Sprinkleranlegget – regulering og aktører

O sistema linfático juntamente com o sistema vascular sanguíneo tem um papel importante na manutenção do volume líquido do corpo, o qual é fundamental para a homeostase. O fluido e macromoléculas que saem da circulação do sangue nos interstícios são recolhidos pelos vasos linfáticos que drenam para as veias. Adicionalmente, os linfonodos que ocorrem ao longo dos vasos linfáticos, servem como filtros locais importantes para a apresentação de antígenos por macrófagos e células dendríticas para a subsequente expansão de linfócitos T e B para a função imunológica (ALITALO; CARMELIET, 2002; BALDWIN; STACKER; ACHEN, 2002; JELTSCH, et al., 2003; KARPANEN; ALITALO, 2008).

De acordo com Witte et al. (1997), os vasos linfáticos são distintos dos sanguíneos tanto na estrutura como na função. Estes vasos apresentam paredes mais finas, com a luz mais ampla e geralmente colapsadas em condições de baixa pressão intersticial (LEAK, 1976; ALBRECHT; CHRISTOFORI, 2011). O citoplasma das células endoteliais linfáticas (CELs) é escasso e suas junções são mais frouxas do que a dos vasos sanguíneos, o que confere uma maior permeabilidade à suas paredes. A lâmina basal é escassa e não está associada a pericitos nos capilares. Os linfáticos estão ligados a matriz extracelular por fibras reticulares que, na presença de aumento de pressão do fluido intersticial, esticam-se, aumentando a luz do vaso e fazendo com que as células endoteliais se afastem, abrindo canais intercelulares que promovem a entrada do fluido para o interior do vaso (SKOBE; DETMAR, 2000; BALUK et al., 2007).

Embora muito seja conhecido sobre os mecanismos moleculares que controlam o crescimento dos vasos sanguíneos, só recentemente, estudos utilizando modelos animais delinearam moléculas capazes de induzir o crescimento dos vasos linfáticos (BALDWIN; STACKER; ACHEN, 2002). Duas teorias sobre a formação dos vasos linfáticos foram propostas. A teoria mais aceita, teoria centrífuga de Sabin (1902), postula que precocemente no desenvolvimento fetal, os sacos linfáticos primitivos são originados por brotamento de

células endoteliais a partir do endotélio venoso embrionário (ANDRADE, 2008; KARPANEN; ALITALO, 2008; ADAMS; ALITALO, 2007).

Partindo do princípio acima, uma vez que o sistema linfático se origina das veias embrionárias, sua morfogênese envolve a aquisição da identidade de CEL pelas células endoteliais sanguíneas e posterior separação da rede de vasos sangüíneos (ALITALO; CARMELIET, 2002; ADAMS; ALITALO, 2007). Logo, as CELs adquirem seu perfil de expressão de genes especializados progressivamente durante a formação da rede linfática e, apesar de as células sanguíneas ganharem carcaterísticas de CELs, elas representam duas populações celulares distintas (PETROVA et al., 2002; PODGRABINSKA et al., 2002; HIRAKAWA et al., 2003; NELSON et al., 2007; WICK et al., 2007).

Por mecanismos ainda não completamente conhecidos, um subconjunto de células endoteliais venosas é selecionado para constituir o primeiro brotamento de CELs. Nesta etapa, as células endoteliais começam a expressar o fator de transcrição homeobox 1 (PROX-1), LYVE 1 e VEGFR-3, proteínas reconhecidas atualmente como participantes no desenvolvimento e função dos vasos linfáticos (JACKSON et al., 2001; VEIKKOLA et al., 2001; WIGLE et al., 2002). Estimuladas pelo VEGF-C, que é secretado pelo tecido adjacente, elas migram e proliferam para formar sacos linfáticos primários, a partir dos quais os vasos linfáticos começam a germinar. Posteriormente, o plexo vascular linfático primário se separa dos vasos sanguíneos através da atuação da tirosina quinase SYK e da proteína adaptadora SLP76. Ele sofre remodelação e maturação para criar a vasculatura linfática constituída por uma rede capilar linfática, sem pericitos e membrana basal e de vasos linfáticos coletores, que contêm válvulas e estão associados com células musculares lisas, recobertos por membrana basal (BALUK et al., 2007; KARPANEN; ALITALO, 2008).

Na realidade, pouco se sabe sobre o programa de maturação linfática, mas os processos conhecidos incluem a supressão gradual de proliferação e brotamento de CELs, formação de válvula e a diferenciação da rede em capilares linfáticos, linfáticos coletores envoltos por células musculares lisas, troncos e ductos linfáticos. As moléculas envolvidas nestas fases posteriores do desenvolvimento linfático, incluem efrina B2, neuropilina-2, angiopoietina-2, podoplanina, subunidade de integrina α9, e os fatores de transcrição FOXC2, NET, SOX18 e VEZF1 (KARPANEN; ALITALO, 2008; ALBRECHT; CHRISTOFORI, 2011; ADAMS; ALITALO, 2007).

A outra teoria, proposta por Huntington; McClure (1908) sugere que as CELs são derivadas de células progenitoras mesenquimais, as quais já foram observadas em pássaros e

anfíbios (NY et al., 2005; WILTING et al., 2006). Embora a existência de linfangioblastos em mamíferos seja incerta, é possível que, além de desdiferenciação de células venosas em CELs e brotamento subsequente, a diferenciação de CELs a partir de células mesenquimais precursoras e a linfovasculogênese possam contribuir para a formação da vasculatura linfática durante o desenvolvimento embrionário. (KARPANEN; ALITALO, 2008).

Em um tecido adulto normal, o processo de linfangiogênese é mínimo e as células endoteliais permanecem em estado de quiescência, mantidas por um processo altamente complexo e coordenado, envolvendo a atuação de fatores pró-linfangiogênicos como VEGF-C e VEGFR-3 e anti-linfangiogênicos como fator de crescimento tumoral β (TGF-β) e as proteínas Spred (TANIGUCHI et al., 2007; CLAVIN et al., 2008; OKA et al., 2008; NIESSEN et al., 2010). Algumas condições patológicas, como cicatrização de feridas, crescimento tumoral e geração de metástases dependem tanto da angiogênese como da linfangiogênese. Nestas condições, os novos vasos linfáticos crescem principalmente a partir de outros vasos pré-existentes, sob a atuação dos fatores pró-linfangiogênicos e o seu crescimento parece seguir o dos vasos sanguíneos (BALDWIN; STACKER; ACHEN, 2002; ALBRECHT; CHRISTOFORI, 2011).

Embora a existência de progenitores circulantes ou derivados da medula óssea capazes de se diferenciar em CELs tenha sido sugerida, a sua contribuição para linfangiogênese de adultos ainda é controversa (KARPANEN; ALITALO, 2008).