resistensutvikling mot flere viktige antibiotika brukt til mennesker. Fortsatt er det i mange land utbredt bruk av antibiotika som vekstfremmer til dyr, mens EU forbød denne praksisen i 1998. I Norge innførte næringen et selvpålagt forbud mot antibakterielle vekstfremmere allerede i 1995 (35).
Vi vet at all bruk av antibiotika både til dyr og mennesker bidrar til resistensutvikling på tvers av arter (23). «One health» er et initiativ fra Verdens helseorganisasjon (WHO) der man anerkjenner at dyr og mennesker er knyttet til hverandre og deler samme miljø. «One health»
retter seg mot å jobbe tverrfagling med utfordringer knyttet til bl.a antibiotikaresistens (36).
13 Norge har gjennom sine lover og forskrifter lagt til grunn en føre var holdning når det
kommer til miljørettet helsevern (37). Dersom det er grunn til å tro at noe kan være skadelig for mennesker bør man avstå fra praksisen til mer dokumentasjon foreligger.
3.4 Behandlingsmetoder hos oppdrettslaks
Lakserøkt har sine helt særegne utfordringer som følger med hold av et akvatisk dyr i store merder med mange tusen individer. Når så mange individer lever så tett sammen vil
smittepresset være betydelig. Behandling av disse dyrene er også en særegen utfordring og metodene varierte og har alle sine fordeler og ulemper.
• Medisinsk fôr er en enkel måte å distribuere et legemiddel til fisken i merda. Fisken skal ha mat uansett og fôring med medisinsk fôr i stedenfor ikke-medisinsk fôr utgjør ikke en betydelig større arbeidsmengde. Det vil imidlertid være visse utfordringer knyttet til at også frisk fisk blir behandlet og at syk fisk ofte har dårligere matlyst og dermed får i seg lavere doser av legemiddel enn de friske fiskene. I tillegg vil endel av det medisinske fôret ikke bli spist av laksen, men synke ned forbi merda og spises av annen fisk eller bli en del av bunnfallet i området rundt merda. Begge deler medfører negative miljøpåvirkninger og fare for resistensutvikling i økosystemet
• Badebehandling er en annen metode som er brukt. Enten ved å forflytte fisken over i kar for behandlig og siden slippe dem tilbake eller ved å redusere volumet av merda og trekke en helpresenning utenpå slik at man kan ha medisin i vannet i merda. For å få tilstrekkelige doser i vannet fisken svømmer i brukes store mengder legemiddel, resten av legemiddelet som ikke tas opp av fisken vil etter behandlingen slippe fri i miljøet. Typisk skiller dette seg fra dyppbehandling ved at fisken svømmer i medisinløsningen i lenger tid.
• Dyppbehandling er på mange måter tilsvarende badebehandling, men her er gjerne konsentrasjonene av legemiddel høyere og fisken slippes oppi et kar med legemiddel i mye kortere tid.
14
• Individuell behandling brukes også i lakseoppdrettet blant annet ved vaksinering av fisken. Dette utgjør en stressfaktor for fisken med transport, bedøvelse og injeksjon. I tillegg kan man se bivirkninger hos fisken etter vaksiner, som sammenvoksninger, vekstforstyrrelser/skjellettforandringer, melanindeponering i kjøttet og
immunreaksjoner (38). Det er også ressurskrevende arbeid. Faren for forurensning av miljøet er derimot liten og man sikrer også at alle individer får en tilstrekkelig dose til å oppnå respons.
3.5 Antibiotikabruk til laks i Norge
Antibiotikabruken i Norge har blitt redusert drastisk fra midten av 80-tallet til i dag. Både human- og veterinærmedisinsk har det blitt lagt ned innsats i å redusere forbruket og en stor del av reduksjonen vi ser er det laksenæringen som står for. I 1987 nådde laksenæringen en topp i bruk av antibiotika med 48 tonn antibiotika fordelt på 50.000 tonn laks. I 2019 var forbruket på 222 kg antibiotika fordelt på ca 1,35 millioner tonn laks (fiskehelserapporten 2019) (figur 2) Dette er en reduksjon på 99% og altså ca 47,8 tonn mindre antibiotika brukt.
Figur 2 Forbruk av antibiotika i fiskeoppdrett og tonn laks produsert i perrioden 1981-2019. Gjengitt med tillatelse fra NORM/NORM-VET 2019 (39)
15 Vi ser av figuren at til tross for en nærmest eksplosiv vekst i denne næringen har man klart å få kontroll på bruken av antibiotika og nivået er i dag på et svært lavt nivå. Denne oppgaven vil ta for seg en ti års periode i det vi ser av figuren er en periode med store endringer.
16
4 Hoveddel, Lakseoppdrettet 1985-94
4.1 Sykdomsproblematikken
I takt med at oppdrettsnæringen utover 80-tallet opplevde en eksplosiv vekst ble
sykdomsproblematikken stadig mer aktuell og næringen opplevde store utfordringer med dette. Det var særlig de bakterielle sykdommene som ga problemer (40) og i et anlegg som kunne ha opptil en million individer var det gode vilkår for spreding av sykdom når smitte ble introdusert (41). Det er lett å se for seg at konsekvensene av smitte var store og at næringen var bekymret for denne utviklingen og ønsket løsninger. Det kan virke som et paradoks at det til tross for stadige sykdomsproblemer ble gitt flere og flere konsesjoner for å drive med oppdrett (42; 43). Dette var en utvikling flere uttrykte bekymring for og noen mente man først måtte ha kunnskapen på plass om hvordan man kunne drifte denne næringen på en
bærekraftig måte før man tillot ytterligere utvidelser (44; 45; 46; 47).
Ikke overraskende, i en så ny næring som lakseoppdrettet var, dukket det stadig opp nye sykdommer og problemstillinger man ikke hadde nok kunnskap om. Blant annet kan vi lese om den nye sykdommen «Hitrasjuken» som spredte seg utover i begynnelsen av denne perioden og som man gjennom store deler av 1985 diskuterte årsaken til (48; 49; 50; 51; 52;
53) Etter mye spekulasjoner ble det til slutt påvist at denne tilstanden skyldtes en
vibriobakterie, som skulle få navnet Vibrio salmonicida. Sykdommen fikk til slutt navnet kaldtvannsvibriose siden den hovedsakling rammet laksen i vinterhalvåret (54; 53; 41; 55). I tillegg hadde man store utfordringer med allerede kjente tilstander som vibriose. Furunkulose som hadde blitt påvist ved flere anledninger tidligere skulle også vise seg å bli et problem som ga store tap i flere år framover. (53; 56; 57; 58; 59; 60)
Veterinærvesenet opplevde et stadig økende behov for kompetanse innen fiskehelse og selv om Norge lå langt fremme på dette området var kunnskapen om disse dyrene i stor grad knyttet til et mindre miljø og ikke allment utbredt blant veterinærene (61). For å møte denne
17 tidens stadig økende utfordringer ble det holdt en rekke kurs i regi av veterinærforeningen og alle kurs ble overbooket (62; 63). Datidens behov for kunnskap og forskningens fremskritt gjenspeiles også i at en lang rekke artikler om tema ble publisert og det ble også utgitt to temanummer på fiskehelse i 1986 og 1989. At to temanummer kommer ut med så kort
intervall er helt ekstraordinært. Temanumrene ble svært populære og utover veterinærene som mottok dette via sine abonnement på NVT ble det også bestilt kopier som ble brukt som
«lærebok» i fiskesykdommer flere steder og de skapte også stor interesse blant skandinaviske veterinærer (64). Temanumrene hadde en god del overlapp, men bar preg av en rivende kompetanseutvikling på fiskehelse. Likevel klarte ikke forkningen å holde tritt med veksten i næringen (64) og bekymringen var stor for at sykdommer ville være en begrensene faktor i næringens utvikling (62; 65; 66).
Det var tydelig at veterinærene møtte denne nye næringen med tilpasningvilje og de tok sitt ansvar for å sikre dyrehelse på alvor også når det gjalt fisk (66), men denne viljen alene var ikke nok til å hindre problemene denne næringen slet med. Veterinærene hadde på 80-tallet lite annet enn antibiotika å stille opp med når fisken ble syk noe som medførte et svært problematisk forbruk av disse legemidlene (47). Det ble lagt ned mye arbeid i å finne måter å kunne forhindre utbrudd og dermed redusere fisketapene og antibiotikabruken. Vaksiner som var ett av disse tiltakene blir omtalt i eget avsnitt lenger ned, men det var en utbredt mening at en stor del av næringens helseproblemer skyldtes dårlige miljøforhold. Forskning på fiskens immunforsvar viste en tydelig sammenheng mellom stress og betydelig redusert
immunforsvar (67; 41). Det ble derfor relevant å utforme anlegg og ha driftsrutiner som reduserte stress mest mulig.
For veterinærene utgjorde dette en ny utfordring der de ikke utelukkende kunne se på fiskens symptomer og diagnoser, men også tildels måte fungere som konsulenter med kunnskap om miljøtekniske forhold rundt oppdrettet. For å bidra til å å gi veterinærene en bedre
forutsetning for å møte disse problemene ble det publisert flere artikler som tok for seg dette temaet. Det ble også tatt med i temanummeret om fiskehelse som ble utgitt i 1989 slik at de hadde et lett tilgjengelig referanseverk på miljøfaktorer å forholde seg til (68; 69; 70). I desember 1990 kom det også en artikkel som stilte spørsmålet om strukturen i næringen
18
forverrer sykdomsproblemene (71), og i 1992 kom det to artikler som begge tar for seg detaljer rundt driftsformer der lokalisering av anlegg trekkes fram som en av de viktige faktorene for å unngå sykdomsutbrudd (72; 73).
Et annet poeng som kommer opp både i temanummeret fra 1986 og fra 1989 er å trekke inn erfaringer man har hatt fra landbruket. Der hadde man fått gode resultater med å avle fram dyr som er godt tilpasset driftsformene med rask tilvekst og god sykdomsresistens. Det var
ønskelig å overføre dette også til laksen, men for å avle på en egenskap må man kunne måle resultatet på en objektiv måte. Ønsket var å avle fram dyr som ble mindre stresset og som hadde bedre motstandsdyktighet mot sykdom, men man manglet metoder for å måle disse egenskapene og arbeidet på dette området ble derfor begrenset til å bruke overlevingsprosent som måleenhet (74; 75; 76).
Gjennom slutten av 80 tallet var det en overvekt av artikler i NVT om sykdomsproblematikk.
Fokuset virker å ha vært å spre kunnskap om sykdommer som kunne ramme laksen. Det ser vi bl.a av at både temanummeret fra 1986 og 1989 hadde satt av mye plass til å presentere en omfattende oversikt over disse tilstandene (53; 58; 40; 77). Rundt overgangen til 90-tallet dreide hovedfokuset seg mer over mot andre problemstillinger som legemiddelbruk, vaksiner og miljøpåvirkninger. Dette er temaer som skal bli diskutert videre i oppgaven, men for å sette sykdomsproblematikken inn i et annet perspektiv vil først en liten smakebit på den markedsøkonomiske problematikken i perioden bli presentert.
Den norske oppdrettsnæringen eksporterte en stor del av fisken som ble produsert (76). Salget internasjonalt var i stor grad markedsført på god kvalitet (78; 79; 80). Bekymringene for økonomiske tap knyttet seg derfor ikke bare til tap av fisk på grunn av sykdom, men også at de internasjonale markedene i flere land, deriblant USA som var en av de største kjøperne, etterhvert krevde dokumentasjon på sykdomsfri laks for import (81; 76). I tillegg opplevde norsk oppdrettsnæring at flere land i Europa innførte importstopp i inngangen til 1993 med frykt for fiskesykdommen ILA som begrunnelse (82; 83). Dette forbudet ble etter flere møter mellom norske myndigheter og Veterinæreksperter fra EF begrenset til å bare gjelde rundfisk
19 og ikke sløyd fisk (84; 85; 86; 87). Timingen av dette importforbudet, blant annet i Spania, medførte spekulasjoner om dette var et spill for å gi spanske fiskere økte fiskekonsesjoner i norske farvann siden ILA-trusselen på ingen måte var ny i norsk lakseoppdrett (85). Norsk oppdrettsnæing hadde derfor store økonomiske interesser i å ha kontroll på sykdom og sykdomsutbrudd også opp mot det internasjonale markedet.
4.2 Antibiotikaforbruket
Oppdrettet ble intensivert og sykdom ble en stadig større utfordring etterhvert som næringen vokste. For å kompensere for dette ble stadig større mengder antibiotika brukt for å få kontroll på smittsomme sykdommer som ofte var av bakteriell karakter(se tabell 1). Toppen ble nådd i 1987 da forbruket var på over 48 tonn aktivt stoff. Dette økte forbruket av antibiotika gikk ikke upåaktet hen og bekymringen for konsekvensene av denne bruken økte både i
veterinærmiljøene og blant andre fagfolk (47; 88; 89).
Tabell 1: oversikt over total antibiotikabruk i oppdrettsnæringen i årene 1985-1994 angitt i tonn rensubstans. Tallene er hentet fra NVT 1992 nr 3, NVT 1994 nr 3 og SSB (102; 103; 94) .
År 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 Mengde 18,7 18 48,6 32,5 19,4 37,4 26,8 27,5 6,1 1,4
Bekymringene grunnet i flere ulike faktorer. Miljø og resistens vil få sitt eget kapittel, men både bekymring for eksponering av de som jobbet med fisken og bekymring for rester i det ferdige produktet var viktige tema for diskusjon og utgjorde en potensiell krise for den norske laksens omdømme.
Når fisk skulle behandles med antibiotika skjedde dette som oftest ved bruk av antibiotika i fôret. I ferdigproduserte medisinfôr ble gjerne antibiotika sammen med fett lagt som en overflate på pelleten (47; 90; 91). Ved håndtering og distribuering var det en reel problemstiling med direkte kontakt med antibiotika og innånding av antibiotikastøv.
Alternativt kunne det forskrives rensubstans i pulverform som kunne blandes i fôret ute på
20
anleggene (92; 93; 47). Da var gjerne dette problemet enda større og det var ønskelig å bruke mest mulig fabrikkprodusert medisinfôr (94; 95; 93).
Fram mot 1987 sank gradvis andelen rensubstans forskrevet, men i 1987 så man igjen en økning i denne forskrivningen som sannsynligvis hang sammen med en kombinasjon av tilgang på ferdig produsert medisinfôr og at rensubstans også var billigere slik at oppdretter kunne spare betydelige beløp ved å blande medisin i fôret selv (92). På grunn av
resistensproblemer mot oksytetracyklin dette året ble nifurazolidon mye brukt og ingen av de autoriserte medisinfôrprodusentene hadde medisinfôr med dette legemiddelet i sitt
standardsortiment. Med store summer på spill vant man tid på å forskrive rensubstans fremfor å spesialbestille ferdig fôr fra produsent (92). Fra 1988 sank igjen andelen rensubstans, men utgjorde fortsatt en betydelig andel. Derfor innførte Statens helsetilsyn i 1992 forbud mot forskriving av rensubstans til produksjon av medisinfôr med noen få unntak (92).
Det var flere grunner til at denne eksponeringen var bekymringsfull. Både fare for utvikling av allergi og andre uheldige bivirkninger og eksponering for antibiotika og resistensutvikling i den eksponerte arbeideren ble trukket fram som problematiske (46; 95; 96). Utover
eksponeringen av de som jobbet med å distribuere antibiotika til fisken utgjorde det høye forbruket også en potensiell risiko for at rester av legemiddel kunne finnes i det ferdige produktet (88).
I Norge hadde vi innført strenge rutiner for kontroll for å hindre at produkter med
medisinrester kom på markedet. Kravet var at det ikke skulle kunne påvises medisinrester i det ferdige produktet (47; 97). Dette skapte utfordringer for laboratoriene på flere måter. På den ene siden måtte laboratoriene ha kvalitetssikrede metoder for å påvise rester av alle legemidler som ble brukt, samtidig ble metodene for påvisning stadig bedre og man kunne derfor påvise stadig mindre mengder legemiddel i fisken (47). Det ble derfor etterlyst grenseverdier for tillatte mengder legemiddelrester som skulle være trygge ved konsum (47;
97).
21 For å sikre at kravet om legemiddelfritt produkt var det fram til 1988 krav om at all fisk som hadde blitt behandlet innenfor de siste 6 mnd før slakting skulle forhåndskontrolleres. Dette ble gjort ved å ta ut enkelte individer fra merda, teste dem for medisinrester og eventuelt utsette slakt dersom rester ble påvist (47). Det hadde vist seg at man i enkelte tilfeller hadde påvist antibiotikarester i fisken 6-8 mnd etter behandling noe som viste at dette kravet ikke var godt nok (47). Nye retningslinjer der all fisk som hadde blitt behandlet siste 12 mnd skulle forhåndskontrolleres ble derfor innført da man så langt ikke hadde klart å påvise rester så lenge etter behandling (97; 47). Det ble i tillegg til dette utført stikkprøver av ferdig slaktet fisk som en ekstra kontroll og for å hindre at oppdrettere ble fristet til å slakte for tidlig etter behandling (97; 47).
Til tross for det høye forbruket av antibiotika ble det ikke påvist rester i ferdige produkter (89;
97; 47). Likevel var det knyttet utfordringer til dette temaet. Særlig var det bekymringer knyttet til legemidler forskrevet på registreringsfritak, siden disse ikke hadde blitt testet på fisk og man visste derfor svært lite om hvordan legemidlet ble tatt opp, omsatt og skilt ut fra fisken ved ulike temperaturer. Det var derfor et problem å fastsette tilbakeholdelsesfrister som var tilstrekkelig for å sikre et produkt uten rester, men uten at oppdretter skulle måtte vente unødvendig lenge med å slakte (97; 95; 93; 97).
Det ble også tidlig anerkjent at antibiotikabruk også i settefiskanlegg hadde sine utfordringer.
Resirkulering og rensing av vannet var viktig for å holde fisken frisk og stressfri (69; 68). I resirkuleringsanlegget ble det over tid bygget opp kolonier av Nitrosomonas og Nitrobacter som bidro til å omdanne ammoniakk til nitritt og videre til nitrat. Ved antibiotikabehandling ville disse bakteriene bli påvirket og det var derfor behov for å skifte ut og ikke resirkulere vannet i anleggene i forbindelse med behandlingen (69).
Årsakene til det høye antibiotikaforbruket ble diskutert og flere faktorer ble trukket fram som medvirkende. Foruten høy sykdomsbyrde som tildels skyldtes anleggenes utforming og miljøforhold, noen gikk så langt som å kalle det «fiskeghettoer» (46; 47), ble også
veterinærenes frie forskrivningsrett trukket fram som problematisk. En av de som talte for å
22
begrense denne retten var Tore Midtvedt, spesialist i medisinsk mikrobiologi. Han ga i en artikkel i Tidsskriftet for den norske legeforening, gjengitt i Norsk veterinærtidsskrift i 1988, uttrykk for at veterinærene hadde «syndet lenge og mye nok «på nåden»». Han uttrykker også at det må stilles krav om adekvat diagnose før behandling og at «i noen tilfelle ville
psykofarmaka til oppdretter være riktigere enn antibiotika til fisken» (46). Denne artikkelen ble av noen oppfattet som et ufortjent stikk i retning av veterinærer (98; 99). For det var liten tvil om at veterinærene hadde blitt satt ovenfor store utfordringer med en ny bransje i
eksplosiv vekst. Det ble også trukket fram et argument om at andre faggrupper uten
medisinskfaglig bakgrunn hadde arbeidet med å få rekvisisjonsrett på legemidler til akvatiske dyr fordi veterinærene hadde en restriktiv forskrivningspraksis (99). Samtidig anerkjenner veterinærene problemene som blir presentert og ønsker strengere restriksjoner for
antibiotiakbruk og klare retningslinjer velkommen slik at den enkelte veterinær har et godt regelverk å støtte seg på hvis de skal unnlate å foreskrive en behandlig som kan synes riktig for en oppdretter som står i fare for å miste store verdier i fisk (98; 99; 95).
Heldigvis fikk næringen utover 90-tallet god kontroll på flere av de store sykdommene som hadde herjet på 80-tallet og forbruket av antibiotika i næringen falt (se tabell 1). En av
faktorene som særlig ble trukket fram som viktig for at dette ble oppnådd var vaksiner som vil bli omtalt senere i denne oppgaven (100; 94). Nivået var drastisk redusert allerede på
begynnelsen av 90-tallet, men selv om veterinærstanden og andre involverte parter hadde grunn for å være fornøyd med innsatsen som så langt var lagt ned ble det advart mot å la dette bli en hvilepute (101). Man fryktet at nye sykdommer eller manglende årvåkenhet skulle medføre en ny smittebølge og økt forbruk av antibiotika (101).
4.3 Miljø og resistens
Resistensproblemene var til dels omdiskutert. Der resistensutvikling i oppdrettslaksens bakterier og forurensning av det marine miljøet var nokså kjente problemstillinger (104; 47), stilte det seg større spørsmål til hvorvidt denne resistensen også kunne være et problem for humanmedisinen (88; 47). At resistensutvikling og overføring gikk langsommere ved lavere temperaturer enn det gjør ved 37°C ble av noen brukt som argument for at bruk i akvatiske
23 miljøer ikke utgjorde en fare. Samtidig så man også at nedbrytningen av legemiddel foregikk langsommere slik at påvirkningen på de akvatiske mikrobene foregikk over lengre tid (46). I en NRK-dokumentar fra 1988 kan vi høre at en rekke fagmiljøer uttrykker bekymring for den potensielle miljø og resistensmessige konsekvensen av antibiotiakbruken i oppdrettsnæringen (47). Behovet for mer kunnskap om dette temaet var derfor åpenbart (88; 47; 98; 46; 93; 97).
I møte med resistensproblematikk og manglende effekt av behandling trengte veterinærene gode og lett tilgjengelige metoder for å velge rett behandling. Anbefalingen var å behandle laksen basert på resistenstesting av mikrobene (59), men det var utfordringer knyttet til metodene for vurdering av resistens (105). Vurdering av minimum inhibitory consentration (MIC) ved fortynningsrekker var en god og sikker metode, men den var arbeidskrevende og lite tilgjengelig. I 1990 og 1991 ble det derfor utført studier for å se på relasjonen mellom MIC- verdi og hemningssonediameter for Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida som var årsak til furunkulose hos laks (105). Å tolke hemningssoner var likevel ikke uten utfordringer der avlesning av sonediameter under praktiske forhold kunne være vanskelig (105; 59). Denne usikkerheten rundt tolkning av resistensmønster hos mikrobene medførte også at oppdrettere ikke fullt ut stolte på veterinærens vurdering av resistens og det var
attpåtil rapportert om et tilfelle der en oppdretter i desperasjon truet med å bruke advokat for å tvinge en veterinær til å skrive ut antibiotika til et anlegg med smitteutbrudd (59). En annen problemstilling som skulle vise seg var at flere veterinærer brukte retningslinjene for hemningssoner for A. salmonicida også for andre bakterier (105). I 1994 ble det derfor gjennomført studier for å fastsette hemningssonediameter også for Vibrio anguillarum som var årsak til vibriose og Yersinia ruckeri som var årsak til rødmunnsjuke hos laks, men det ga fortsatt rom for avlesningsfeil når hemningssonediameteren ble avlest (105)
Også påvirkning på miljøet rundt oppdrettanleggene var et tema som ble diskutert både når det gjaldt opphopning av medisiner, men også generelt avfall fra fisken i merdene (47; 46;
104; 80; 93; 97). Et aspekt i behandling av laksen var at man ønsket legemidler med lang holdbarhet, men samtidig skulle de ha en rask nedbrytning i naturen (95). Dette er egenskaper som typisk står i konflikt med hverandre. Det var flere som mente man måtte ta en forsiktig tilnærming til bruk av antibiotika inntil man fikk bedre kunnskap om hvordan antibiotika
24
akkumuleres i det marine miljøet og hvordan det påvirker resistensutvikling og havområdenes økologi (47; 59). Man fryktet en krise som naturen ville måtte bruke mange år på å komme seg etter dersom man fortsatte driften i det sporet man var inne på (47). Her var det store behov for forskning, men midlene for forskning på miljøet satt langt inne og
fiskerimyndigheter og næringen selv var sene med å bevilge midler til dette formålet (47; 98).
Det var også knyttet usikkerhet til tryggheten av å spise villfisk fanget i nærheten av merder der antibiotikabehandling hadde blitt gjennomført (47). Når laksen ble antibiotikabehandlet foregikk det som oftest ved å bruke medisinfôr som ble kasta ut i merda. En del av dette sank gjennom merda og ble tilgjengelig for den ville fisken utenfor slik at også denne fikk i seg antibiotika. I en studie fra 1990 der de fanget vill fisk i nærheten av en merd på dag 0, 4, 7 og 13 etter en antibiotikabehandling fant man rester av antibiotika i noen fisk også etter 13 dager (95). Dette viste at det var et reelt og bekymringsfullt problem selv om mengdene som ble påvist i den ville fisken var såpass små at det ble ansett å være av liten helsemessig betydning (95; 106).
Det rådet en generell holdning innen veterinærvesenet om å behandle fisken og andre dyr på en måte som tok hensyn til humanmedisinske interesser (98). Det var dessuten også nedfelt i dyrehelsepersonelloven at veterinærer skulle verne samfunnet mot fare og skader forårsaket av dyresykdommer eller gjennom næringsmidler og produkter av animalsk opprinnelse (107).
Tankegangen om at man som veterinær også skal ha mennesket i bakhodet når de utøver sitt yrke var derfor ikke noe nytt som kom med oppdrettsnæringen. Samtidig måtte veterinæren også forholde seg til sin plikt til å verne dyrene og arbeide for husdyrbestandenes sunnhet.
Allerede i 1986 ble dette temaet trukket fram i NVT i en artikkel der forfatteren oppfordrer alle til å lese veterinærloven med et likhetstegn mellom oppdrettsfisk og husdyr (107).
Midt mellom kunnskap om resistensutvikling, et generelt ønske fra flere hold om å redusere antibiotikabruken og oppdrettere som krevde behandling i frykt for store økonomiske tap, sto veterinærene i en knipe mellom å verne dyr og samfunn. Man visste ikke nok om hvordan antibiotikabruk i fisken kunne påvirke menneskene samtidig som kunnskapen om
25 sykdommene ikke var god nok og behandlingsalternativene var få. Veterinærene ble derfor nødt til å ty til det nødvendige ondet som antibiotika var (47). Veterinærene ønsket bedre retningslinjer og behandlingsanbefalinger velkommen for å ha bedre ryggdekning når oppdretteren forlangte antibiotikabehandling og veterinæren vurderte at det ikke var
indikasjon for dette (98; 99; 95). Heldigvis skjedde det ting på vaksinefronten som medførte at næringen fikk gode alternativer til antibiotikabehandling.
4.4 Vaksiner
Allerede i 1985 ble det publisert en artikkel om vaksiner i NVT (108). I denne blir en rekke faktorer relatert til vaksinering av fisk tatt opp. For selv om det er mange likhetstrekk mellom infeksjonssykdommer hos fisk og andre husdyr, så vil det likevel være forskjeller som er viktige å ha med seg når vaksiner skal utvikles og brukes siden det var for lite kunnskap om legemidlers metabolisme hos fisk ved ulike vanntemperaturer (108).
Administrasjonsvei var en av faktorene som ble forsket på. Det var praktiske utfordringer med administrasjon av legemidler til laksen fordi de lever i et akvatisk miljø i populasjoner som kunne ha opptil en million individer. I eksperimentelle studier ble gjerne
injeksjonsvaksinering brukt. Metoden viste god og sikker effekt, men hadde visse åpenbare praktiske utfordringer forbundet med bedøving og håndtering av et stort antall fisk. Man så også at det ved intramuskulær injeksjon kunne oppstå en viss vevskade slik at intraperitoneal injeksjon var å foretrekke (108; 109). Metoden var utbredt også i oppdrettsanlegg, men forutsatte at forholdene var lagt til rette for en organisert gjennomføring av vaksineringen.
Denne arbeidskrevende metoden var ikke den eneste metoden for vaksinering (108). Man hadde også sett at fisken utviklet immunitet hvis den ble eksponert for antigen på overflaten sin. Det ble derfor utviklet metoder for både dyppvaksinering der fisken dyppes i en relativt konsentrert vaksineløsning for eksempel ett minutt, badevaksinering der fisken fikk svømme i en litt tynnere løsning vaksine for eksempel i en time, eller dusjvaksine der fiskens overflate ble dusjet med vaksine. For den siste metoden var det utviklet egne anlegg, men disse var lite
26
brukt her i landet. I tillegg ble det også forsket på metoder for å vakinere fisk gjennom foret, men her var det visse utfordringer med at antigenet ble brutt ned i den første delen av fiskens mage-tarm-kanal. (108)
Også faktorer ved fiskens immunsystem var veldig relevant i forbindelse med vaksinering.
Som vekselsvarmt dyr ville fiskens temperatur følge omgivelsene og mye tydet på at lav temperatur påvirket immunforsvaret negativt (108), og man skulle senere se at temperaturen påvirket primærrespons på et agens i større grad enn den sekundære, noe som blant annet hadde betydning i forbindelse med vaksinering (67). Derfor ble det et poeng at fisk burde vaksineres ved høy nok temperatur slik at immunforsvaret hadde best mulig forutsetning for å danne en respons (108; 41). I tillegg til temperatur så man også forskjell i respons ut fra størrelsen og alderen på fisken når den ble vaksinert og man spekulerte også i om stress kunne medføre redusert immunforsvar noe man også senere bekreftet (108; 67; 41).
I 1985 var det vaksiner mot vibriose som var på markedet. Alle disse inneholdt antigener for Vibrio anguillarum serotype 1 og 2 som var de viktigste variantene i forbindelse med
vibriose. Det var tre ulike vaksiner på markedet: Biovax, Biomed Laboratories, USA;
Fiskevax V, Wellcome Biotechnology, England; og Vibriovax Leo vet, Løvens Kemiske Fabrik, Danmark. Disse vaksinene ga en bedre beskyttelse en andre vaksiner som hadde blitt vurdert, og effekten av de tre vaksinene var sammenlignbare (108). Den danske vaksinen var dessuten basert på norske stammer av Vibrio anguillarum og var en videreutvikling av en vaksine utviklet gjennom et flerårig samarbeid mellom Fiskeridirektoratets
havforskningsinstitutt i Bergen og Institutt for fiskerifag ved Universitet i Tromsø (110).
I 1986 ble det solgt ca 3500 liter vibriose-vaksine i Norge. Vaksinering bidro til å redusere sykdomsutbrudd og spare oppdretter for store tap av fisk. Samtidig utgjorde vaksinering en betydelig utgift i vaksine og arbeidskraft. Derfor ble det relevant å undersøke om vaksinering også ga en økonomisk gevinst (56). Man så at utgiftene til vaksinering varierte mest ut fra vaksineringsmetode. Ved bade- eller dypp-vaksinering var det selve vaksinene som utgjorde den største utgiften, mens det ved stikkvaksinering var lønning av personell som utgjorde den
27 viktigste utgiftsposten. Satt opp mot utgiftene ved utbrudd av sykdom ble det beregnet at vaksinasjon i de fleste tilfeller var lønnsomt allerede hvis det forhindret ett utbrudd av vibriose (56). Utover de direkte økonomiske effektene førte også redusert sykdomsbyrde til lavere antibiotikaforbruk og dermed en reduksjon av en rekke uønskede bieffekter (57).
Selv om det på dette tidspunktet bare var vaksiner mot vibriose på markedet ble det forventet at det etterhvert ville dukke opp vaksiner også for andre tapsbringende agens (108). I 1987 startet arbeidet med å utvikle en vaksine mot kaldtvannsvibriose. Dette var starten på vaksineproduksjon i kommersiell skala i Norge. Vaksinen så ut til å være effektiv i å forebygge sykdom (111). I tillegg hadde vaksiner mot Yersinia ruckeri basert på norske isolater av serovar. II og III også gjort sitt inntog i norsk lakseoppdrett og så ut til å gi god beskyttelse (111). For furunkulose sto man i 1989 fortsatt uten gode og effektive vaksiner.
Det var dessuten knyttet usikkerhet til hvor god effekt det var mulig å oppnå med tanke på de erfaringene man så langt hadde gjort seg (111). Det fantes noen kommersielle vaksiner både for injeksjon- og dypp-vaksinering i utlandet som enkelte vaksineprodusenter anga at hadde relativt god beskyttelse, men effekten av disse under norske forhold var ikke undersøkt (111).
For å benytte seg av disse vaksinene måtte den enkelte oppdretter søke Veterinærinstituttet om tillatelse (112).
For å undersøke hvordan furunkulosevaksinene fungerte under norske forhold satt Veterinærinstituttet igang et forsøk i 1989. Formålet var å se på effekten av ulike
stikkvaksiner for å finne ut om de gir beskyttelse og eventuelt i hvor stor grad. Foreløpige tall fra denne studien presentert på tampen av 1989 tydet på at det var en tre ganger økt dødelighet i den uvaksinerte fisken sammenlignet med den vaksinerte når smitten ble introdusert relativt kort tid etter vaksinering, dvs ca en måned etter. Dette utgjorde en relativ beskyttelse på ca 70%. For et anlegg der smitten ble introdusert tre måneder etter vaksinering så det ut til at denne beskyttelsen sank til 50%. Ett år etter vaksinering hadde dette tallet sunket ytterligere til 30%. (113) Den foreløpige konklusjonen av studien var at vaksinenen kunne ha en viss beskyttende effekt, men sannsynligvis ikke nok til å hindre et utbrudd. Den var derimot antatt å kunne redusere omfanget av utbruddene og på den måten redusere tapene (112).
28
I forsøkene med furunkulosevaksiner inngikk stikkvaksiner med ulike adjuvanser og tilsetningsstoffer. Det ble rapportert om en vaksine med høyere innhold av formalin som medførte store tap av fisk, det ble derfor avgjort at vaksiner med så høyt innhold av formalin ikke ville bli tillatt brukt i Norge (113). Det så ut til at de vaksinene som hadde best effekt mot furunkulose også ga de største problemene i et kvalitetsperspektiv, med
sammenvoksninger i bukhulen og pigmentering av kjøttet nær innstikkstedet. Det ble likevel antatt at dette hadde liten betydning med tanke på trygghet for konsumenten, men i større grad var et estetisk problem som kunne medføre at produktet burde selges i sløyd form, der
adheranser og evt pigmentereing kunne fjernes før salg, fremfor å selge hel fisk (113; 109).
Til tross for utfordringene med relativt kortvarig beskyttelse sammenlignet med andre
vaksiner, arbeidskrevende vaksineringsprosess og problematikk knyttet til adheranser var det i 1990 anbefalt å gjennomføre stikkvaksinering mot furunkulose. Den fantes foreløpig ikke i noen av kombinasjonsvaksinenene som var på markedet på den tiden. Derfor måtte
oppdrettere belage seg på å vaksinere i to runder. Å lage kombinasjonsvaksiner var imidlertid noe flere av vaksineprodusentene jobbet med å utvikle (113).
Den begrensede effekten av vaksinene mot furunkulose fortsatte å være en utfordring også i de neste par årene selv om det stadig skjedde fremskritt. (114; 100; 115; 116) I 1993 kom det som kan virke som et gjennombrudd på denne fronten med lansering av trippelvaksine mot vibriose, kaldtvannsvibriose og furunkulose. I tillegg til at denne vaksinen medførte at man kunne gjennomføre vaksinering mot alle tre agens i samme runde, så det også ut til at effekten mot furunkulose var bedre enn for monovaksinene for denne sykdommen (117; 118).
Også yrkeseksponering i form av selvinjeksjon med fiskevaksiner var et tema som kom på banen. Veterinærinstituttet hadde i 1990 og 1991 fått meldinger om flere til dels alvorlige reaksjoner blant fiskevaksinatører etter selvstikk (119). I 1991 satt de derfor igang en
kartlegging i samarbeid med VESO for å få oversikt over omfanget av dette problemet (120;
119). Året etter ble resultatene av denne undersøkelse presentert med konkrete anbefalinger for å gjøre arbeidet tryggere.
29 I kartleggingen ble det rapportert om mellom en og femti uheldige hendelser i
samtlige vaksinasjonslag. Dette var alt fra risp til stikk i forbindelse med
vaksinering. De negative konsekvensene etter selvinjeksjon strakte seg fra ubehag på stikkstedet til anafylaktisk sjokk. Dødsfall hadde man heldigvis ikke erfart etter slike hendelser. Disse uheldige effektene ble satt i sammenheng med endotoksiner og adjuvans i vaksinen eller eventuelt kontakt med kontaminert utstyr (119). Som tiltak for å gjøre vaksinasjonsarbeidet tryggere ble vaksinasjonslagene utstyrt med adrenalin og fikk opplæring i førstehjelp etter stikkuhell. Behovet for god
opplæring av arbeidere ble også poengtert og det ble presentert en wingsikring som kunne monteres på sprøytene for å forhindre uhell (figur 3) (119).
Det er grunn til å tro at vaksiner var en av de største faktorene for reduksjonen av
sykdomsutbrudd og med det et lavere forbruk av antibiotika (94; 92). Det ble på mange måter en redning for næringen som sto ovenfor store omdømmeproblemer og potensiell økonomisk krise hvis markedene for salg uteble. Likevel var det stemmer som mente at vaksiner ikke nødvendigvis var en løsning på de økologiske problemene knyttet til oppdrettsnæringen. For selv om man fikk ned antibiotikaforbruket og fisken i merdene ikke ble syke, ville fisken i merdene potensielt kunne være bærere av sykdommer som kunne smitte til vill fisk (47).
Figur 3 Wingsikring introdusert for å redusere risiko for selvinjeksjon, fra NVT 1992 nr 10 (119)
30
5 Konklusjon
Temaene som opptok veterinærvesenet i tiden vi har sett på var varierte og i stor grad overlappende. Det er likevel en tendens til at begynnelsen av perioden var preget av stort fokus på sykdommer og diagnostikk, på behandlingsanbefalinger når utbrudd var et faktum og på å finne årsaker til ukjente sykdommer. Etterhvert som sykdomsspekteret hos laksen ble mer allment kjent blant veterinærene, og flere av de nye sykdommenes årsaker var funnet, ble fokuset noe mindre preget av disse problemstillingene. Flere uttrykte bekymring for det høye antibiotikaforbruket og hvordan det kunne påvirke resistensutvikling, miljøet og oss
mennesker. Det ble derfor stadig mer fokus på å finne metoder for å forebygge utbrudd heller enn å behandle dem. Det skjedde mye forskning på dette området både med tanke på
utforming av anleggene og med utvikling av vaksiner der utfordringene rundt furunkulosevaksinene skulle prege bildet de siste årene av perioden.
Den norske oppdrettsnæringens antibiotikahistorie er på mange måter en suksesshistorie. Fra å ha et enormt antibiotikaforbruk på slutten av 80-tallet tok det bare noen få år før forbruket var minimalt, dette samtidig som produksjonen i næringen økte. Denne suksessen kom takket være forskning og utvikling som medførte at man i større grad kunne forebygge heller enn å behandle sykdommer. Det var stemmer som mente man måtte ha denne kunnskapen på plass før man bygget ut næringen, samtidig kan man spekulere i om det nettopp var næringens krise som ledet til at kunnskapsutviklingen gikk så fort som den gjorde. Man kan også spørre seg om næringen i Norge hadde kollapset dersom kunnskapsutviklingen uteble og sykdommer og antibiotikabruk hadde fortsatt å være et problem i den grad vi så på sluten av 80-tallet. For på verdensmarkedet var det kvalitet den norske næringen hadde å reklamere med i konkurransen med andre produsenter, og både sykdom og høyt medisinbruk var trusler mot dette
omdømmet.
Et annet interessant aspekt å ta med seg er at lovverket som regulerer legemiddelbruk til matproduserende dyr har implementert mange av de faktorene som ble etterspurt i tiden
31 mellom 1985 og 1994. Der det før var fri rekvisisjonsrett for legemidler, også på
registretingsfritak, er det nå krav om at alle legemidler (med noen få unntak) skal ha fastsatt MRL-verdier (maximum residue levels) for å kunne brukes til matproduserende dyr. Det er også enkelte medikamenter som er strengt forbudte, for eksempel kloramfenikol, og som med all sannsynlighet aldri kommer til å bli godkjent i matproduksjonen på grunn av faren for uheldige reaksjoner hos mennesker som spiser produkter der rester av dette legemiddelet kan finnes. For å sørge for at legemiddelrestene i det ferdige produktet er under MRL-nivået ble det fastsatt tilbakeholdelsesfrister. Siden laksen er vekselvarm vil metabolismen av
legemiddel avhenge av omgivelsestemperaturen, det var derfor før fastsatt
tilbakeholdelsestider for ulike temperaturskikt. Nå har man imidlertid gått over til å benytte seg av begrepet døgngrader som i større grad vil ta høyde for temperaturvariasjonene i det akvatiske miljøet.
Selv om den norske næringen har kommet langt i å redusere forbruket av antibiotika er næringen på ingen måte problemfri den dag i dag. Eksempelvis er lakselus et utbredt problem og det foregår her mye utprøving av metoder for å bekjempe denne parasitten. En av de mer omdiskuterte metodene er bruk av leppefisk som ofres i milliontall for å holde laksen fri for lus (121; 122). På verdensbasis ser vi også at flere av de største produsentene av sjømat, som Kina, fortsatt bruker enorme mengder antibiotika i sin næring. Både nasjonalt og globalt er det derfor mer enn nok å ta tak i for å gjøre denne næringen bærekraftig.
