PLUTSELIG HJERTEDØD HOS YNGRE MED STRUKTURELT
NORMALT HJERTE
Ida Skrinde Leren, Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.
Sudden cardiac death in young individuals without structural cardiac disease
Sudden cardiac death in the young individual is dramatic and tragic, but is fortunately a rare event. Genetic analyses have provided cardiologists with more information regarding possible causes when a standard autopsy is negative. Identification of a disease causing mutation has impact both for the patient with aborted cardiac arrest and for the family members. Family members can be tested for the family mutation, and be offered prophylactic treatment if mutation positive. Most commonly, ion channel disease is suspected in sudden cardiac death with a structurally normal heart. In these conditions, ion channel dysfunction causes altered electrical currents, which may result in ventricular arrhythmias, syncope or sudden cardiac death.
Typical ion channelopathies are long QT syndrome, short QT syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and Brugada syndrome. Also blunt trauma to the chest (known as commotio cordis) may elicit ventricular fibrillation and cause sudden cardiac death in structurally normal hearts.
Plutselig hjertedød hos unge er heldigvis sjeldent, men desto mer dramatisk når det inntreffer. Hos mellom 10 - 20 % finner man ingen årsak til dødsfallet ved vanlig obduks- jon (1). Genetiske analyser kan imidlertid gi flere svar, fordi man kan påvise muta- sjoner som disponerer for alvorlig arytmier og plutselig hjertedød. Dette er ikke minst viktig for gjenlevende familiemedlemmer fordi påvisning av arvelige sykdommer har betydning for slektninger som også kan ha økt risiko for hjertedød. Disse kan tilbys gentesting og eventuelt kardiologisk oppfølging og forebyggende behandling ved positivt svar. Familiehistorie med plutselige dødsfall eller synkoper, særlig dersom disse er relatert til typiske triggere, kan gi viktig informasjon og diagnostiske ledetråder.
Det er særlig ionekanalsykdommer som mistenkes ved plutselig hjertedød og strukturelt normalt hjerte. Dette er i hovedsak arvelige sykdommer der mutas- jonen fører til defekte ionekanaler, som er sentrale for hjertets aksjonspotensial og ledningssystem og der dysfunksjon dis-
ponerer for arytmier. De viktigste av disse omhandles i denne oversikten.
Lang QT-tid-syndrom (LQTS)
Lang QT-tid-syndrom (LQTS) er en av de vanligere, arvelige ionekanalsykdommene (estimert prevalens 1:2000 (3)) og dis- ponerer for alvorlige arytmier og plutselig hjertedød. Forlenget QT-tid på EKG reflek- terer en forlenget repolarisering av aksjon- spotensialet. QT-tiden må frekvenskorri- geres, og oftest korrigeres QT intervallet som QTc med Bazetts formel: QT-tid/√
RR-intervallet. Over 480 ms regnes som forlenget (2) (Figur 1). Dette disponerer for polymorf ventrikkeltakykardi (VT), torsades de pointes, som kan degenerere til ventrik- kelflimmer (VF). QT-tiden er assosiert med risiko for arytmi, og pasienter med QTc >
500 ms regnes som en høyrisikogruppe.
Det er i hovedsak mutasjoner i gener som koder for kaliumkanaler som gir LQTS (4), og ulike kaliumkanaler er affisert ved ulike subtyper av LQTS. Disse kanalene er sen-
trale i repolariseringen av hjertemuskelcel- lene, og mutasjoner her disponerer særlig for tidlige etterdepolariseringer som kan føre til ventrikulære arytmier. Utløsende fak- torer varierer avhengig av hvilken subtype LQTS man har: Ved type 1 er det klassiske at fysisk aktivitet, og svømming i særdeleshet, utløser arytmier, mens ved type 2 er det ofte uventede, høye lyder som er triggeren, og kvinner er særlig utsatte i postpartum-peri- oden (5). Jervell og Lange-Nielsen-syndrom er forårsaket av dobbeltmutasjoner og er assosiert med medfødt døvhet i tillegg til betydelig forlenget QT-tid (6).
Ved LQTS kan plutselig hjertedød være første symptom, men det er vanligere at man opplever synkoper relatert til fysisk aktivitet eller at man blir skremt og skvetter.
Diagnosen etableres ofte etter at én i fami- lien (indekspasienten) har vært utredet for synkoper eller hjertestans, eventuelt etter obduksjon og genetisk utredning. Genetiske familieundersøkelser utføres etter at indek- spasienten har blitt diagnostisert. Mutas- jonspositive familiemedlemmer undersøkes kardiologisk og kan tilbys forebyggende behandling, som i hovedsak innebærer høy dose betablokker (2). Forebyggende tiltak er viktig, som det å unngå medisiner som
forlenger QT-tiden (oversikt på credible- meds.org, inkluderer blant annet vanlige antibiotika og antide- pressiva), være nøye med rehydrering og kaliumsubstitusjon ved omgangssyke, aldri bade alene og risikopasienter frarådes å drive med Lang QT-tid-syndrom (LQTS):
Diagnostiske kriterier (2)
y Sikkert patogen mutasjon i LQTS-relaterte gener, uavhengig av QTc y QTc > 480 ms på EKG ved repeterte målinger uten annen påvisbar
årsak
y LQTS bør vurderes ved QTc > 460 ms og ikke-forklarbar synkope Behandling (2)
y Unngå medisiner som øker QT-tiden (klasse I B-indikasjon) y Være observant mtp. elektrolyttforstyrrelser ved gastroenteritt o.l.
(klasse I B)
y Betablokkere anbefales til alle med en klinisk LQTS-diagnose (klasse I B) og vurderes også ved sikkert sykdomsgivende mutasjon, men nor- mal QTc (klasse IIa B)
y ICD-implantasjon anbefales ved overlevd hjertestans (klasse I B) og vurderes også ved synkope på tross av betablokkerbehandling (klasse IIa)
y Sympatektomi vurderes hos symptomatiske pasienter dersom ICD er kontraindisert eller uønsket, der betablokkere er kontraindisert eller dersom pasienten har gjennombruddssymptomer på tross av annen behandling (klasse IIa)
Figur 1. Frisk kontrollpasient til venstre, pasient med lang QT-tid-syndrom og klart forlenget QT-tid til høyre.
Figur 1
konkurranseidrett. Dersom betablokker ikke gir tilstrekkelig beskyttelse, vurderes implanterbar hjertestarter eller sympatek- tomi (2). Pasientene bør utredes og behan- dles ved et senter med spesialkompetanse på genetiske hjertesykdommer.
Kort QT-tid-syndrom (SQTS)
Kort QT-tid-syndrom (SQTS) er mindre kjent og langt mindre vanlig enn LQTS og kjennetegnes av for kort QT-intervall på EKG, altså en forkortet repolariseringsfase, som også disponerer for ventrikulære aryt- mier og plutselig hjertedød. Det diskuteres hvor kort et for kort QT-intervall er, men i de siste anbefalingene er grensen satt ved QTc < 340 ms (2). Det er imidlertid stor grad av overlapp mot friske kontroller som vanskeliggjør diagnosen (7). Genetisk sett er SQTS en heterogen sykdom, og muta- sjoner i gener for flere ulike ionekanaler er påvist (4). Alle tallmaterialene er imidler- tid svært små. Symptomatisk er SQTS og LQTS relativt like, men det er også over- hyppighet av atrieflimmer ved SQTS. For å forenkle diagnostikken er det foreslått et scoringssystem som inkluderer QT-tid, sykehistorie, familiehistorie og genetiske funn for å sannsynliggjøre SQTS (7), men dette er ikke allment akseptert (8). Erfar- ing med behandling er svært begrenset og
bør initieres av kardiolog med kompetanse på genetisk hjertesykdom, men inkluderer vurdering av kinidin og sotalol, som begge forlenger QT-tiden. Implanterbar hjerte- starter er indisert ved overlevd hjertestans og ved spontan VT (klasse I C) (2).
Katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT)
Katekolaminerg polymorf ventrikkeltaky- kardi (CPVT) er en sjelden, arvelig hjerte- sykdom (estimert prevalens 1:10 000 (9)) og disponerer for ventrikulære arytmier ved fysisk eller psykisk stress. Selv om CPVT er en sjelden tilstand, er det en viktig årsak til plutselig hjertedød hos unge fordi pene- transen er høy. Det er estimert at 80 % av pasientene opplever en kardial hendelse før 40-års alder dersom de ikke behandles (10), og mortalitet i samme gruppe er rapportert å være 30 % innen 30-års alder (11). CPVT skyldes som oftest mutasjoner i genet som koder for ryanodinreseptor 2, en ionekanal i sarkoplasmatisk retikulum som er sentral ved kalsiumindusert intra- cellulær kalsiumfrigjøring (12). Sykdommen manifesterer seg oftest som svimmelhet, synkoper eller plutselig hjertedød, typisk i relasjon til fysisk aktivitet eller psykisk stress. Oftest debuterer tilstanden i barne- eller ungdomsårene.
Kort QT-tid-syndrom (SQTS):
Diagnostiske kriterier (2)
y QTc <340 ms (klasse I C-indikasjon som diagnostisk kriterium) y QTc < 360 ms og minst ett av følgende tilleggskriterier:
• sikkert patogen mutasjon
• familiehistorie med SQTS
• plutselig dødsfall < 40 år i familien uten annen forklaring
• overlevd VF/VT uten annen påvisbar hjertesykdom Behandling (2)
y ICD anbefales ved overlevd hjertestans og ved spontan persisterende VT (klasse I C-indikasjon) og kan vurderes på individuell basis hos asymptomatiske pasienter med familiehistorie med plutselig hjertedød y Kinidin og sotalol vurderes hos asymptomatiske pasienter med familiehistorie
med plutselig hjertedød (klasse IIb C) og også hos symptomatiske pasienter der ICD er kontraindisert eller uønsket (klasse IIb C)
Svømming er en typisk trigger for arytmi, særlig i kaldt vann. Årsaken til dette tror man er aktivering av dykkerefleksen og dermed samtidig sympatikus- og parasym- patikusstimulering som kan virke arytmo- gent (13). Drukning eller nærdrukningsep- isoder hos svømmekyndige barn og unge bør derfor utredes med tanke på CPVT og LQTS. Dersom man har symptomer, sykehistorie eller familiehistorie som kan gi mistanke om CPVT, bør man henvises til kardiologisk utredning. Ved CPVT er hvile- EKG, Holter registrering og ekkokardiografi normalt, mens et arbeids-EKG typisk vil fremprovosere ventrikulære arytmier av økende alvorlighetsgrad ettersom arbeidsin- tensitet og hjertefrekvens øker (figur 2) (9, 14). Dette er den mest sensitive kliniske undersøkelsen for å diagnostisere CPVT.
I tillegg vil man henvise til gentesting. På samme måte som ved LQTS vil mange bli diagnostisert uten fenotype fordi det gjøres genetisk testing av familiemedlemmer når CPVT påvises hos en pasient. Behandlingen inkluderer livsstilsråd og medikamenter.
Konkurranseidrett frarådes, og man bør ikke bade alene. I tillegg bør man forsøke å unngå situasjoner med mye
psykisk stress. Betablokkere er standard medikamentell behandling (15), og god etterlevelse er svært viktig. Nadolol kan virke som den mest potente betablokkeren ved CPVT (16, 17). Tilleggsbehandling med flekainid er også aktuelt hvis man ikke kommer til mål med betablokker alene. For de fleste er dette tilstrekkelig behandling, men ved manglende arytmikontroll må man vurdere sympatektomi eller en ICD (2). Ved sympatektomi fjernes nedre del av venstre ganglion stellatum i tillegg til sympatiske ganglion T1-T4. Dermed kuttes den sym- patiske innerveringen av venstre ventrikkel.
Resultatet er reduksjon i tilførsel av adren- alin, noe som er vist å redusere forekomsten av VF både hos pasienter med LQTS og CPVT. Sympatektomi er lite brukt i Norge, og operasjonen utføres ikke her i landet på arytmiindikasjon. Enkeltpasienter henvises til utlandet for å få utført inngrepet. Hos pasienter med CPVT er dette svært viktig fordi behandling med ICD kan være van- skelig. Urettmessige ICD-innslag kan trigge en betydelig katekolaminfrigjøring som kan utløse elektrisk storm. Det har vært rapport- ert om CPVT-pasienter med elektrisk storm og repetitive sjokk med fatal utgang etter et
Katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT):
Diagnostiske kriterier (2)
y Trenings- eller katekolaminindusert bidireksjonal eller polymorf VT hos
pasienter < 40 år med strukturelt normalt hjerte og normalt EKG (vurderes over 40 års alder).
y Sikkert patogen mutasjon Behandling (2)
y Unngå konkurranseidrett, hard trening og stressende situasjoner (klasse I C) y Betablokkere anbefales til alle symptomatiske CPVT-pasienter (klasse I C) og
vurderes hos asymptomatiske mutasjonspositive pasienter (klasse IIa C) y ICD anbefales hos pasienter med hjertestans, synkoper og polymorf eller
bidireksjonal VT på tross av optimal medikamentell behandling (klasse I C) y Flekainid vurderes hos pasienter som har symptomer eller påvist polymorf eller
bidireksjonal VT på tross av betablokkerbehandling (klasse IIa C), dersom ICD er kontraindisert eller uønsket av pasienten, og også hos pasienter med ICD for å redusere risikoen for sjokkbehandling (klasse IIa C)
y Sympatektomi vurderes hos pasienter som har symptomer, gjentatte ICD- innslag eller påvist VT på tross av betablokkerbehandling og flekainid og dersom betablokkere er kontraindisert eller ikke tolereres (klasse IIb C)
urettmessig ICD-innslag. Dette gjør at man er relativt tilbakeholden med ICD-implan- tasjon hos CPVT-pasienter.
Brugadas syndrom
Brugadas syndrom har en estimert prev- alens på mellom 1:1000 og 1: 10 000, avhengig av verdensdel; det er hyppigst i Sørøst-Asia (2). Det kliniske bildet kan være svært dramatisk; det er angitt at opp
til 1/3 debuterer med hjertestans uten at det har vært forutgående synkoper (4). Oftest stilles diagnosen i voksen alder basert på typiske EKG-funn og klinikk.
Mer enn 20 ulike gener er vist å være assosiert med Brugadas syndrom (18), men det vanligste er mutasjoner i SCN5A- genet som koder for en av hjertets natriumkanaler.
Ca. 25 - 30 % av klinisk påviste Brugada-pasi- enter har en mutasjon i dette genet (18). Man skiller mellom type 1 og type 2 EKG-forandringer (figur 3), der EKG med type 1-forandringer anses som diagnostisk, mens type 2-foran- dringer bare er diagnostisk dersom man kan fremprovosere EKG med type 1-forandringer ved administrering av klasse 1-antiarytmika, i Norge typisk flekainid (2). Det å flytte EKG-avledningene V1 og V2 (eventuelt V5 og V6) til 2. eller 3. intercostalrom kan øke sensitiviteten for de typiske EKG-forandrin- gene. Fortolkningen av et eventuelt positivt Figur 2. Ventrikulære ekstrasystoler i bigemini ved arbeids-EKG hos en
CPVT-pasient
Figur 2
Brugadas syndrom:
Diagnostiske kriterier (2)
y ST-segment-elevasjon med type-1-morfologi (figur 3) i V1 og/eller V2 spontant eller etter provokasjon med klasse 1 antiarytmika (klasse I C) Behandling (2)
y Livsstilsendringer: Unngå medikamenter som kan indusere Brugada-EKG- forandringer (www.brugadadrugs.org, inkluderer natriumkanalblokkere samt vanlige antidepressiva, antipsykotika og anestesimidler), avstå fra store alkoholinntak og være aggressiv i behandling av feber med antipyretika (klasse I C)
y ICD er anbefalt ved overlevd hjertestans eller påvist VT (klasse I C) og vurderes ved spontant type-1-EKG og arytmisuspekt synkope (klasse IIa C) samt ved indusert VF ved elektrofysiologisk stimulering (klasse IIb C) y Kinidin vurderes ved arytmistorm samt hos pasienter som er ICD-
kandidater, men har kontraindikasjoner, og eventuelt dersom pasienten har supraventrikulære arytmier som krever behandling (klasse IIa C)
y Isoprenalin (klasse IIa C) og kateterablasjon (klasse IIb C) vurderes ved arytmistorm
funn er den samme som ved standard elektrodeplassering. EKG-funn kan imid- lertid variere over tid hos samme pasient, noe som gjør tolkningen av negative EKG-er vanskelig. Den arytmogene mekanismen antas å være forandret aksjonspotensial- konfigurasjon og inhomogen aksjonspoten- sialvarighet i endo- og epikard, som også gir det karakteristiske EKG-mønsteret. Dette er resultatet av en reduksjon i den innadret- tede, depolariserende natriumstrømmen, fordi denne reduksjonen er særlig uttalt i epikard. Ved provokativ testing administre- res flekainid intravenøst under kontinuerlig EKG-overvåkning, og EKG analyseres for nyoppstått Brugada-mønster. Flekainid-
testresultater kan imidlertid være vanskelige å tolke, og pasienter med denne problem- stillingen bør i Norge henvises til sykehus med erfaring og kompetanse på Brugadas syndrom.
Typiske symptomer ved Brugadas syndrom er hjertestans, synkope, ujevn og uregelmessig respirasjon på natten samt palpitasjoner (19). Det mest klassiske er at dette opptrer på natten, og det er svært sjelden med symptomer i aktivitet. Feber er kjent som en utløsende faktor for arytmier (19). ICD er eneste behandlingsform som har vist økt overlevelse, og hovedutfordrin- gen er derfor å bestemme hvilke pasien- ter som har nytte av dette (8). I de siste retningslinjene (2) er diagnostisk EKG og overlevd hjertestans eller dokumentert vedvarende VT klasse I-indikasjon for ICD (figur 4), og ICD er også ansett som nyttig hos pasienter med spontane type 1-foran- dringer på EKG og arytmisuspekt synkope (klasse IIa C). Det kan også vurderes hos pasienter som får VF under elektrofysiol- ogisk stimulering (klasse IIb C). ICD ikke er indisert hos asymptomatiske pasienter med type 1-forandringer på EKG selv om de har familiehistorie med plutselig hjertedød (figur 4). Av medikamentell behandling vurderes kinidin, selv om man ikke har noen større studier som har vist effekt av dette.
Dette er først og fremst aktuelt hos pasien- ter som nekter eller har kontraindikasjoner
mot ICD samt hos pasienter med hyppige ICD-innslag. Det er også viktig å behandle feber raskt med antipyre- tika, unngå medikamenter som kan øke risikoen for arytmi (brugadadrugs.org) og unngå alkoholintoksikasjon (2).
Commotio cordis
Commotio cordis er definert som VF og plutselig hjertedød sekundært til et nokså svakt traume mot brystveggen og er en rapportert årsak til plutselig død hos unge idrettsutøvere (20).
Det er vanligst hos yngre menn, og inntreffer stort sett i forbindelse med sportsaktivitet, særlig dersom dette involverer ballspill (typisk baseball og lacrosse) eller kontaktsport. Ved commotio cordis antas VF å initieres av støt mot thorax. Flere faktorer spiller inn mtp. å utløse arytmien, men timin- Figur 3. Type 1- og type 2-EKG ved Brugadas syn-
drom (fra Wikipedia)
Figur 3
Figur 4. Retningslinjer for ICD-behandling hos Brugada- pasienter. Basert på Priori SG et al. Heart Rhythm. 2013;
10:1932-1963
Figur 4
s
gen av slaget virker å være det viktigste;
det er kun dersom sammenstøtet inntreffer tidlig i T-bølgen (tidlig repolarisering) at VF kan utløses. I tillegg må slaget være direkte over prekordiet, og det ser også ut til at hastighet, kraft og fasong på gjenstanden som treffer er av betydning (liten og sfærisk er farligst) (4). Diagnosen baseres oftest på sykehistorien samt fravær av patologiske funn ved videre undersøkelser eller obduks- jon. Dette inkluderer også tegn til hjertekon- tusjon eller myokardskade. Overraskende nok virker det ikke som at thoraxbeskyt- tende utstyr reduserer risikoen for commo- tio cordis (4), og forebyggende strategier er i større grad basert på atferdsendringer for å unngå sammenstøt.
Oppsummering
LQTS, SQTS, CPVT og Brugadas syndrom må vurderes ved plutselig hjertedød eller overlevd hjertestans hos unge med struk- turelt normalt hjerte. Familieanamnese og genetiske undersøkelser kan avklare diag- nosen. Familieundersøkelser kan identifisere risikopersoner som kan tilbys forebyggende behandling, inkludert medikamentell terapi og ICD i tillegg til sympatektomi.
Referanser
1. Morentin B, Suarez-Mier MP, Aguilera B. Sudden unexplained death among persons 1-35 years old. Forensic Sci. Int.
2003;135:213-217
2. Priori SG, Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, Elliott PM, Fitzsimons D, Hatala R, Hindricks G, Kirchhof P, Kjeldsen K, Kuck KH, Hernandez-Madrid A, Nikolaou N, Norekval TM, Spaulding C, Van Veldhuisen DJ. 2015 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The task force for the manage- ment of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the european society of cardiology (ESC) endorsed by: Association for european paediatric and congenital cardiology (AEPC).
Eur. Heart journal. 2015 [Epub ahead of print]
3. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, Pedrazzini M, Besana A, Bosi G, Gabbarini F, Goulene K, Insolia R, Mannarino S, Mosca F, Nespoli L, Rimini A, Rosati E, Salice P, Spaz- zolini C. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009;120:1761-1767 4. www.uptodate.com.
5. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, Denjoy I, Guicheney P, Breithardt G, Keating MT, Towbin JA, Beggs AH, Brink P, Wilde AA, Toivonen L, Zareba W, Robinson JL, Timothy KW, Corfield V, Wattanasirichaigoon D, Corbett C, Haverkamp W, Schulze-Bahr E, Lehmann MH, Schwartz K, Coumel P, Bloise R. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation.
2001;103:89-95
6. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. American heart journal.
1957;54:59-68
7. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: Proposed diagnostic criteria. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57:802-812 8. Priori SG, Wilde AA, Horie M, Cho Y, Behr ER,
Berul C, Blom N, Brugada J, Chiang CE, Hui- kuri H, Kannankeril P, Krahn A, Leenhardt A, Moss A, Schwartz PJ, Shimizu W, Tomaselli G, Tracy C. HRS/EHRA/APHRS expert con- sensus statement on the diagnosis and man- agement of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in may 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in june 2013. Heart Rhythm. 2013;10:1932-1963 9. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Ngoc
DD, Coumel P. Catecholaminergic polymor- phic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation.
1995;91:1512-1519
10. Napolitano C, Priori SG. Diagnosis and treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart rhythm : the official journal of the Heart Rhythm Society.
2007;4:675-678
11. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, Heikkila P, Paavonen T, Kainulainen K, Kere J, Keto P, Kontula K, Toivonen L. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycar- dia in structurally normal hearts. J. Am. Coll.
Cardiol. 1999;34:2035-2042
12. Kontula K, Laitinen PJ, Lehtonen A, Toivonen L, Viitasalo M, Swan H. Catecholaminer- gic polymorphic ventricular tachycardia:
Recent mechanistic insights. Cardiovascular research. 2005;67:379-387
13. Gooden BA. Mechanism of the human diving response. Integr. Physiol. Behav. Sci.
1994;29:6-16
14. Haugaa KH, Leren IS, Berge KE, Bathen J, Loennechen JP, Anfinsen OG, Fruh A, Edvard- sen T, Kongsgard E, Leren TP, Amlie JP. High prevalence of exercise-induced arrhythmias in catecholaminergic polymorphic ventric- ular tachycardia mutation-positive family members diagnosed by cascade genetic
screening. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2010;12:417-423
15. Pflaumer A, Davis AM. Guidelines for the diagnosis and management of catecholami- nergic polymorphic ventricular tachycardia.
Heart, lung & circulation. 2012;21:96-100 16. Leren IS, Saberniak J, Majid E, Haland TF,
Edvardsen T, Haugaa KH. Nadolol decreases the incidence and severity of ventricular arrhythmias during exercise stress testing compared with beta-selective beta-blockers in patients with catecholaminergic polymor- phic ventricular tachycardia. Heart rhythm : the official journal of the Heart Rhythm Society. 2015
17. Hayashi M, Denjoy I, Extramiana F, Maltret A, Buisson NR, Lupoglazoff JM, Klug D, Hayashi M, Takatsuki S, Villain E, Kamblock J, Messali A, Guicheney P, Lunardi J, Leenhardt A. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymor- phic ventricular tachycardia. Circulation.
2009;119:2426-2434
18. Watanabe H, Minamino T. Genetics of bru- gada syndrome. J. Hum. Genet. 2015 19. Steinfurt J, Biermann J, Bode C, Odening
KE. The diagnosis, risk stratification, and treatment of brugada syndrome. Deutsches Arzteblatt international. 2015;112:394-401 20. Link MS. Pathophysiology, prevention, and treatment of commotio cordis. Curr. Cardiol.
Rep. 2014;16:495
