Apesar de alguns métodos para a epoxidação enantioseletiva de alcenos terem sido explorados, eficientemente, nas últimas três décadas, o desenvolvimento de metodologias para a epoxidação de alcenos electrodeficientes, como as enonas e os enais, com elevado estéreo-controlo foram apenas desenvolvidas na última década. Nestes casos, é necessário utilizar um agente oxidante nucleofílico para que a epoxidação possa ocorrer81.
Na epoxidação de calconas e Z-enonas destacam-se derivados de alcalóides, como a quinina e a cinchonina, na forma de sais de amónio. Esta metodologia é baseada na catálise por transferência de fase, na qual um par iónico quiral é formado entre o organocatalisador e a espécie oxidante, como por ser observado na figura 1682. De acordo com Corey e os seus colaboradores83, há uma
aproximação do hipoclorito pela face mais acessível, formando um par iónico com o azoto quaternário (R4N+) do catalisador. Neste complexo, a calcona posiciona-se de maneira que o
oxigénio carbonílico fique o mais próximo possível do catião. Dessa forma, o oxigénio nucleofílico do ClO- fica próximo do carbono β da enona permitindo a epoxidação nucleofílica via adição
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Figura 16. Epoxidação através de catálise por transferência de fase.
A primeira epoxidação assimétrica de calconas sob condições de catalise por transferência de fase foi reportada em meados de 1970 por Wynberg e os seus colaboradores83. Este grupo obteve
excessos enantioméricos de até 55% empregando derivados do alcalóide cinchonina. Somente em 1999, Corey e os seus colaboradores conseguiram obter elevados níveis de enantioseleção para esta reação. Desde então, inúmeros pesquisadores têm desenvolvido novos organocatalisadores baseados em sais de amónio quaternário quiral e utilizado eficientemente em reações de epoxidação catalisadas por transferência de fase84.
Adicionalmente, as enonas acíclicas podem ser epoxidadas com elevados níveis de enantioseleção empregando o poliaminoácido mostrado na figura 17. Apesar do peso molecular deste polímero derivado da alanina ou da leucina ser elevado, ele é considerado um organocatalisador. Estas reações, conhecidas como epoxidação de Juliá-Colonna85, foram descritas inicialmente em 1980,
e apesar de epoxidarem calconas com bons a excelentes excessos enantioméricos (50-99%)86, não
foram muito utilizadas por um período por apresentarem longo tempo reacional, decomposição do agente oxidante e difícil extração.
Figura 17. Catalisador de Juliá-Colonna.
Em 1997, Roberts e os colaboradores solucionaram os problemas da reação de Juliá, na qual imobilizaram o poliaminoácido derivado da leucina e utilizaram o mesmo em condições não aquosas. Assim, utilizando o H2O2 e ureia em THF, e a base orgânica 2,3-diazabiciclo [5.4.0]
undec-7-eno (DBU), a epoxidação ocorre rapidamente e com elevados níveis de enantioseleção (83-95% de excesso enantioméricos em 30 minutos)87.
23 Os dois trabalhos pioneiros na epoxidação assimétrica de aldeídos conjugados empregando organocatálise foram publicados em 2005 por Jorgensen e os seus colaboradores88. No trabalho
deles, é descrita a utilização de um organocatalisador derivado da prolina na epoxidação de aldeídos α,β-insaturados com elevados rendimentos e excessos enantioméricos (figura 18, lado direito)89. Este organocatalisador ativa o enal por meio da formação de um ião imínio, que é
epoxidado pelo peróxido de hidrogénio, um oxidante nucleofílico fraco (ativação covalente). No ano seguinte MacMillan e os seus colaboradores89 reportaram a epoxidação de enais utilizando
sais de imidazolidinonas quirais como catalisadores e iodosobenzeno como agente oxidante, através da ativação covalente do substrato via ião imínio (figura 18, lado esquerdo)90.
Recentemente, este mesmo autor reportou a síntese de epóxidos quirais terminais utilizando a organocatálise via ativação SOMO90.
Figura 18. Epoxidação via ião imínio/enamina.
Nas duas reações mostradas acima, os autores fazem uso de uma reação organocatalitica dupla em cascata via íminio/enamina quirais, a qual permite o controlo simultâneo de dois estereocentros numa única etapa.
Adicionalmente, em 2006 Córdova e os seus colaboradores91 sintetizaram diferentes catalisadores
de Jorgensen, e obtivera bons resultados na epoxidação de aldeídos α,β-insaturados.
Em 2006, Lattanzi e os seus colaboradores92, reportaram a utilização de amino-álcoois derivados
da prolina na epoxidação de calconas (figura 19)93, resultando nos correspondentes epóxidos com
rendimentos e excessos enantioméricos bons. Esta mesma autora estudou diversos β-amino- álcoois como catalisadores e expandiu a sua metodologia para a epoxidação de outras enonas e calconas α-substituidas93.
Recentemente, uma publicação reforçou através de estudos teóricos, a hipótese de que o mecanismo que havia sido proposto na literatura para a reação de epoxidação de enonas organocatalisadas por α, α-diarilprolinóis94. No mesmo, o substrato é ativado pelo catalisador de
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Figura 19. Epoxidação de enonas via ativação não covalente.
Recentemente, List e os seus colaboradores95 descreveram a epoxidação assimétrica de enais
utilizando sais de amónio quirais com ácidos de Bronsted quirais (fosfatos). Nestas reações, ocorre a formação do ião imínio aquiral e o controlo da estereoquímica da reação é direcionado pelo contra-ião quiral durante a formação do epóxido.
Este mesmo autor publicou em 2010, a síntese assimétrica de epóxidos a partir de aldeídos conjugados α-substituídos utilizando aminas quirais derivadas da cinchonina como catalisadores e ácidos fosfóricos quirais como co-catalisadores (figura 20)96. Este sistema resultou em bons
excessos enantioméricos, suprindo a lacuna existente no que diz respeito à epoxidação de aldeídos α,β-insaturados α-substituídos.
Figura 20. Epoxidação de enais α-substituídos.
Apesar da reação de epoxidação de sistemas α,β-insaturados ainda estar a ser amplamente estudada via organocatálise com diferentes catalisadores, o desenvolvimento de sistemas catalíticos brandos, eficientes e que esteja, de acordo com os princípios da Química Verde ainda representa um desafio dentro das reações de epoxidação organocatalisadas.
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