Sammenheng mellom genotype og fenotype ved Williams syndrom
Studentoppgave for Siri Lillegraven, Universitetet i Oslo
Veileder: Professor Karen Helene Ørstavik, Avdeling for Medisinsk Genetikk, Fakultetsdivisjon Rikshospitalet, Universitetet i Oslo
Innholdsfortegnelse
Abstract...3
Innledning...4
Problemstilling...4
Bakgrunn...5
Somatiske manifestasjoner...5
Mental retardasjon og kognitiv profil ...6
Genetikk og diagnostikk ...7
Materiale og metode...9
Hovedsøk...9
Søkeresultat...9
Andre søk...9
Resultater...10
A – Kunnskap om genene i den kritiske regionen for WS (WSCR) og deres funksjon...10
B – Sikker kunnskap om sammenheng mellom genotype og fenotype ved WS...12
C – Hypoteser og usikre sammenhenger som hittil ikke er sikkert bekreftet / avkreftet...13
Diskusjon...16
Metodekritikk ...16
Diskusjon rundt presenterte artikler...16
Konklusjon...19
Referanseliste...20
Abstract
Williams syndrome (WS) is characterized by cardiac and vessel malformations as well as cognitive abnormalities. The syndrome is caused by a 1.5-1.6 Mb deletion in the long arm of chromosome 7. The genes in this region are largely known, but for some of them the function is not yet clarified. The objective of this study was to summarize knowledge about the correlation between genotype and phenotype for WS. WS can serve as a model for syndromes caused by micro deletions.
Material and methods: A review of the literature, including both laboratory studies and clinical studies. The literature searches were conducted using the Pubmed interface for Medline.
Results: The articles included were reviewed systematically. Correlation data were collected in tables. ELN, coding elastin, is responsible for the cardiac defects in WS.
Mapping the cognitive abnormalities to specific genes has been more difficult.
LIMK1, CLIP-115 and GTF2I are important candidate genes.
Discussion: At present, one cannot clearly link genes and phenotype in WS. It is likely that other genes in the individual patient are important for the clinical phenotype, as well as effects from other genes within the deletion.
Innledning
Williams syndrom (WS) er karakterisert av spesielle ansiktstrekk, lav fødselsvekt og vekstretardasjon, hjerte- og karfeil, infantil hyperkalsemi, tannproblem og mild til alvorlig mental retardasjon (1). Det genetiske grunnlaget er en mikrodelesjon på den lange arm av kromosom 7 (2). I 2000 ble det presentert et kart over delesjonen og tilliggende regioner (3). Man vet at Williams syndrom skyldes en 1,5 - 1,6 Mb stor delesjon i 7q11.23 (1, 3, 4). I Norge er det rapportert en prevalens på 1/7500 (5), i andre befolkningsgrupper 1/20000 (1, 6).
Mikrodelesjonssyndromer har små (<5 Mb) delesjoner. Delesjonene inkluderer flere gener som hver for seg potensielt kan bidra til fenotypen, noe som gjør det utfordrende å identifisere hvilke gener som er essensielle for sykdomsutvikling (7).
I denne oppgaven ønsker jeg ved å gjøre en litteraturstudie å se på hva man i dag vet om sammenhengen mellom genotype og fenotype for WS. Slik ønsker jeg også prøve å illustrere generelle aspekter ved genetiske mutasjoner og fenotypiske uttrykk.
Problemstilling: Hva er kjent om korrelasjonen mellom genotype og fenotype hos pasienter med Williams Syndrome?
Bakgrunn
Somatiske manifestasjoner
Barn med WS har spesielle ansiktstrekk som har gitt dem tilnavnet ”Alvebarna”.
Disse inkluderer bred panne, lav neserygg, strabismus, rund nesetipp, lang philtrum, fyldige lepper, stor munn, kraftige kinn, små tenner som står spredt, liten kjeve og fyldige øreflipper (8). Mange av disse trekkene gjenfinnes hos voksne, men med lengre og smalere nese og markant supraorbital kant (1).
Pasienter med WS har bindevevsdefekter som gir økt risiko for supravalvulær aortastenose (SVAS), perifer pulmonal stenose og generell arterieinnsnevring (9).
Prevalensen av hjerte- og karsykdom er 53 – 82 % (6, 10).
WS ble oppdaget da man identifiserte en gruppe pasienter med infantil hyperkalsemi. Man så at disse pasientene hadde spesielle ansikter og utviklingsforstyrrelser og kalte det ”idiopatic hypercalcemia of infancy” (1). Årsaken til hyperkalsemien er fremdeles ikke klarlagt. Hyperkalsemi er mest prevalent de første 15 månedene, og opptrer hos ca 15 % av barna med WS. Voksne individer med WS kan også få hyperkalsemi (1).
Fødselsvekten hos individer med WS er under gjennomsnittet, og postnatalt ser man også vekstretardasjon. Tidlig pubertet bidrar til at gjennomsnittelig høyde hos voksne menn er 165,2 cm og hos voksne kvinner 152,4 cm (11).
Mental retardasjon og kognitiv profil
Pasienter med WS er beskrevet som lite sky i nye situasjoner, tildels overvennlige mot fremmede, og med stor evne til å vise empati (1). De kan også reagere med angst dersom uventede ting skjer (11). Ved standard IQ-tester scorer individer med WS i snitt mellom 50 og 70, med betydelig variasjon varierende fra tilnærmet normal score til alvorlig mental retardasjon (1, 11). Høyest IQ som er målt er 93 (12).
Individer med WS scorer ujevnt på oppgaver som tester forskjellige deler av intellektet. Ved testing av språkevne scorer individer med WS svarende til alder og kognitivt nivå, eller noe over (13). Deres styrker kommer frem i tester av hukommelse for gjentagelse av ord, der de scorer bedre enn IQ og aldersmatchede individer med Down syndrom. I sammenligning med samme gruppe scorer de dårlig på oppgaver som tester visiospatiell konstruksjon og forståelse (1, 13).
Kombinasjonen av disse styrker og svakheter har gitt opphav til en definert Williams Syndrome Cognitive Profile (WSCP) med fire kriterier uavhengig av intelligens (13), se tabell 1.
Criteria Definition
WSCP1 T score for Digit Recall, Naming/Defintitions or Similarities > 1st percentile WSCP2 Pattern Construction T score < 20th percentile
WSCP3 Pattern Construction T score < mean T score (for core subtests) WSCP4 Pattern Construcion T score < Digit recall T score
TABELL 1: Krav for WSCP. Alle fire krav må være oppfylt. T er uttrykk for fullstendige intellektuelle evner. Fra Mervis et al.
(13)
Barn med WS har mer atferdsproblemer (bedømt av foreldre) sammenlignet med snittet for aldersgruppen, spesielt konsentrasjonsproblemer og hyperaktivitet (1, 14).
Genetikk og diagnostikk
Frem til 1993 trodde man at WS var en enkeltgen sykdom (15). Et kart over den kritiske regionen for Williams syndrom (WSCR) på kromosom 7 ble publisert i 2000 (3). Her gjengis en skjematisk skisse (figur 1).
GTF2IP1 FKBP6 FZD9 BAZ1B BCL7B TBL2 WBSCR14 WBSCR18 WBSCR22 STX1A WBSCR21
CLDN3 CLDN4 ELN LIMK1 WBSCR1 WBSCR5 RFC2 CYLN2 GTF2IRDI GTF2I
Centromeric breakpoint region
Vanlig WS-delesjon
Telomeric breakpoint region
FIGUR 1: Oversikt over det kritiske området for WS (WSCR), 7q11.23 med viktige gener, Hoogenraad et al. (16) I resultatdelen vil det presenteres en oversikt over funksjonen til de ulike genene.
Delesjonen opptrer like hyppig på maternelt og paternelt kromosom (17, 18) og oppstår på grunn av ulik rekombinering mellom besteforeldrenes kromosom i gametogenesen (18, 19). Grunnlaget for dette er delvis at det er 400 kb lange sekvenser med repetisjoner av DNA på hver side av WSCR. Det er rapportert minst et tilfelle av tilbakevendende WS i en søskenflokk, der begge foreldrene og to eldre søsken var friske, mens to søsken begge fikk klassisk WS med manglende maternelt
allel. Forfatterne konkluderte med at det mest sannsynlig var en premeiotisk intrakromosomal hendelse som har ført til mosaikk i gonadecellene (20).
Ved klinisk mistanke om WS, benyttes fluorescerende in situ-hybridisering, (FISH) for å verifisere diagnosen (19), se bilde 1. Ved FISH reagerer kromosomer preparert til kromosomanalyse med en kromosomspesifikk DNA-probe med fargestoff. I flourescens-mikroskop kan man se om proben har bundet seg til begge kromosomer (21, 22).
BILDE 1: FISH-bilde fra pasient med WS. Utlånt av Eli Ormerod ved Avdeling for medisinsk genetikk, Ullevål Universitetssykehus
Materiale og metode
Denne oppgaven er gjennomført som en litteraturstudie med siste søk 21.09.2005.
Hovedsøk
Søk gjort i Medline databasen via PubMed med søkeordene ”Williams Syndrome AND genotype AND phenotype”, med begrensning til artikler med engelsk språk og publikasjon etter 1990. Tidsbegrensningen ble gjort fordi kunnskapen innen feltet er av ny dato, og at man derfor trolig ikke vil gå glipp av viktige artikler ved å søke innen siste 15 års litteratur.
Søkeresultat, hovedsøk
Søkeord: ”williams syndrome AND genotype AND phenotype”
Begrensninger: engelsk språk, artikler etter 1990 Resultat: 35 treff
Artiklene ble valgt ut på abstractnivå.
Andre søk
Til bakgrunnsdelen har jeg benyttet artikler som jeg har funnet ved søkene ”williams syndrome AND heart” med begrensning engelsk språk – referansene (9, 10, 23) og
”williams syndrome” med begrensning til engelsk språk, publisering etter 2000 og reviewartikkel – referanse (1). Artiklene er valgt ut på abstractbasis.
I tillegg har en viktig kilde vært artikler som har vært referert i artikler fra hovedsøket.
1) Søk etter ”Williams syndrome” AND genotype – 0 treff
2) Søk etter ”Williams syndrome” - 1 treff, vurdert på abstractnivå til ikke å være relevant for oppgaven.
Resultater
For å belyse problemstillingen har litteraturen blitt gjennomgått og vurdert med tanke på flere faktorer.
A - Genene i den kritiske regionen for WS og deres funksjon
B - Sikre sammenhenger mellom gener i regionen og fenotype ved WS
C - Hypoteser og usikre sammenhenger som hittil ikke er sikkert bekreftet eller avkreftet
A – Genene i den kritiske regionen for WS og deres funksjon
Kunnskapen fra de artiklene som er gjennomgått er presentert i tabell 2.
Gen Funksjon / protein
FKBP6 Koder protein i immunophilin-familien. Rolle i
testis, skjelettmuskulatur og nyre (24, 25).
BAZ1B Ukjent funksjon, kan være involvert i kromatin- avhengig regulering av transkripsjon (24)
BCL7B Ukjent funksjon (24)
TBL2 Usikker funksjon, mulig rolle i intracellulær signalisering eller cytoskjelettorganisering (24) WBSCR18 Har et DnaJ-domene involvert i proteinfolding (24) WBSCR14 bHLH-LZ transkripsjonsfaktor, usikker rolle (24)
WBSCR22 Ukjent funksjon
STX1A Hjernespesifikt protein essensielt for neurotransmitterfrigjøring fra synapsene og intracellulær transport, i studier vist at mengden protein er avgjørende for funksjon (4, 24, 26) CLDN4 Koder clostridium perfringens enterotoxin reseptor,
spesifikk for lunger, nyrer, tarm, pankreas og gl.
thyroidea, proteinkomponent ved tight junction i nyreepitel og for cellulær polaritet (4, 24)
CLDN3 Proteinkomponent i tight junction i leverepitel, rolle i cellulær polaritet (24)
ELN Koder elastin, 34 exon fordelt over ca. 50 kb (4, 24) LIMK1 Proteinet ligger ved den nevromuskulære synapsen,
interagerer med transmembranreseptoren neuregulin, rolle i actin-cytoskjelett-reorganisering essensielt for bevegelsesretning for nevron (4, 24)
E1F4H Inneholder et RNA-gjenkjennelses motiv, initierer proteinsyntese ved utnyttelse av mRNA (24) WBSCR5 Rolle i b-celleutviklingen (24)
RFC2 Del av replikasjonsfaktor C – komplekset som aktiviserer DNA polymerase under replikasjon (24) CYLN2 CLIP -115, kodet av CYLN2, er uttrykt i hjernen og
GTF2IRD1
GTF2I Multifunksjonell transkripsjonsfaktor, fungerer både som basal faktor og aktivator (24)
NCF1 Tilknytning til immunitet (24)
GTF2IRD2 Ukjent funksjon (24)
TABELL 2: Kort oversikt over funksjon for genene i den kritiske regionen for WS, WSCR.
B Sikre sammenhenger mellom gener i regionen og fenotype ved WS ELN – genet som koder for elastin
Av genene i WSCR er det ELN som er best beskrevet. I 1993-1994 ble det publisert studier der man så at skade på ELN var en trolig faktor ved SVAS, både hos pasienter med WS og uten (23, 27). Dette gjorde at man for første gang visste hvilket kromosom genfeilen hos pasienter med WS lå på. Ved morfologiske studier av stenotiske aortaer fra pasienter med WS og SVAS sammenlignet med kontroller kan man se dårlig organiserte elastiske strukturer og økt antall glatte muskel celler i aortaveggen (9). I studien ser man forskjell på prøver fra pasienter med WS og SVAS ved at det er et lavere elastinnivå ved WS enn hos individer med SVAS.
Studien inneholder kun to prøver fra hver gruppe (WS, SVAS, kontroll) som ikke er fullstendig aldersmatchet og har derfor noen metodemessige svakheter.
Urbán et al. har vist (28) at celler hos SVAS-pasienter har 50 % av elastinet man finner i normale kontroller, og at det tilsvarende tallet for WS er 15 %. Man viste
Det har vært hevdet at elastinmangel også ligger bak andre bindevevstilknyttede tilstander som tidlig hudaldring, divertikler i blære og tarm og hernier hos pasienter med WS. Presentasjon av pasienter med SVAS og fullstendig delesjon av ELN, men ingen av de andre bindevevssymptomene taler imot dette (29). Samtidig har andre rapportert om sammenheng med noen av ansiktstrekkene, hernier og myk hud (30).
Castorina et al. (15) studerte to sett monozygote tvillinger der man fant godt samsvar mellom tvillingenes fenotyper, med unntak av noen avvik for bindevevsabnormaliteter. Tvilling A i det ene settet hadde inguinalhernie og asymmetrisk ansikt, noe tvilling B ikke hadde.
C Hypoteser og usikre sammenhenger som hittil ikke er sikkert bekreftet eller avkreftet
Mental retardasjon og WSCP – hva er bakgrunnen?
Mye av forskningen som har vært gjort på genotype-fenotype korrelasjon ved WS har vært rettet mot WSCP og mental retardasjon. Forskningen har hovedsaklig fulgt to baner:
1) Analyser av pasienter med forskjellige mindre delesjoner i WSCR, dette begrenses i stor grad av pasienttilgangen, og
2) Laboratorieforsøk, hovedsaklig med knockoutmus.
Hoogenraad et al. (16) diskuterer i en oversiktsartikkel fra 2004 hvilke av genene i WSCR som gjenstår som kandidater for disse trekkene. Her fremheves LIMK1 og CLIP-115 som de mest aktuelle.
FUNKSJONELLE STUDIER: Cyln2/CLIP-115: I en musestudie med Cyln2- knockoutmus så man at musene fikk lette strukturelle endringer i hjernen, med bevart hjernevolum, økt ventrikkelvolum og mindre corpus callosum. I tillegg fant man avvik på elektrofysiologiske tester og tester av oppførsel kontrollert av
problemløsningsevne ved WS. Hos de samme musene fant man også en lett vekstretardasjon svarende til den man finner hos pasienter med WS (31).
LIMK1: I en musestudie med LIMK1-knockout-mus så man nedsatt spatiell læring, hyperaktivitet og spinale abnormaliteter (32).
Fenotype WS pasient LIMK1 ko mus CLIP-115 ko mus
Vekstretardasjon + * +
Mindre hjernevolum + * -
Mindre corpus callosum + * +
Forstørret hjerneventrikkelsystem + * +
Hyperaktivitet + + *
Lærevansker + + +
Motoriske koordinasjonsproblem + * +
Hyperakusis + * *
Forandret spatiell læring + + *
Spinale abnormaliteter * + *
TABELL 3: Sammenligning av nevrodevelopmentale abnormaliteter i WS pasienter, LIMK1 ko mus og CLIP-115 ko mus – fra Hoogenraad et al. (16) og oversatt til norsk.
+ abnormalitet beskrevet
- abnormalitet analysert men ikke funnet
* ikke bestemt
FZD9: Hoogenraad et al. (16) mener frizzeled 9 er lite aktuelt som kandidatgen for disse trekkene. Dette på bakgrunn av pasientstudier. Zhao et al. (33) viser i en ny studie at frizzled 9-null mus, til tross for normal makroanatomisk organisering av hippocampus, har betydelig økt hyppighet av apoptotisk celledød i gyrus dentatus i utviklingsfasen. De konkluderer med stor sannsynlighet for sammenheng med nevrologisk utvikling og atferdsfenotype hos individer med WS.
KLINISKE STUDIER: I tabell 4 er ulike kliniske studier av pasienter som ikke har full delesjon i WSCR summert.
Pasient med delesjon f.o.m FKBP6 t.o.m WBSCR5 (12, 35) Scorer jevnt og godt over gjennomsnittet på tester, ingen tegn til WSCP
TABELL 4: Oversikt over resultater fra studier med pasienter med mindre delesjoner i WSCR
I tillegg til studiene i tabell 4 beskriver Morris et al. (30) fem familier med delesjon i WSCR. Under fremstilles i tabellform noen av FISH-resultatene for familiene. I familiene ble individer med og uten delesjon testet med tanke på IQ og kognitiv profil. Man fant at alle, uavhengig av delesjonsstatus, hadde normal IQ (testet med K-BIT), mens alle med delesjonen og ingen uten delesjonen hadde WSCP etter tidligere oppgitte kriterier.
Familie BCL STX ELN LIMK
K2049 + + - -
K1895 + + - -
K3804 + - - -
K2116 - - - -
K3321 + + - -
TABELL 5: FISH-resultater for familier med delesjon i WS-regionen, utvalgte gener (30)
Pubertas praecox
Partsch et al. (36) fant i en studie av jenter med FISH-verifisert WS at 17/93 (18,3%) hadde pubertas praecox, definert som telarke før åtte år eller menarke før ni år. Til sammenligning oppgav ingen i en kontrollgruppe på 759 friske jenter menarke før ni-års alder. I den samme studien fant man at gjennomsnittelig menarke alder var 11,5 år ± 1,7 år (± SD) for hele gruppen, inkludert de med pubertas praecox. Dersom man utelot pasientene med sentral pubertas praecox, var tallet 11,8 år ± 1,6 år (±
SD). I kontrollgruppen (tyske jenter) var tallet 12,9 år ± 1,1 år (± SD). Jenter med WS har signifikant tidligere menarke (p < 0,001) enn kontrollgruppen, også dersom man utelater de som oppfyller kravene til pubertas praecox.
Diskusjon
Metodekritikk
Denne oppgaven er gjennomført som en litteraturstudie. Litteraturstudiens styrke ligger i omfanget av kunnskap man får tilgang til. Det ble søkt i PubMed og i Cochrane-bibliotekene, det siste søket uten relevante funn. Man kan derfor tenke seg at det er en feilkilde å sanke kunnskap fra bare en database. Selv om PubMed er den ledende kilden for søk etter medisinsk kunnskap, med artikler fra alle de større tidskriftene, kan viktige artikler også opptre i små tidsskrift, og det er vanskelig å vite om noen av disse mangler i PubMed.
Også det å begrense søket til artikler med engelsk tekst kan være med på å sette ned kvaliteten. Det har vært artikler som på abstractnivå har vært vurdert som interessante, men som er publisert på spansk. For et arbeid på denne størrelsen vurderes det som for arbeidskrevende med oversettelse, og dermed en feilkilde man må akseptere.
Diskusjon av presenterte artikler
Når SVAS opptrer isolert, er det grunnet delesjoner, punktmutasjoner og translokasjoner i ELN. Noen studier (9, 10) har reist spørsmål om de andre genene i delesjonen kan spille inn og medføre en mer alvorlig form av SVAS ved WS enn i den idiopatiske formen. I WSCR er det fire gener som koder transkripsjonfaktorer.
Urban et al. spekulerer i om en eller flere av disse er med og oppregulerer ELN- transkripsjon (28). At isolert SVAS kan skyldes ulike typer skader av genet som mutasjoner kan også medføre en mildere klinisk presentasjon. Uansett ser man at delesjon av ELN ikke i seg selv gir et sikkert negativt ufall og at andre faktorer må
Selv om koblingen mellom SVAS og ELN er klar, er det fremdeles mange uavklarte spørsmål. Det feltet der det kanskje har blitt publisert mest de siste årene, er angående mental retardasjon, WSCP og genotype. Morris et al. (30) beskriver som referert under resultater familier med mindre delesjoner og WSCP. Deres pasienter har ulike delesjoner, der det kun er ELN og LIMK1 som er inkludert i delesjonen hos alle. At alle pasientene med delesjon har funn svarende til WSCP, og ingen av familiemedlemmene uten delesjonen, styrker funnet. Deres konklusjon om at LIMK1 bidrar WSCP støttes også av museforsøk med LIMK1-knockout mus (32), selv om dette er vanskelig å evaluere hos mus. Tassabehji et al. beskriver to pasienter med delesjon av LIMK1 uten WSCP (35). Dette svekker LIMK1 som kandidatgen. Selv om det bare var to pasienter, og de var brødre, gjør slike funn det vanskelig å utelukke andre sammenhenger enn LIMK1 for WSCP. Muligens er det også her snakk om påvirkning fra andre gener i delesjonen.
Det som er interessant i studien til Morris et al. (30) er at ingen av pasientene med delesjon og WSCP har mental retardasjon. Til sammen spenner delesjonene til disse pasientene over alle genene i WSCR utenom FKBP6 (centromerisk) og GTF2I (telomerisk). En av disse to genene er trolig involvert i mental retardasjon ved WS.
Karmiloff-Smith (12) beskriver en pasient med en delesjon som inkluderer FKBP6, IQ over gjennomsnittet og ingen tegn til WSCP. GTF2I står dermed igjen som kandidatgen. Også andre studier konkluderer med at genet for mental retardasjon ligger på den telomeriske enden av genet. Botta et al. presenterer to pasienter med klassisk WS og en kortere delesjon som ikke inkluderer den centomeriske enden av WSCR (34). Til min kjennskap har ingen funksjonelle forsøk eller kliniske studier sett på hva som skjer ved den isolert skade på GTF2I. Selv om man altså anser det som sannsynlig at GTF2I er involvert, kan man derfor ikke si at en skade der alene er nok, eller om innflytelse fra de andre genene i regionen er en forutsetning.
Ved studier av Cyln2-knockoutmus så man en vekstretardasjon, slik man ser hos pasienter med WS, og disse funnene hos mus kan trolig helt eller delvis forklare denne fenotypen.
Pubertas praecox ved WS er relativt sparsommelig omtalt i litteraturen. I Tyskland har man vist overhyppighet av pubertas praecox og gjennomsnittelig tidlig menarke hos jenter med WS (36). Noen av disse jentene var behandlet med GnRH agonister.
Begrunnelsen var bekymring for at kombinasjonen av tidlig pubertet og en vennlig og utadvendt personlighet kunne være risikofaktorer for tidlig seksuell aktivitet og misbruk. Søk i Medline har ikke gitt artikler om verken den fysiologiske mekanismen ved PP hos WS eller genetisk grunnlag for dette. Det er ikke vanskelig å tenke seg at mange foreldre bekymrer seg for hva som skal skje den dagen barnet deres når en tidlig pubertet, samtidig som de er utadvendte og har en mental retardasjon som tildels kan skjule seg bak relativt gode verbale ferdigheter.
Fenotype Genotype
Arteriopati / SVAS ELN-delesjon
Williams Syndrome Cognitive Profile LIMK1-delesjon
Mental retardasjon GTF2I / gener i den telomeriske enden av regionen
Hyperaktivitet LIMK1-delesjon
Vekstretardasjon CYLN2
Hernier / divertikler ELN
Lærevansker LIMK1 / CLIP-115
Tidlig aldring, hud ELN?
Spesifikke ansiktstrekk ELN?
TABELL 6: Oversikt over fenotype-genotype korrelasjon for ulike trekk
I tabell 6 noen av poengene i diskusjonen summert.
Konklusjon
Kunnskapen om det genetiske aspektet ved Williams Syndrom har endret seg radikalt de siste 15 årene. Likevel kan man ikke gi en fullstendig forklaring på hvordan delesjonen fører frem til de ulike kliniske trekkene. Kunnskapen har heller ikke ført til store forandringer i behandlingen av disse pasientene. Kanskje vil man når alt kommer til alt først og fremst kunne forstå mest om normalutvikling den dagen man har avklart disse problemstillinger?
Jeg vil gjerne takke Karen Helene Ørstavik for god veiledning og Eli Ormerud ved Avdeling for medisinsk genetikk, Ullevål Universitetssykehus, for utlån av FISH- bilde fra pasient med WS
Litteraturhenvisninger
1. Morris CA, Mervis CB. Williams syndrome and related disorders. Annu Rev Genomics Hum Genet 2000;1:461-84.
2. Bayes M, Magano LF, Rivera N, Flores R, Perez Jurado LA. Mutational mechanisms of Williams-Beuren syndrome deletions. Am J Hum Genet
2003;73(1):131-51.
3. Peoples R, Franke Y, Wang YK, et al. A physical map, including a BAC/PAC clone contig, of the Williams-Beuren syndrome--deletion region at 7q11.23. Am J Hum Genet 2000;66(1):47-68.
4. Francke U. Williams-Beuren syndrome: genes and mechanisms. Hum Mol Genet 1999;8(10):1947-54.
5. Stromme P, Bjornstad PG, Ramstad K. Prevalence estimation of Williams syndrome. J Child Neurol 2002;17(4):269-71.
6. Yau EK, Lo IF, Lam ST. Williams-Beuren syndrome in the Hong Kong Chinese population: retrospective study. Hong Kong Med J 2004;10(1):22-7.
7. Vogels A, Fryns, JP. Microdeletions and molecular genetics: from clinical phenotype to behavioural phenotype. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology;Online.
8. Amenta S, Sofocleous C, Kolialexi A, et al. Clinical manifestations and molecular investigation of 50 patients with Williams syndrome in the Greek population. Pediatr Res 2005;57(6):789-95.
9. Dridi SM, Foucault Bertaud A, Igondjo Tchen S, et al. Vascular wall remodeling in patients with supravalvular aortic stenosis and Williams Beuren syndrome. J Vasc Res 2005;42(3):190-201.
10. Eronen M, Peippo M, Hiippala A, et al. Cardiovascular manifestations in 75 patients with Williams syndrome. J Med Genet 2002;39(8):554-8.
11. Donnai D, Karmiloff-Smith A. Williams syndrome: from genotype through
13. Mervis CB, Robinson BF, Bertrand J, Morris CA, Klein-Tasman BP, Armstrong SC. The Williams syndrome cognitive profile. Brain Cogn 2000;44(3):604-28.
14. Einfeld SL, Tonge BJ, Florio T. Behavioral and emotional disturbance in individuals with Williams syndrome. Am J Ment Retard 1997;102(1):45-53.
15. Castorina P, Selicorni A, Bedeschi F, Dalpra L, Larizza L. Genotype- phenotype correlation in two sets of monozygotic twins with Williams syndrome.
Am J Med Genet 1997;69(1):107-11.
16. Hoogenraad CC, Akhmanova A, Galjart N, De Zeeuw CI. LIMK1 and CLIP- 115: linking cytoskeletal defects to Williams syndrome. Bioessays 2004;26(2):141- 50.
17. Baumer A, Dutly F, Balmer D, et al. High level of unequal meiotic crossovers at the origin of the 22q11. 2 and 7q11.23 deletions. Hum Mol Genet 1998;7(5):887-94.
18. Dutly F, Schinzel A. Unequal interchromosomal rearrangements may result in elastin gene deletions causing the Williams-Beuren syndrome. Hum Mol Genet 1996;5(12):1893-8.
19. Osborne LR. Williams-Beuren syndrome: unraveling the mysteries of a microdeletion disorder. Mol Genet Metab 1999;67(1):1-10.
20. Kara-Mostefa A, Raoul O, Lyonnet S, et al. Recurrent Williams-Beuren syndrome in a sibship suggestive of maternal germ-line mosaicism. Am J Hum Genet 1999;64(5):1475-8.
21. Leren SimgvlLToSfmgvlT. Medisinsk genetikk gir ny kunnskap og store utfordringer for samarbeid mellom laboratorium og klinikk; 2000.
22. Thomas D. Geleherter FSC, David Ginsburg. Principles of Medical Genetics.
2nd ed: Williams and Wilkins; 1998.
23. Ewart AK, Jin W, Atkinson D, Morris CA, Keating MT. Supravalvular aortic stenosis associated with a deletion disrupting the elastin gene. J Clin Invest
1994;93(3):1071-7.
24. Tassabehji M. Williams-Beuren syndrome: a challenge for genotype- phenotype correlations. Hum Mol Genet 2003;12 Spec No 2:R229-37.
25. Wang YK, Samos CH, Peoples R, Perez-Jurado LA, Nusse R, Francke U. A novel human homologue of the Drosophila frizzled wnt receptor gene binds wingless protein and is in the Williams syndrome deletion at 7q11.23. Hum Mol Genet
1997;6(3):465-72.
26. Osborne L, Pober B. Genetics of childhood disorders: XXVII. Genes and cognition in Williams syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2001;40(6):732-5.
27. Ewart AK, Morris CA, Atkinson D, et al. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome. Nat Genet 1993;5(1):11-6.
28. Urban Z, Riazi S, Seidl TL, et al. Connection between elastin
haploinsufficiency and increased cell proliferation in patients with supravalvular aortic stenosis and Williams-Beuren syndrome. Am J Hum Genet 2002;71(1):30-44.
29. Tassabehji M, Metcalfe K, Donnai D, et al. Elastin: genomic structure and point mutations in patients with supravalvular aortic stenosis. Hum Mol Genet 1997;6(7):1029-36.
30. Morris CA, Mervis CB, Hobart HH, et al. GTF2I hemizygosity implicated in mental retardation in Williams syndrome: genotype-phenotype analysis of five families with deletions in the Williams syndrome region. Am J Med Genet A 2003;123(1):45-59.
31. Hoogenraad CC, Koekkoek B, Akhmanova A, et al. Targeted mutation of Cyln2 in the Williams syndrome critical region links CLIP-115 haploinsufficiency to neurodevelopmental abnormalities in mice. Nat Genet 2002;32(1):116-27.
32. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, et al. Abnormal spine morphology and enhanced LTP in LIMK-1 knockout mice. Neuron 2002;35(1):121-33.
33. Zhao C, Aviles C, Abel RA, Almli CR, McQuillen P, Pleasure SJ.
Hippocampal and visuospatial learning defects in mice with a deletion of frizzled 9, a gene in the Williams syndrome deletion interval. Development
2005;132(12):2917-27.
34. Botta A, Novelli G, Mari A, et al. Detection of an atypical 7q11.23 deletion in Williams syndrome patients which does not include the STX1A and FZD3 genes.
J Med Genet 1999;36(6):478-80.
35. Tassabehji M, Metcalfe K, Karmiloff-Smith A, et al. Williams syndrome: use of chromosomal microdeletions as a tool to dissect cognitive and physical
phenotypes. Am J Hum Genet 1999;64(1):118-25.
36. Partsch CJ, Japing I, Siebert R, et al. Central precocious puberty in girls with Williams syndrome. J Pediatr 2002;141(3):441-4.
