Treynor ratio (TR) - Securitized commodities for the retail invesor : A discussion of exchange-

O câncer colorretal é uma doença multifatorial, contribuem para o seu desenvolvimento os hábitos alimentares, sociais como o tabagismo, e a predisposição genética (Jong et al, 2002).

Estudos recentes demonstraram associação entre o tabaco e a dieta com o risco de desenvolvimento de câncer colorretal gerando a formação de substratos carcinógenos que são metabolicamente ativadores da enzima CYP. O gene CYP1A1 é induzido pela enzima aril hidrocarbono hidroxilase (AHH) responsável pela ativação de hidrocarbonetos policiclicos aromáticos (PAHs), carcinógeno presente no cigarro (Terry et al, 2002; Inoue et al, 2000; Persson et al, 1997; Colon et al; 1999).

Existem dois polimorfismos associados ao gene CYP1A1, a transição de T C na região 3’ na região não transcrita, no sitio de restrição MspI e outra na transição de A G gerando a substituição de uma valina por uma isoleucina, no códon (Ile462Val, exon 7) (Slattery et al, 2004). O polimorfismo da variante Ile462Val tem maior importância devido a sua associação com o aumento da indução do gene CYP1A1 e posterior ativação de carcinógenos. Person et.al (1997) destacaram as diferenças funcionais entre os dois polimorfismos. A substituição da Ile para Val seria acompanhada de diferenças no metabolismo e bioativação de carcinógenos, com maior potencial de desenvolvimento do câncer.

Quatro mutações pontuais foram descritas no gene CYP1A1 e dois polimorfismos, no sítio de restrição da enzima MspI e outro na região codificadora dos aminoácidos Ile-Val. No polimorfismo MspI são três os genótipos possíveis: A (ml/ml), B (ml/m2) e C(m2/m2). No polimorfismo Ile-Val são três os possíveis genótipos que codificam as seqüências de aminoácidos Ile/Ile, Val/Ile e Val/Val (Bale et al, 1987; Nakashi et al, 1991; Crofts et al, 1994; Cascorbi et al, 1996). Os autores comentam em seu estudo uma diferença étnica ou racial na freqüência de mutações do alelo Ile-Val, especificamente em japoneses aonde existe uma freqüência maior do que em caucasianos.

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O objetivo central deste estudo foi analisar a relação entre os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer colorretal e o polimorfismo do gene CYP1A1. Para tanto foram aplicadas ferramentas moleculares, técnicas de reação em cadeia de polimerase (PCR) e análise do polimorfismo por enzima de restrição (RFLP) e posterior eletroforese para a analise dos resultados.

Na primeira parte do trabalho, realizamos um processo de seleção de pacientes e coleta de dados, que foi relevante para caracterizar o grupo de estudo e o grupo controle, tornando possível relacionar o perfil social dos indivíduos com as características da doença. Com esta finalidade, todos os pacientes foram entrevistados e os prontuários foram consultados para obtenção das informações relativas ao estadiamento da doença, grau de diferenciação, data do diagnóstico e situação atual na última consulta (com doença, sem doença). O grupo controle, constituído de pacientes ambulatoriais sem câncer foram selecionados e submetidos à entrevista de forma semelhante ao do grupo caso.

Entre os 114 indivíduos com câncer estudados, a prevalência foi semelhante em ambos os sexos, sendo mais comum após a 5ª. década assim como já foi descrito por outros autores (Greenlee et al, 2000), sendo que setenta e seis por cento tinham mais que 50 anos. Estudos de estimativa publicados pelo INCA descrevem que a maioria dos doentes tem entre 50 e 70 anos (INCA.gov.br, 2005). Quanto ao estádio clínico, a maioria dos doentes era estádio II ou III (91%), sendo que os demais eram estádio I, doença inicial ou IV, doença metastática. Estes percentuais também são descritos por outros estudos (Greenlee et al, 2000), o mesmo se verificando quando avaliamos o grau de diferenciação do tumor, a grande maioria dos tumores era bem ou moderadamente diferenciado (92%) (Huban,1998).

Observamos que 52% dos pacientes do grupo caso apresentavam algum tipo de história familiar, o oposto foi observado entre os indivíduos do grupo controle, onde apenas 35% dos indivíduos tinham este antecedente, sendo esta diferença significante (p=0,012). Grover et al (2004) compararam a historia familiar através de consultas médicas e verificaram que 50% dos mesmos apresentavam algum tipo de antecedente de câncer na família, no entanto apenas 17% apresentaram correlação entre história famíliar e alteração genética.

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Estudos mais recentes mostram que 10% a 15% de todos os pacientes com CCR têm historia familiar da doença caracterizada como HNPCC, câncer colorretal hereditário não polipóide quando se levam em conta apenas os critérios de anamnese estabelecidos na reunião de Amsterdã II ou ainda antecedentes de polipose adenomatosa familiar (Bleiker et Al, 2005). Estas doenças estão associadas a alterações gênicas que já foram identificadas na última década (Bronnor et.al.,1994; Luo et al,2005;).

Quando estudamos o etilismo como fator de risco, notamos que o perfil dos pacientes e controles diferiu de maneira oposta ao observado em relação à história familiar, pois 47% dos pacientes e 59% dos indivíduos do grupo controle eram etilistas. Muitos estudos também não encontraram maior risco de câncer entre os etilistas, assim como não foi descrito que o álcool seja um fator protetor para esta doença. Apesar se tratar de um substrato carcinógeno e ativador das enzimas da família CYP, o CYP2E1, mas não o CYP1A1 metaboliza numerosos compostos, é induzido por alguns substratos como o etanol e é ativado por compostos como N- nitrosaminas, benzeno e outros. Esta enzima é associada à atividade catalítica, e é expressa nos tecidos extra-hepáticos (Gonzalez ,Gelboin, 1993). Polimorfismos do CYP2E2 já foram descritos em tumores de esôfago e estômago onde o álcool é um importante fator de risco (Gao et al, 2002). Não observamos na literatura estudos sobre polimorfismos do CYP1A1 e etilismo (Gonzalez, Idle,1994). Acreditamos que o percentual menor de etilistas entre os indivíduos do grupo caso possa ser decorrente da inibição do doente em declarar aos seus cuidadores fazer uso do álcool e portanto ter hábitos que possam torná-lo mais suscetível à doença.

Em relação ao tabagismo observamos que 60% dos pacientes e 36,5% dos indivíduos do grupo controle fumavam ou tinham fumado, sendo o tabagismo mais freqüente entre os doentes com câncer colorretal (p=0,047).

Chao Ann et al (2000) descreveram que existem no tabaco 55 tipos de carcinógenos, incluindo os PAHs, as aminas heterociclicas aromáticas e as N- nitrosaminas. Estudos epidemiológicos têm constantemente associado o tabagismo ao risco de adenoma colorretal (Terry et al, 2002), sustentada na identificação dos numerosos compostos carcinógenos presentes no tabaco e na possibilidade do

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efeito direto destes compostos nos tecidos do trato digestivo e/ou por via sistêmica. Há uma correlação entre o risco de adenoma e o número de cigarros/dia assim como o período que o indivíduo fumou. Períodos maiores que 20 anos aumentam o risco em 2 vezes e após 40 anos em 4 a 5 vezes (Giovannucci, 2001). Apesar da associação entre tabagismo e risco de adenoma colorretal, nem sempre se observa uma associação entre o tabaco e o risco de câncer colorretal. (Starterlry,1997). Uma possível explicação seria o tempo necessário para que se desenvolvesse um câncer a partir do adenoma. Os estudos que mostraram associação entre câncer colorretal e fumo mostram um risco inferior a dois (Giovannucci, 2001). Uma hipótese seria que o tabaco agiria mais como um iniciador do que como um promotor para o câncer colorretal (Inoue et al, 2000).

Em um estudo epidemiológico com 18,447 indivíduos com idade media de 55-64 anos Robb et al (2004), investigaram a associação entre os fatores físico- sociais e demográficos e o risco para desenvolver câncer colorretal. Os resultados mostraram que indivíduos mais idosos do sexo masculino apresentaram um risco menor. Entretanto os tabagistas, sedentários, com história familiar de câncer colorretal, e maior nível de ansiedade, tinham maior risco para desenvolver a doença.

O aumento de risco de adenomas ou mesmo de câncer entre os tabagistas parece bem esclarecido, contudo o mecanismo pelo qual este evento ocorre é ainda motivo de novas pesquisas (Inoue et al., 2000). Alterações genéticas herdadas ou provocadas pelo tabaco podem ser uma das hipóteses.

Em câncer de pulmão, o polimorfismo envolvendo enzimas que ativam carcinógenos como os PAHs, relacionadas ao tabaco, no gene CYP1A1 tem sido associado ao maior risco de desenvolvimento desta doença. Foram pesquisados em 217 indivíduos com câncer de pulmão e 404 indivíduos controles. Três polimorfismos do gene CYP1A1 foram estudados: MspI, Ile Val e Thr. Como resultado encontraram elevado risco para câncer de pulmão associado ao polimorfismo MspI, Evidenciaram também a correlação dos polimorfismos dos genes CYP1A1, no sitio MspI do gene e do GSTM1, em indivíduos da etnia amarela e tabagistas, à presença

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de adenoma colorretal. A presença de adenomas no cólon distal foi maior nos com polimorfismo do gene CYP1A1 com genótipo G/G (Song et al., 2001).

Recentemente, Slaterry et.al, (2004) analisaram a associação dos polimorfismos do gene CYP1A1 e o tabaco em uma população com câncer colorretal. Os autores descreveram que o tabaco gerou um aumento modesto de risco para este câncer, no entanto este risco foi duas vezes e meio maior entre os tumores com mutação de pelo menos um alelo neste gene. Estes autores ao contrário do estudo anterior não observaram correlação entre risco e localização do tumor no cólon. A possível hipótese para esclarecer o maior risco seria o aumento da ativação de hidrocarbonetos policiclicos aromáticos decorrente da presença do alelo variante do CYP1A1 somado à diminuição da capacidade de detoxificar os PAHs, decorrente do genótipo GSTM-nulo. Uma segunda hipótese seria a modificação do genótipo CYP1A1 pelos efeitos do tabaco e a influência dos genes CYP1A1, no gene GSTM1 (metabolizador) e NAT2 (acetilador).

Sivaraman et al, (1994) destacaram a importância critica do CYP1A1 para o metabolismo dos PAHs, inativando as enzimas que convertem PAHs na forma de carcinógeno ligando–se ao DNA. Descreveram um desequilibro no CYP1A1 humano na região 3’ terminal no resíduo 462 no exon7 desencadeando uma mutação de adenina para uma guanina, resultando em uma substituição de uma isoleucina por uma valina na região heme do gene CYP1A1 acarretando aumento da atividade enzimática. Esse polimorfismo é mais comumente freqüente em japoneses que caucasianos. Por método de PCR foi estudado a freqüência do polimorfismo MspI 3’ e mutações no exon 7(ile-val) em 43 pacientes com adenocarcinoma in situ e 129 controles em uma população japonesa e havaina. Foi estatisticamente significante a associação entre câncer colorretal in situ e o genótipo mutante MspI nos indivíduos japoneses e havaianos. Resultado similiar foi observado em relação ao genótipo G/G comparado aos outros genótipos na população japonesa, sugerindo uma associação entre o câncer de colorretal e o genótipo mutante homozigoto nesta população.

Para estudo do polimorfismo, avaliamos a separação eletroforética das bandas conforme o peso molecular das mesmas. Desta maneira, verificamos que 85% dos pacientes apresentaram o alelo A/G, heterozigoto onde apenas um dos

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alelos sofre a transição A G, gerando a substituição do aminoácido valina por uma isoleucina; 12,2% dos pacientes apresentaram os alelos A/A, homozigoto tipo selvagem, não ocorrendo o polimorfismo e apenas 2,6% dos pacientes apresentaram o alelo G/G, homozigoto mutado, onde ocorre a presença do polimorfismo nos dois alelos. No grupo controle, ao contrário, observamos que 29% dos indivíduos apresentaram alelo A/G e 56,2% alelo A/A. Em relação aos alelos G/G, estes foram encontrados somente entre os pacientes, embora em um percentual pequeno. Estas diferenças entre os grupos foram estatisticamente significantes. Entre as variáveis estudadas observamos que o alelo G foi a principal variável associada à doença.

Observamos que os indivíduos da etnia amarela tiveram pior prognóstico. Estudos americanos observaram pior evolução do câncer colorretal nos indivíduos da etnia negra, e atribuem este fato ao baixo nível sócio-econômico desta população e a desinformação quanto aos sintomas da doença fazendo com que esta seja diagnosticada em fase avançada. Na amostra estudada, não observamos diferenças sócio-econômicas entre os indivíduos estudados. Em relação ao estádio clínico,os indivíduos da etnia amarela eram estádio I em 4, II em em 3 e em apenas um o estádio era IV. Ao estudarmos o polimorfismo do gene CYP1A1, verificamos que o polimorfismo em um alelo (A/G ou G/G) ocorreu em 87,5%. No entanto não encontramos na literatura ou mesmo neste estudo correlação entre polimorfismo e pior evolução.

Tsuchiya et al (2003) investigaram a relação entre a concentração das dioxinas, uma vez que a concentração elevada desta substância na alimentação dos japoneses assim como a exposição a outros poluentes químicos, e o polimorfismo do gene CYP1A1. Bale et al, (1987); Nakashi et al, (1991); Crofts et al, (1994); Cascorbi et al,(1996) encontraram uma diferença étnica ou racial na freqüência de mutações do alelo Ile-val, sendo que em japoneses observaram uma freqüência maior do que em caucasianos.

Iwasada et al. (2004) referem que são poucos os estudos investigativos de mortalidade de imigrantes japoneses no Brasil, embora exista uma grande população de imigrantes japoneses. O autor comenta que a mortalidade por câncer

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em imigrantes japoneses é maior no Brasil quando comparada a descrita nos Estados Unidos, no entanto não difere da mortalidade de japoneses no Japão.

Em relação ao estádio clínico verificamos que os indivíduos com doença mais avançada tiveram pior evolução. Conforme descrito em vários estudos anteriores, o estádio clínico ainda é o melhor parâmetro para definir prognóstico.

Métodos de rastreamento de câncer com finalidade de permitir o diagnóstico precoce da doença, assim como de lesões pré-cancerosas podendo consequentemente reduzir a mortalidade vem sendo alvo de estudos clínicos. Nos indivíduos sem história familiar, o toque retal, a pesquisa de sangue oculto, a colonoscopia periódica após os 50 anos reduz a mortalidade. Nos indivíduos com história familiar a detecção de alterações genéticas ou colonoscopias anuais permitem o diagnóstico da doença em fase inicial, alem da retirada de lesões pré- neopásicas com é o caso dos adenomas (Bleiker et. al.2005)

O impacto do polimorfismo genético e a sua possível correlação com a maior susceptibilidade no desenvolvimento do câncer tem despertado um interesse particular, principalmente quando associado às enzimas ativadoras de carcinógenos do tabaco.

Nesta ultima década muita pesquisas tem se concentrado na identificação gênica e sua relação na etiologia do câncer. Um interesse particular tem sido desenvolvido em relação ao desenvolvimento do câncer e exposição a diversos agentes ambientais e a associação com os diferentes polimorfismos. Diferentes mecanismos de absorção e detoxificação frente a alguns carcinógenos podem ser mediados por genes específicos. Mutações específicas no gene podem gerar aumento ou diminuição do risco tornando de grande importância o desenvolvimento de estudos de analise genética na tentativa de compreendermos melhor esses mecanismos.

Definir fatores de risco ambientais e genéticos poderão permitir estratégias preventivas para a população de maior risco, com estabelecimento de um público alvo com economia dos recursos públicos e privados.

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Conclusão

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In document Securitized commodities for the retail invesor : A discussion of exchange-traded funds and notes with quantitative analyses of commodity ETNs/ETFs on NYSE Arca. (sider 87-103)